乙內(nèi)酰脲衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及以具有高代謝穩(wěn)定性、發(fā)揮強力的PTH樣作用的乙內(nèi)酰脲衍生物為有 效成分的藥品。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲狀旁腺激素（PTH)與作為G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR)的PTH1受體（PTH1R)結(jié)合，將 G蛋白活化，然后使環(huán)狀AMP(cAMP)/蛋白激酶A級聯(lián)等中的至少1種信號傳遞級聯(lián)活化。 PTH作用于骨、腎臟的靶細胞，作為調(diào)節(jié)鈣（Ca)及磷（Pi)穩(wěn)態(tài)的激素為人所知(非專利文獻 1 )。基于PTH的對血清Ca濃度水平的維持主要通過針對消化道、骨及腎臟的直接或間接的 作用而進行。PTH促進腎小管對Ca的重吸收，抑制機體內(nèi)Ca向體外排泄。另外，通過提高 在腎臟將維生素D轉(zhuǎn)化為活性型維生素D的酶的合成，從而有助于促進基于活性型維生素 D從消化道的Ca吸收。另外，PTH通過成骨細胞等間接促進破骨細胞的分化，從而促進從骨 中釋出Ca。認為上述PTH的作用主要通過基于腺苷酸環(huán)化酶及/或磷脂酶C的受體的活化 (基于與PTH1R結(jié)合的cAMP產(chǎn)生）而發(fā)揮。
[0003] 對于人而言，PTH制劑[PTH(1 - 34)和PTH(1 - 84)]具有強力的骨形成作用， 誘發(fā)骨密度和骨強度的顯著上升?，F(xiàn)在，能為人利用的骨質(zhì)疏松癥治療藥大多是骨吸收抑 制藥，積極地提升骨密度的骨形成藥僅有PTH制劑。雖然認為PTH制劑是骨質(zhì)疏松癥治療 最有效手段之一(非專利文獻2)，但由于其是肽，所以需要侵入給予。因此，期待創(chuàng)造出具有 PTH樣作用、并且能非侵入地給予的藥劑。
[0004] 甲狀旁腺機能減退是表現(xiàn)出因從甲狀旁腺分泌的PTH不足而導致的低Ca血癥及 高Pi血癥、以及隨之而來的多種癥狀的代謝性疾病。在甲狀旁腺機能減退的治療中，使用 了活性型維生素D制劑和Ca劑，但由于依賴于PTH的調(diào)節(jié)機制不發(fā)揮作用，所以無法獲得 充分的治療效果。此外，活性型維生素D制劑導致尿中Ca排泄的亢進，因此被指出了長期 治療中的腎障礙風險上升。為了解決這些問題，針對本疾病的依賴于PTH制劑的補充療法 的療效得以增進，但為了得到充分的藥效，嘗試了 1天多次的侵入給予、使用泵進行的持續(xù) 給予(非專利文獻3)。因此，在甲狀旁腺機能減退治療中，也希望創(chuàng)造出具有PTH樣作用、并 且能非侵入地給予的藥劑。
[0005] 此外，在骨折、無動力性骨病、軟骨成長不全、低軟骨形成癥、骨質(zhì)軟化病、變形性 關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)炎、血小板減少癥、尚憐血癥、腫瘤狀媽質(zhì)沉著癥等疾病的治療中，也期待具有 PTH樣作用、且能非侵入地給予的藥劑。
[0006] 在上述情況下，本申請人發(fā)現(xiàn)，下述通式（A)所示的化合物或其藥理學上可接受的 鹽作為具有PTH樣作用的化合物(優(yōu)選PTH1R激動劑）有用，作為骨質(zhì)疏松癥、骨折、骨質(zhì)軟 化病、關(guān)節(jié)炎、血小板減少癥、甲狀旁腺機能減退、高磷血癥或腫瘤狀鈣質(zhì)沉著癥等的予防 及/或治療、或干細胞動員有用，此前進行了專利申請(專利文獻1)。
[0007][化1]
【主權(quán)項】
1. 下述通式（1)所示的化合物或其藥理學上可接受的鹽； [化1]
式中， Rl及R2在不是Rl和R2均為氫原子的條件下，各自獨立地為： 1) 氫、 2) 齒原子、 3) 可以被1~5個氟原子取代的碳數(shù)1~2個的烷基、或 4) 可以被1~5個氟原子取代的碳數(shù)1~2個的烷氧基；或者， Rl及R2為相互鍵合而形成的下式表示的基團： [化2]
式中的各*表示與苯基部分鍵合的部位， 并且，R3及R4各自獨立地為可以被1~3個氟原子取代的甲基；或者， R3及R4與它們鍵合的碳原子一起形成碳數(shù)3~6的環(huán)，此處，形成環(huán)的碳原子中的一 個可以被氧原子；硫原子；或可以被甲基取代的氮原子取代。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥理學上可接受的鹽，其中，Rl及R2可從以下的 組合中選擇： 1. Rl為氫原子或鹵原子，并且R2為氫原子、三氟甲基或三氟甲氧基，其中，不包括Rl 和R2均為氫原子的情況； 2. Rl為三氟甲基或三氟甲氧基，并且R2為氫原子或鹵原子； 3. Rl及R2為相互鍵合而形成的下式所示的基團： [化3]
式中的各*表示與苯基部分鍵合的部位； 并且，R3及R4為甲基；或者， R3及R4與它們鍵合的碳原子一起形成選自以下環(huán)的環(huán)： [化4]
式中的*表示與咪唑烷一 2,4 一二酮部分鍵合的部位。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥理學上可接受的鹽，其中，R1、R2可從以下的組 合中選擇： 1. Rl為三氟甲氧基，并且R2為氟原子； 2. Rl為溴原子，并且R2為氫原子； 3. Rl為三氟甲基，并且R2為氟原子； 4. Rl為氟原子，并且R2為三氟甲氧基； 5. Rl為三氟甲基，并且R2為氫原子； 6. Rl為氫原子，并且R2為三氟甲氧基； 7. R1、R2為相互鍵合而形成的下式所示的基團： [化5]
式中的各*表示與苯基部分鍵合的部位； 并且，R3及R4為甲基；或者， R3及R4與它們鍵合的碳原子一起形成選自以下環(huán)的環(huán)： [化6]
式中的*表示與咪唑烷一 2,4 一二酮部分鍵合的部位。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥理學上可接受的鹽，其中，R3及R4為甲基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥理學上可接受的鹽，其中，R3及R4與它們鍵合 的碳原子一起形成選自以下環(huán)的環(huán)： [化7]
式中的*表示與咪唑烷一 2,4 一二酮部分鍵合的部位。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥理學上可接受的鹽，其中，化合物選自由以下 化合物組成的組： 1 一（4 一（2 -（（2 -（4 一氟一 3 -（三氟甲氧基)苯基)一 4 一氧代一 1，3,8 -三氮 雜螺[4. 5]癸一 1 一烯一 8 -基）磺?；┮一┮?3, 5 -二甲基苯基）一 5, 5 -二甲基咪 唑烷一 2,4 一二酮； 1 - (4 - (2 - ((2 - (3 -溴苯基）一4 -氧代一1，3,8 -三氮雜螺[4. 5]癸一1 - 烯一 8 -基）磺?；┮一┮?3, 5 -二甲基苯基）一 5, 5 -二甲基咪唑烷一 2,4 一二酮： 1 一（4 一（2 -（（2 -（4 一氟一 3 -（三氟甲基)苯基)一 4 一氧代一 1，3,8 -三氮雜 螺[4. 5]癸一 1 一烯一 8 -基）磺酰基）乙基）一 3, 5