一種(3r,5s)-6-氯二羥基己酸叔丁酯的制備方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領域，涉及一種阿托伐他汀中間體的制備方法，具體涉 及（3R，5S)-6-氯二羥基己酸叔丁酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿托伐他汀媽（atorvastatin calcium)，商品名立普妥（Lipitor)，它由 Warner-Lambert (華納-蘭伯特，現(xiàn)并入美國輝瑞公司）研制，并于1997年獲FDA批準在 美國上市，是治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥有效的他汀類藥物。其中阿托伐他汀鈣 (立普妥）自2000年以來一直占據(jù)全球暢銷藥第1位，作為唯一的1個年銷售額連續(xù)多年 超過百億美元的藥物。
[0003] 阿托伐他汀的化學結(jié)構(gòu)為：
【主權(quán)項】
1. 一種（3R，5S) -6-氯二羥基己酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，該制 備方法包括：將3,4_二氧代-6-氯己酸叔丁酯溶于有機溶劑中，在手性催化劑 (R) -[RuCl2 (MeO-BIPHEP) ]2下進行催化氫化反應，所述的催化氫化反應條件為：溫度為 20~80°C，壓力為0? 1~0.8MPa，時間為1~7h，反應完畢后，將壓力降至常壓，減壓濃縮， 蒸餾得到（3R，5S)-6-氯二羥基己酸叔丁酯；其中，所述的3,4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯與 手性催化劑的摩爾比為1:0. 00005~0. 0002。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種（3R，5S) -6-氯二羥基己酸叔丁酯的制備方法，其特征 在于，所述的制備方法具體如下：
51. 將3,4_二氧代-6-氯己酸叔丁酯溶于有機溶劑中，加入到反應釜中，用氮氣置換 釜內(nèi)空氣4~8次，在最后一次氮氣置換過程中將手性催化劑（R) -[RuCl2 (MeO-BIPHEP) ]2 加入到反應釜中，用氫氣置換釜內(nèi)的氮氣4~8次，繼續(xù)加入氫氣至壓力在0. 1~0. 8MPa， 開啟加熱，升溫至20~80°C下反應1~7h;其中，所述的3,4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯與 手性催化劑的摩爾比為1:0. 00005~0. 0002 ;
52. 反應完畢后，釋放反應釜內(nèi)的氫氣，將反應釜壓力降至常壓，用氮氣置換釜內(nèi)的氫 氣3~5次，打開反應釜，將反應液轉(zhuǎn)至減壓蒸餾裝置中，減壓濃縮掉有機溶劑，再在高真空 下蒸餾出產(chǎn)品得到（3R，5S)-6-氯二羥基己酸叔丁酯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種（3R，5S) -6-氯二羥基己酸叔丁酯的制備方法，其特征 在于，所述的催化氫化反應條件為：溫度40~60°C，壓力0. 3~0. 5MPa，時間2~3h。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種（3R，5S) -6-氯二羥基己酸叔丁酯的制備方法，其 特征在于，所述的有機溶劑為乙醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種（3R，5S) -6-氯二羥基己酸叔丁酯的制備方法，其 特征在于，所述的催化氫化反應中3,4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯與手性催化劑的摩爾比為 1:0. 000067 ~0.0001。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種（3R，5S）-6-氯二羥基己酸叔丁酯的制備方法，屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領域。該制備方法包括：將3，4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯溶于有機溶劑中，在手性催化劑（R）-[RuCl2(MeO-BIPHEP)]2下進行催化氫化反應，所述的催化氫化反應條件為：溫度為20～80℃，壓力為0.1～0.8MPa，時間為1～7h，反應完畢后，將壓力降至常壓，減壓濃縮，蒸餾得到（3R，5S）-6-氯二羥基己酸叔丁酯；其中，所述的3，4-二氧代-6-氯己酸叔丁酯與手性催化劑的摩爾比為1:0.00005～0.0002。本發(fā)明的制備工藝新穎簡單，操作簡單，對環(huán)境友好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C69-675, C07C67-31
【公開號】CN104844457
【申請?zhí)枴緾N201510128990
【發(fā)明人】劉衛(wèi)國, 王燦輝, 亢興龍, 汪強, 樊慶敏
【申請人】愛斯特（成都）生物制藥有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年3月23日