一種小兒用鹽酸頭孢甲肟化合物實(shí)體及其制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種小兒用鹽酸頭孢甲肟化合物實(shí)體及其制劑，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸頭孢甲肟化學(xué)名稱為（6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亞氨基）乙 酰胺基]-3-[[(1-甲基-IH-四唑-5-基）-硫]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2.0] 辛-2-烯-2-甲酸鹽酸鹽，又稱氨噻肟唑頭孢菌素、倍司特克，是第三代頭孢，對(duì)革蘭氏陰性 和陽(yáng)性的需氧菌和厭氧菌均有抗菌作用。革蘭氏陰性菌中，對(duì)大腸桿菌、肺炎桿菌的抗菌作 用比頭孢替安稍強(qiáng)，明顯強(qiáng)于第一代的頭孢唑啉，對(duì)流感噬血桿菌、變形桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、 檸檬酸桿菌屬、腸桿菌屬的抗菌作用也比較強(qiáng)，對(duì)擬桿菌屬也有很強(qiáng)的抗菌作用。在革蘭氏 陽(yáng)性菌中，對(duì)化膿性鏈球菌、肺炎球菌的抗菌作用也較強(qiáng)。對(duì)消化球菌屬、消化鏈球菌屬也 有強(qiáng)大的抗菌作用。對(duì)P內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。本品適用于敏感菌引起的敗血癥、腦膜炎、呼吸 道感染、膿胸、肝及膽感染、腹膜炎、尿道感染、生殖系統(tǒng)感染以及燒傷和手術(shù)傷口感染等。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)鹽酸頭孢甲肟的制備一般采?。合蝾^孢甲肟酸中加入水配制懸浮液，加 碳酸鈉攪拌溶解，活性炭脫色后無(wú)菌過(guò)濾，濾液滴加鹽酸，并攪拌結(jié)晶，過(guò)濾后水洗。該制備 方法操作簡(jiǎn)單，制備得到的鹽酸頭孢甲肟也能符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)。但是，由于鹽酸頭孢甲肟 溶解困難，且頭孢類產(chǎn)品在溶液中穩(wěn)定性差，溶解中時(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致頭孢甲肟發(fā)生降解，雜 質(zhì)增加。兒童身體各方面仍處于生長(zhǎng)階段，藥物中有關(guān)物質(zhì)引起的副作用會(huì)表現(xiàn)得尤為明 顯，控制藥物中有關(guān)物質(zhì)含量在小兒用藥方面顯得尤為重要。如何提高小兒用鹽酸頭孢甲 肟的純度是目前亟待解決的問(wèn)題，具有重大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明目的是提供一種新的鹽酸頭孢甲肟化合物的制備方法，加入新型純化技 術(shù)，使制得的鹽酸頭孢甲肟化合物雜質(zhì)明顯降低，純度及穩(wěn)定性能得到較大提高。
[0005] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0006] -種小兒用鹽酸頭孢甲肟化合物實(shí)體，該鹽酸頭孢甲肟化合物實(shí)體的結(jié)構(gòu)如式 (I)所示，
[0008] 如權(quán)利要求1所述的小兒用鹽酸頭孢甲肟化合物實(shí)體，其特征在于，所述鹽酸頭 孢甲肟化合物通過(guò)以下步驟制備得到：
[0009] (1)鹽酸頭孢甲肟粗品加水，攪拌緩慢滴加碳酸氫鈉溶液直至澄清，加入萃取劑， 轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，控溫冷凍后取出；
[0010] (2)去除有機(jī)相，固體融化后，加活性炭，攪拌脫色，過(guò)濾；
[0011] (3)濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH至1. 2-2. 0,養(yǎng)晶，過(guò)濾，用水洗滌，40°C真空干燥即得。
[0012] 優(yōu)選地，所述步驟（1)中，鹽酸頭孢甲肟溶液濃度不超過(guò)0. 3g/ml。
[0013] 優(yōu)選地，所述萃取劑為乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上幾種混合。
[0014] 優(yōu)選地，所述步驟（1)中，所述萃取劑與所述水的體積比為1:100~200。
[0015] 優(yōu)選地，所述控溫冷凍溫度大于萃取劑的熔點(diǎn)。
[0016] 優(yōu)選地，所述步驟（1)中，冷凍至水相部分凍結(jié)后取出。
[0017] 優(yōu)選地，所述步驟（1)中，調(diào)節(jié)pH至L5。
[0018] 本發(fā)明還提供一種小兒用鹽酸頭孢甲肟化合物實(shí)體的制劑，該制劑為粉針劑，包 括鹽酸頭孢甲肟和無(wú)水碳酸鈉；按重量計(jì)，鹽酸頭孢甲肟為1〇〇份，無(wú)水碳酸鈉為24. 2份。
[0019] 上述技術(shù)方案具有如下有益效果：冷凍過(guò)程中，溶劑水凝固成冰，體積膨脹增大， 使得密閉的耐壓容器中的內(nèi)部壓力增加，從而提高了鹽酸頭孢甲肟中的有機(jī)雜質(zhì)在萃取劑 中的溶解度，降低了成品中的雜質(zhì)含量；同時(shí)水凝固成冰的過(guò)程中，由于有機(jī)雜質(zhì)在冰中被 擠出，進(jìn)一步提高了萃取效率，降低雜質(zhì)含量；與傳統(tǒng)工藝制得的鹽酸頭孢甲肟相比，本發(fā) 明制得的鹽酸頭孢甲肟雜質(zhì)明顯得到降低，從而具有穩(wěn)定性好、純度高等優(yōu)點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面進(jìn)一步闡述本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】：
[0021] 實(shí)施例1
[0022] (1)稱取頭孢甲肟粗品100g，加水1000ml，攪拌緩慢滴加4%碳酸氫鈉溶液直至澄 清，攪拌下加入IOml乙酸乙酯，轉(zhuǎn)移至1000 ml耐壓容器中，確保充滿且氣泡去除，密封容 器，振湯，te溫_18C冷凍3h后取出；
[0023] (2)去除有機(jī)相，待冰融化后，加入IOg活性炭，攪拌脫色，過(guò)濾；
[0024] (3)濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，控溫10~15°C，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至1. 5,繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽 濾，用水洗滌，40°C真空干燥即得。最大單雜0. 13%，總雜0.23%。
[0025] 實(shí)施例2
[0026] (1)稱取頭孢甲肟粗品100g，加水1000ml，攪拌緩慢滴加4%碳酸氫鈉溶液直至澄 清，攪拌下加入IOml氯仿，轉(zhuǎn)移至1000 ml耐壓容器中，確保充滿且氣泡去除，密封容器，振 蕩，控溫-18°C冷凍3h后取出；
[0027] (2)去除有機(jī)相，待冰融化后，加入IOg活性炭，攪拌脫色，過(guò)濾；
[0028] (3)濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，控溫10~15°C，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至1. 7,繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽 濾，用水洗滌，40°C真空干燥即得。最大單雜0. 19%，總雜0.29%。
[0029] 實(shí)施例3
[0030] (1)稱取頭孢甲肟粗品100g，加水1000ml，攪拌緩慢滴加4%碳酸氫鈉溶液直至澄 清，攪拌下加入7ml乙酸乙酯，轉(zhuǎn)移至1000ml耐壓容器中，確保充滿且氣泡去除，密封容器， 振湯，te溫_18C冷凍3h后取出；
[0031] (2)去除有機(jī)相，待冰融化后，加入IOg活性炭，攪拌脫色，過(guò)濾；
[0032] (3)濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，控溫10~15°C，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至I. 5,繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽 濾，用水洗滌，40°C真空干燥即得。最大單雜0. 17%，總雜0.24%。
[0033] 實(shí)施例4 (對(duì)比例）
[0034] 稱取頭孢甲肟粗品100g，加水1000ml，攪拌緩慢滴加4%碳酸氫鈉溶液直至澄清， 加入IOg活性炭，攪拌脫色，過(guò)濾；濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，控溫10~15°C，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至 1. 5,繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽濾，用水洗滌，40°C真空干燥即得。最大單雜0. 25%，總雜0. 53%。
[0035] 實(shí)施例5
[0036] 將上述實(shí)施例制備得到的鹽酸頭孢甲肟，按重量計(jì)，與無(wú)水碳酸鈉按100 :24. 2的 比例無(wú)菌混合分裝，得到注射用鹽酸頭孢甲肟粉針制劑。
[0037] 以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的較佳具體實(shí)施例。應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無(wú) 需創(chuàng)造性勞動(dòng)就可以根據(jù)本發(fā)明的構(gòu)思作出諸多修改和變化。因此，凡本技術(shù)領(lǐng)域中技術(shù) 人員依本發(fā)明的構(gòu)思在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上通過(guò)邏輯分析、推理或者有限的實(shí)驗(yàn)可以得到的 技術(shù)方案，皆應(yīng)在由權(quán)利要求書(shū)所確定的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種小兒用鹽酸頭抱甲朽化合物實(shí)體，其特征在于，該鹽酸頭抱甲朽化合物實(shí)體的 結(jié)構(gòu)如式（I)所示，2. 如權(quán)利要求1所述的小兒用鹽酸頭抱甲朽化合物實(shí)體，其特征在于，所述鹽酸頭抱 甲月虧化合物通過(guò)W下步驟制備得到： (1)鹽酸頭抱甲目虧粗品加水，攬拌緩慢滴加碳酸氨鋼溶液直至澄清，加入萃取劑，轉(zhuǎn)移 至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，控溫冷凍后取出； 似去除有機(jī)化固體融化后，加活性炭，攬拌脫色，過(guò)濾； (3)濾液用鹽酸調(diào)節(jié)抑至1.2-2. 0,養(yǎng)晶，過(guò)濾，用水洗涂，40°C真空干燥即得。3. 如權(quán)利要求2所述的小兒用鹽酸頭抱甲朽化合物實(shí)體，其特征在于，所述步驟（1) 中，鹽酸頭抱甲朽溶液濃度不超過(guò)0. 3g/ml。4. 如權(quán)利要求2所述的小兒用鹽酸頭抱甲目虧化合物實(shí)體，其特征在于，所述萃取劑為 乙酸乙醋、氯仿、乙酸或W上幾種混合。5. 如權(quán)利要求2所述的小兒用鹽酸頭抱甲朽化合物實(shí)體，其特征在于，所述步驟（1) 中，所述萃取劑與所述水的體積比為1:100~200。6. 如權(quán)利要求2所述的小兒用鹽酸頭抱甲朽化合物實(shí)體，其特征在于，所述控溫冷凍 溫度大于萃取劑的烙點(diǎn)。7. 如權(quán)利要求2所述的小兒用鹽酸頭抱甲目虧化合物實(shí)體，其特征在于，所述步驟（1) 中，冷凍至水相部分凍結(jié)后取出。8. 如權(quán)利要求2所述的小兒用鹽酸頭抱甲朽化合物實(shí)體，其特征在于，所述步驟（1) 中，調(diào)節(jié)抑至1. 5。9. 一種包含權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的小兒用鹽酸頭抱甲朽化合物實(shí)體的制劑，其特 征在于，所述制劑為粉針劑，包括所述鹽酸頭抱甲朽和無(wú)水碳酸鋼；按重量計(jì)，所述鹽酸頭 抱甲朽為100份，所述無(wú)水碳酸鋼為24. 2份。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種小兒用鹽酸頭孢甲肟化合物實(shí)體，結(jié)構(gòu)式如下：通過(guò)以下步驟制備得到：(1)鹽酸頭孢甲肟粗品加水，加入碳酸鈉，攪拌溶解，加入萃取劑，轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，控溫冷凍后取出；(2)去除有機(jī)相，固體融化后，加活性炭，攪拌脫色，過(guò)濾；(3)濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH至1.5-2.3，養(yǎng)晶，過(guò)濾，用水洗滌，40℃真空干燥即得。通過(guò)該制備方法制得的鹽酸頭孢甲肟相對(duì)于傳統(tǒng)工藝，具有雜質(zhì)少、純度高等優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類】C07D501/12, A61K9/19, C07D501/36
【公開(kāi)號(hào)】CN105001239
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510281878
【發(fā)明人】陳宇東, 厲達(dá)中
【申請(qǐng)人】浙江長(zhǎng)典醫(yī)藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年10月28日
【申請(qǐng)日】2015年5月28日