1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氫溴酸鹽的新晶型及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及1-[2- (2,4_二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氫溴酸鹽一種新晶型及其 制備方法，以及含有治療有效量的該化合物的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 沃替西汀（Vortioxetine，Brintellix)，化學(xué)名 1_[2_ (2,4_ 二甲基苯基硫基）苯 基]哌嗪HBr鹽（I)。具備如下結(jié)構(gòu)：
[0004] 2013年9月30日，美國食品藥品管理局（FDA)批準(zhǔn)Brintellix(沃替西 汀，Vortioxetine)用于治療重度抑郁癥成人患者。Brintellix的獲批，是基于一項(xiàng)全面 臨床開發(fā)項(xiàng)目中治療重度抑郁癥的療效和安全性數(shù)據(jù)。該項(xiàng)目由7個(gè)關(guān)鍵性研究組成，包 括6個(gè)為期6-8周的短期研究，以及1個(gè)為期24-64周的長期研究，這些研究結(jié)果表明， Brintellix對重度抑郁癥成人患者整體抑郁癥狀具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。此前，全球 領(lǐng)先的制藥與醫(yī)療保健問題研究和咨詢公司一一決策資源公司（DecisionResources)發(fā) 布報(bào)告預(yù)測，到2022年，Brintellix在美國、日本、歐盟五大主要市場(法國、德國、意大利、 西班牙、英國）中將成為重磅藥物。根據(jù)迄今取得的數(shù)據(jù)，鑒于其對認(rèn)知的積極影響及可耐 受的副作用屬性，Brintellix預(yù)計(jì)將成為單相抑郁癥市場中最成功的新藥。該藥的原研公 司為靈北（Lundbeck)和武田（Takeda)。
[0005] 相關(guān)晶型專利為CN101472906B，2027. 6. 15到期，保護(hù)了本化合物的0晶型及一 定粒徑分布的該晶型樣品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供1_[2_ (2,4_二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氫溴酸鹽的新 晶型，即晶型A。
[0007]所述晶型A的XRD圖譜中包含 2 0 ±0.2° 為：4. 18,14. 60,17. 54,19. 14, 21. 70， 22. 57的衍射峰。
[0008] 優(yōu)選的，所述晶型A的XRD圖譜中包含2 0 ±0. 2 °為：4. 18，14. 60，16. 84， 17. 54, 18. 67,19. 14, 21. 70, 22. 57 的衍射峰。
[0009] 更優(yōu)選的，所述晶型A的XRD圖譜中包含2 0 ±0. 2°為：4. 18,11. 98,12. 56， 14. 02,14. 60, 14. 72, 16. 55, 16. 84, 17. 54, 18. 66, 19. 14, 20. 27, 20. 70,21. 70,22. 20， 22. 57, 24. 31，25. 10, 25. 62, 27. 56, 28. 34, 28. 74, 29. 40,31. 06 的衍射峰。
[0010] 特別優(yōu)選的，所述晶型A的XRD圖譜如圖1所示。
[0011] 本發(fā)明的另一目的在于提供1_[2_ (2,4_二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氫溴酸鹽 晶型A的制備方法，所述制備方法包括：將任意形式的1-[2-( 2,4-二甲基苯基硫基)苯基] 哌嗪在加熱的條件下溶解在有機(jī)溶劑中，然后再滴入溴化氫溶液至析晶，過濾干燥得到晶 型A。
[0012] 優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑是指醚類溶劑，包括但不限于乙醚，異丙醚，甲基叔丁基醚 和/或四氫呋喃，更優(yōu)選甲基叔丁基醚。
[0013] 優(yōu)選的，所述溴化氫溶液是指將溴化氫氣體溶解于某種溶劑中，包括無機(jī)溶劑，例 如水，或有機(jī)溶劑，例如醚類溶劑，醇類溶劑和酯類溶劑等等。
[0014] 優(yōu)選的，加熱溶解溫度一般為30°C至回流溫度，優(yōu)選回流溫度；析晶溫度優(yōu)選室 溫至60°C，更優(yōu)選20°C-30°C，最優(yōu)選20°C。
[0015] 優(yōu)選的，溴化氫的物質(zhì)的量應(yīng)為式（I)所示l-[2- (2,4_二甲基苯基硫基）苯基] 哌嗪的物質(zhì)的量的〇. 1~1. 5倍，優(yōu)選0. 5~1. 0倍。
[0016] 本發(fā)明的另一目的在于提供含有1-[2- (2,4_二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氫溴 酸鹽晶型A的藥物組合物。
[0017] 本發(fā)明的目的還在于提供含有1_[2_ (2,4_二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氫溴酸 鹽的晶型A作為活性組分和藥用載體、稀釋劑或賦形劑及任選的其它治療組分的藥物組 合物。
[0018] 本發(fā)明的組合物適于口服或注射等給藥途徑，優(yōu)選口服給藥途徑。劑型包括片劑， 膠囊，分散劑和混懸劑。
[0019] 本發(fā)明的另一目的在于提供所述1-[2- (2,4_二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氫溴 酸鹽晶型A在制備治療認(rèn)知性疾病或抑郁癥中的應(yīng)用。
[0020] 本發(fā)明的1_[2_ (2,4_二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪氫溴酸鹽晶型A經(jīng)過X射線 衍射檢測，使用Cu-Ka輻射，證實(shí)了其結(jié)晶性良好。而且，通過DSC圖譜顯示該晶型的熔點(diǎn) 約為214°C，TGA圖譜顯示該晶型的晶體為純粹的，不含有結(jié)晶溶劑。該晶型的制備工藝簡 單，晶型物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，適用于各種形式制劑。
【附圖說明】
[0021] 圖1是實(shí)施例1所得1_[2_ (2,4_二甲基苯基硫基）苯基]脈嚷氧漠酸鹽晶型A 的XRD圖譜；
[0022] 圖2是實(shí)施例1所得1_[2_ (2,4_二甲基苯基硫基）苯基]脈嚷氧漠酸鹽晶型A 的DSC圖譜；
[0023] 圖3是實(shí)施例1所得1_[2_ (2,4_二甲基苯基硫基）苯基]脈嚷氧漠酸鹽晶型A 的TGA圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 實(shí)施例一：
[0025] 將1-[2- (2,4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪2.Og與甲基叔丁基醚30. 0ml置于 反應(yīng)瓶中，加熱至回流，使固體完全溶解，在攪拌的條件下自然冷卻至45°C，趁熱過濾，室溫 下向?yàn)V液緩慢滴加1. 58mol/L的溴化氫乙醇3. 4ml溶液，攪拌過濾固體得到晶型A，其XRD 圖譜如圖1所示，其DSC圖譜如圖2所示，其TGA圖譜如圖3所示。
[0026] 實(shí)施例二：
[0027] 將1-[2- (2,4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪2.Og與甲基叔丁基醚30. 0ml置于 反應(yīng)瓶中，加熱至回流，使固體完全溶解，在攪拌的條件下自然冷卻至45°C，趁熱過濾，室溫 下向?yàn)V液緩慢滴加6. 5mol/L的溴化氫水溶液0. 6ml，攪拌過濾固體得到晶型A，經(jīng)檢測，其 XRD圖譜與圖1基本吻合，符合晶型A特征。
[0028] 實(shí)施例三：
[0029] 將1-[2- (2,4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪2.Og與甲基叔丁基醚30. 0ml置于 反應(yīng)瓶中，加熱至回流，使固體完全溶解，在攪拌的條件下自然冷卻至45°C，趁熱過濾，室溫 下向