-10元單環(huán)或雙環(huán) 芳香基團(tuán)，包括吡咯基、吡啶基、咪唑基、吲哚基以及經(jīng)單個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、(^-(；的烷基、 C1-C4的烷氧基、氨基、氰基、硝基、羧基、醛基取代的上述基團(tuán)。
6. 如權(quán)利要求1所述的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于所述的被 取代或未被取代的雜環(huán)基是指在其環(huán)結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的化合物，優(yōu)選的雜原 子包括N、0、S。
7. 如權(quán)利要求6所述的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于所述的被 取代或未被取代的雜環(huán)基是飽和的或部分飽和的芳香族化合物，優(yōu)選五元及六元單環(huán)雜環(huán) 基以及經(jīng)單個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基X 1-C4烷基、(^-(；的烷氧基、氨基、氰基、硝基、羧基、醛基取 代的上述基團(tuán)。
8. 如權(quán)利要求1所述的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于所述的鹵 素包括氟、氯、溴和碘。
9. 如權(quán)利要求1所述的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于所述的取 代或未被取代的環(huán)烷基指C3-C ltl的飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己 基、環(huán)庚基、金剛烷基以及經(jīng)單個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、C 1-C4的烷基、（^-(；的烷氧基、氨基、氰 基、硝基、羧基、醛基取代的上述基團(tuán)。
10. 制備權(quán)利要求1所述的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的方法，其特征在于 所述的式I結(jié)構(gòu)中A環(huán)為苯環(huán)，R。為羥某的化合物的制各方法，句,栝如下步驟 ：
1) 取代苯胺在亞硝酸鈉和濃鹽酸條件下發(fā)生重氮化反應(yīng)生成重氮鹽，隨后在氯化亞錫 條件下還原為式II結(jié)構(gòu)的化合物； 2) 式II結(jié)構(gòu)化合物在三氟乙酸作為溶劑的條件與1，3-環(huán)己二酮發(fā)生Fischer吲哚關(guān) 環(huán)反應(yīng)，得到式ΠΙ結(jié)構(gòu)的化合物； 3) 式III結(jié)構(gòu)的化合物在氯化銅和氯化鋰的條件下發(fā)生氯代反應(yīng)，然后在氯化鋰和碳 酸鋰的條件下發(fā)生消除反應(yīng)得到式IV結(jié)構(gòu)的化合物； 4) 式IV結(jié)構(gòu)的化合物在N-氯代丁二酰亞胺的條件下發(fā)生氯代反應(yīng)得到式V結(jié)構(gòu)的化 合物； 5) 式V結(jié)構(gòu)的化合物在Fremy' s Salt的條件下氧化為式VI結(jié)構(gòu)的化合物； 6) 式VI結(jié)構(gòu)的化合物和磺酰胺在四氯化鈦和三乙胺的條件下使用微波加熱反應(yīng)生成 式VII結(jié)構(gòu)的化合物； 7) 式VII結(jié)構(gòu)的化合物與親核試劑發(fā)生取代反應(yīng)隨后用保險(xiǎn)粉還原得到式I結(jié)構(gòu)中A 環(huán)為苯環(huán)，R3為羥基的化合物；
其中，R為氫原子，C1-Cltl的直鏈、支鏈烷基、取代烷基或環(huán)烷烴基，C 2-(：7的烯基或炔基， 取代或未被取代的環(huán)烷基，叔丁氧羰?；?，節(jié)氧羰?；S基，取代芐基，任意位置被取代或 未被取代的芳基，雜環(huán)基，雜芳基； R1為氫，鹵素，羥基，氰基，C ^Cltl的直鏈、支鏈烷基、取代烷基或環(huán)烷烴基，C 2-C7的烯基 或炔基，取代或未被取代的環(huán)烷基； 馬為任意位置被取代或未被取代的芳基，雜環(huán)基，雜芳基； X 為氧，硫，碳，NH，SO, SO2; η 為 1,2,3 或 4 ; R4為羥基，氰基，羧基，-COOR 7, -CONR6R7,1，2, 4-噁二唑，1，3, 4-噁二唑，四氮唑，5-氨 基-1，3, 4-噁二唑，任意位置被取代或未被取代的芳基，雜環(huán)基，雜芳基；R6, R7分別各自選 自氫!，Cp3的烷基。
11.制備權(quán)利要求1所述的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的方法，其特征在于 所述的式I結(jié)構(gòu)中R1, R3為氫原子，X為氧原子的化合物的制備方法，包括如下步驟：
1) 對氨基間硝基苯酚在碳酸鉀條仵卜發(fā)生烷基化反應(yīng)得到式VIII結(jié)構(gòu)的化合物； 2) 式VIII結(jié)構(gòu)的化合物經(jīng)過重氮化還原反應(yīng)后得到對應(yīng)的苯肼鹽酸鹽，隨后與環(huán)己 酮發(fā)生Fischer吲哚關(guān)環(huán)反應(yīng)得到式IX結(jié)構(gòu)的化合物； 3) 式IX結(jié)構(gòu)的化合物在DDQ的條件下發(fā)生芳構(gòu)化反應(yīng)得到式X結(jié)構(gòu)的化合物，省去此 步驟則A環(huán)為環(huán)己烯環(huán)； 4) 式X結(jié)構(gòu)的化合物經(jīng)催化氫化得到對應(yīng)的氨基化合物，與酰氯反應(yīng)后得到式I結(jié)構(gòu) 中R3為氫原子，X為氧原子的化合物；
其中，A環(huán)為苯環(huán)或環(huán)己烯； R為氫原子，C1-Cltl的直鏈、支鏈烷基、取代烷基或環(huán)烷烴基，C2-C 7的烯基或炔基，取代 或未被取代環(huán)烷基，叔丁氧羰?；?，節(jié)氧羰?；S基，取代芐基，任意位置被取代或未被取 代的芳基，雜環(huán)基，雜芳基； 馬為任意位置被取代或未被取代的芳基，雜環(huán)基，雜芳基； η 為 1,2,3 或 4 ; R4為羥基，氰基，羧基，-COOR 7, -CONR6R7,1，2, 4-噁二唑，1，3, 4-噁二唑，四氮唑，5-氨 基-1，3, 4-噁二唑，任意位置被取代或未被取代的芳基，雜環(huán)基，雜芳基；R6, R7分別各自選 自氫!，Cp3的烷基。
12.制備權(quán)利要求1所述的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的方法，其特征在于 所述的式I結(jié)構(gòu)中R1, R3為氫原子，X為硫原子或砜的化合物的制備方法，包括如下步驟：
1) 對氨基間硝基苯酚經(jīng)過重氮化還原反應(yīng)后得到對應(yīng)的苯肼鹽酸鹽，隨后與環(huán)己酮發(fā) 生Fischer H引哚關(guān)環(huán)反應(yīng)得到式XI結(jié)構(gòu)的化合物； 2) 式XI結(jié)構(gòu)的化合物與三氟甲磺酸酐發(fā)生酯化反應(yīng)得到式XII結(jié)構(gòu)的化合物； 3) 式XII結(jié)構(gòu)的化合物在DDQ的條件下發(fā)生芳構(gòu)化反應(yīng)得到式XIII結(jié)構(gòu)的化合物，省 去此步驟則A環(huán)為環(huán)己烯環(huán)； 4) 式XIII結(jié)構(gòu)的化合物在Pd2 (dba)jP XantPhos體系的催化下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到 式XIV結(jié)構(gòu)的化合物； 5) 式XIV結(jié)構(gòu)的化合物使用保險(xiǎn)粉將硝基還原為氨基，隨后經(jīng)過?；磻?yīng)得到式XV結(jié) 構(gòu)的化合物，即為式I結(jié)構(gòu)中R3為氫原子，X為硫原子的化合物； 6) 若X為砜，則式XV結(jié)構(gòu)的化合物經(jīng)氧化反應(yīng)可得式I結(jié)構(gòu)中R3為氫原子，X為砜的 化合物。
其中，A環(huán)為苯環(huán)或環(huán)己烯； R為氫原子，C1-Cltl的直鏈、支鏈烷基、取代烷基或環(huán)烷烴基，C2-C 7的烯基或炔基，取代 或未被取代環(huán)烷基，叔丁氧羰?；?jié)氧羰?；S基，取代芐基，任意位置被取代或未被取 代的芳基，雜環(huán)基，雜芳基； 馬為任意位置被取代或未被取代的芳基，雜環(huán)基，雜芳基； X為S或SO2; η 為 1,2,3 或 4 ; R4為羥基，氰基，羧基，-COOR 7, -CONR6R7,1，2, 4-噁二唑，1，3, 4-噁二唑，四氮唑，5-氨 基-1，3, 4-噁二唑，任意位置被取代或未被取代的芳基，雜環(huán)基，雜芳基，R6, R7分別各自選 自氫!，Cp3的烷基。
13.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥在制備MEK抑制 劑中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了具有MEK激酶抑制功能的化合物及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示。此外，本發(fā)明還提出了制備所述化合物的方法，研究表明，本發(fā)明的化合物具有較好的MEK激酶抑制活性，在MEK激酶抑制劑相關(guān)領(lǐng)域?qū)⒕哂袕V闊的應(yīng)用價(jià)值。
【IPC分類】A61P29-00, A61K31-41, A61K31-4245, A61P35-00, A61P9-00, C07D403-12, A61P25-14, C07D413-12, C07D209-88, A61K31-403, A61P31-12
【公開號】CN104860869
【申請?zhí)枴緾N201510158186
【發(fā)明人】徐萍, 牛彥, 黃文杰, 許鳳榮
【申請人】北京大學(xué)
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2015年4月3日