一種dl-丹參素的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種di-丹參素的合成方法。
【背景技術】
[0002] 天然丹參素為唇形科植物丹參的主要水溶性成分。藥理研宄表明，丹參素具有心 肌保護、抗血栓、防治肝纖維化和抗腫瘤等多種作用，是復方丹參滴丸、丹參注射液等的有 效成分。由于直接從丹參中提取得到的物質(zhì)為水溶性成分的混合物，不僅純度低，且丹參 素含量較低，提取純化困難，影響了臨床用藥的質(zhì)量和天然藥物的進一步開發(fā)利用。對丹 參素進行化學合成，是解決用藥資源、提高藥用產(chǎn)品質(zhì)量的重要方法。
[0003] 文獻報道的丹參素的合成方法主要有兩種。一種方法是以3, 4-二羥基苯甲醛為 原料，與乙酰甘氨酸縮合反應生成2-甲基_4_(3, 4-二乙酰氧基亞芐基）噁唑酮，再經(jīng) 還原和水解得到丹參素（《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》，2005,36(9) :523-524)。另一種方法是以 3, 4-二羥基苯甲醛為原料，保護酚羥基后與氯乙酸乙酯經(jīng)Darzens縮合、還原和水解制得 丹參素（《中國藥物化學雜志》，2007, 17(2) :92-94)。以上反應合成方法使用試劑汞且反應 的副產(chǎn)物較多，另外由于反應收率較低等原因不能進行工藝放大。本方法用格氏反應為關 鍵步驟合成dl-丹參素，目前還未見與本發(fā)明相似的dl-丹參素的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種低成本、高收率的dl-丹參素的合成方法。
[0005] -種dl-丹參素的合成方法，具體包括以下步驟：
[0006] 1)3, 4-二羥基苯甲醛與氯化芐或者溴化芐反應得到3, 4-二芐氧基苯甲醛。 3, 4-二羥基苯甲醛與氯化芐或者溴化芐的摩爾比為1. 0:2. 0-3. 0 ;碳酸鉀的用量是3, 4-二 羥基苯甲醛的3-5倍。
[0007] 2)3, 4-二芐氧基苯甲醛經(jīng)硼氫化鈉或者硼氫化鉀還原得到3, 4-二芐氧基苯甲 醇。硼氫化鈉或者硼氫化鉀的用量是3, 4-二芐氧基苯甲醛的1-5倍。
[0008] 3) 3, 4-二芐氧基苯甲醇經(jīng)氯化或者溴化得到3, 4-二芐氧基芐氯或者3, 4-二芐氧 基芐溴。氯化試劑氯化亞砜或者三氯氧磷或者三氯化磷或者五氯化磷的用量是3, 4-二芐 氧基苯甲醇的1-2倍；溴化試劑三溴化磷用量是3, 4-二芐氧基苯甲醇的1-2倍。
[0009] 4) 3, 4-二節(jié)氧基節(jié)氯或者3, 4-二節(jié)氧基節(jié)溴與金屬鎂在THF中制得格式試劑 3, 4-二芐氧基芐基氯化鎂或者3, 4-二芐氧基芐基溴化鎂；金屬鎂與3, 4-二芐氧基芐氯或 者3, 4-二芐氧基芐溴的摩爾比為1. 0-3. 0 :1. 0。
[0010] 5)將制得的格式試劑滴加到草酸二乙酯或者草酸二甲酯中，經(jīng)格式反應制得 3, 4-二芐氧基苯基丙酮酸乙酯或者3, 4-二芐氧基苯基丙酮酸甲酯。草酸二乙酯或者草酸 二甲酯與格式試劑的摩爾比為5. 0-10. 0:1. 0。
[0011] 6)3, 4-二芐氧基苯基丙酮酸乙酯或者3, 4-二芐氧基苯基丙酮酸甲酯經(jīng)硼氫化鈉 或者硼氫化鉀，得到3, 4-二芐氧基苯基乳酸乙酯或者3, 4-二芐氧基苯基乳酸乙酯甲酯。硼 氫化鈉或者硼氫化鉀與3, 4-二芐氧基苯基丙酮酸乙酯或者3, 4-二芐氧基苯基丙酮酸甲酯 的摩爾比為1. 0-5. 0:1. 0。
[0012] 7)3, 4-二芐氧基苯基乳酸乙酯或者3, 4-二芐氧基苯基乳酸甲酯經(jīng)氫氧化鈉或者 氫氧化鉀水解得到3, 4-二芐氧基苯基乳酸。氫氧化鈉或者氫氧化鉀與3, 4-二芐氧基苯基 乳酸乙酯或者3, 4-二芐氧基苯基乳酸甲酯的摩爾比為1. 0-1. 5:1. 0.
[0013] 8) 3, 4-二芐氧基苯基乳酸在鈀炭催化作用下加氫脫芐基得到dl-丹參素。鈀炭催 化劑的用量在〇? 5% -5%之間，反應溫度20°C -60°C，反應壓力0_3MPa。
[0014] 本發(fā)明dl-丹參素的合成路線為：
【主權項】
1. 一種dl-丹參素的合成方法，其特征在于包括以下步驟： 1) 3, 4-二羥基苯甲醛與氯化芐或者溴化芐反應得到3, 4-二芐氧基苯甲醛； 2) 3, 4-二芐氧基苯甲醛經(jīng)硼氫化鈉或者硼氫化鉀還原得到3, 4-二芐氧基苯甲醇； 3) 3, 4-二芐氧基苯甲醇經(jīng)氯化或者溴化得到3, 4-二芐氧基芐氯或者3, 4-二芐氧基芐 漠； 4) 3, 4-二節(jié)氧基節(jié)氯或者3, 4-二節(jié)氧基節(jié)溴與金屬鎂在THF中制得格式試劑3, 4-二 芐氧基芐基氯化鎂或者3, 4-二芐氧基芐基溴化鎂； 5) 將制得的格式試劑滴加到草酸二乙酯或者草酸二甲酯中，經(jīng)格式反應制得3, 4-二 芐氧基苯基丙酮酸乙酯或者3, 4-二芐氧基苯基丙酮酸甲酯； 6) 3, 4-二芐氧基苯基丙酮酸乙酯或者3, 4-二芐氧基苯基丙酮酸甲酯經(jīng)硼氫化鈉或者 硼氫化鉀，得到3, 4-二芐氧基苯基乳酸乙酯或者3, 4-二芐氧基苯基乳酸乙酯甲酯； 7) 3, 4-二芐氧基苯基乳酸乙酯或者3, 4-二芐氧基苯基乳酸甲酯經(jīng)氫氧化鈉或者氫氧 化鉀水解得到3, 4-二芐氧基苯基乳酸； 8) 3, 4-二芐氧基苯基乳酸在鈀炭催化作用下加氫脫芐基得到dl-丹參素。
2. 根據(jù)權利要求1所述的一種dl-丹參素的合成方法，其特征在于：步驟（1)中 3, 4-二羥基苯甲醛與氯化芐或者溴化芐的摩爾比為1. 0:2. 0-3. 0。
3. 根據(jù)權利要求1所述的一種dl-丹參素的合成方法，其特征在于：步驟（2)中硼氫 化鈉或者硼氫化鉀的用量是3, 4-二芐氧基苯甲醛的1-5倍。
4. 根據(jù)權利要求1所述的一種dl-丹參素的合成方法，其特征在于：步驟（3)中氯化 試劑為氯化亞砜或者三氯氧磷或者三氯化磷或者五氯化磷，溴化試劑為三溴化磷，氯化試 劑的用量是3, 4-二芐氧基苯甲醇的1-2倍，溴化試劑的用量是3, 4-二芐氧基苯甲醇的1-2 倍。
5. 根據(jù)權利要求1所述的一種dl-丹參素的合成方法，其特征在于：步驟（4)中金屬 鎂與3, 4-二節(jié)氧基節(jié)氯或者3, 4-二節(jié)氧基節(jié)溴的摩爾比為1. 0-3. 0 :1. 0。
6. 根據(jù)權利要求1所述的一種dl-丹參素的合成方法，其特征在于：步驟（5)中草酸 二乙酯或者草酸二甲酯與格式試劑的摩爾比為5. 0-10. 0:1. 0。
7. 根據(jù)權利要求1所述的一種dl-丹參素的合成方法，其特征在于：步驟（6)中硼氫 化鈉或者硼氫化鉀與3, 4-二芐氧基苯基丙酮酸乙酯或者3, 4-二芐氧基苯基丙酮酸甲酯的 摩爾比為1. 0-5. 0:1. 0。
8. 根據(jù)權利要求1所述的一種dl-丹參素的合成方法，其特征在于：步驟（7)中氫氧 化鈉或者氫氧化鉀與3, 4-二芐氧基苯基乳酸乙酯或者3, 4-二芐氧基苯基乳酸甲酯的摩爾 比為 1. 0-1. 5:1. 0。
9. 根據(jù)權利要求1所述的一種dl-丹參素的合成方法，其特征在于：步驟（8)中反應 溫度為20°C-60°C，反應壓力為0_3MPa。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種dl-丹參素的合成方法，以3,4-二羥基苯甲醛與氯化芐或者溴化芐為原料反應得3,4-二芐氧基苯甲醛，還原為3,4-二芐氧基苯甲醇，經(jīng)氯化或者溴化得到3,4-二芐氧基芐氯或者3,4-二芐氧基芐溴，與金屬鎂制得3,4-二芐氧基芐基氯化鎂或者3,4-二芐氧基芐基溴化鎂，并與草酸二乙酯或者草酸二甲酯反應制得3,4-二芐氧基苯基丙酮酸乙酯或者3,4-二芐氧基苯基丙酮酸甲酯，最后還原得到3,4-二芐氧基苯基乳酸乙酯或者3,4-二芐氧基苯基乳酸甲酯，水解得3,4-二芐氧基苯基乳酸，脫芐基得到dl-丹參素。本發(fā)明方法原料價廉易得，操作簡單，收率高，成本低，適合工業(yè)生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C59-52, C07C51-377, C07C69-738, C07C67-343
【公開號】CN104844448
【申請?zhí)枴緾N201510223533
【發(fā)明人】曾慶友, 黃國答
【申請人】廈門圣健達生物科技有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年5月5日