一種抗腫瘤藥物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種肺癌晚期藥N-[2-[[2-(二甲基氨基） 乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(l-甲基-1H-吲哚-3-基）-2_嘧啶基]氨基]苯 基]-2-丙烯酰胺（AZD9291)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 肺癌是一直以來比較難以攻克的腫瘤之一。按基本病理分類，肺癌分為非小細 胞肺癌和小細胞肺癌兩大類。肺癌多為非小細胞肺癌，相對生長較慢，又可細分為鱗癌 (squamouscelllungcancer)、腺癌（adenocarcinoma)與大細胞癌(largecelllung cancer)。近年來，針對致癌的基因突變，有許多所謂革El向性新藥（targetedtherapy)不斷 涌現(xiàn)。與通常的化學(xué)療法相比，靶向性藥物由于主要影響帶有相應(yīng)突變的癌細胞，毒副性 較低，同時有效率升高。文獻研宄表明，非小細胞肺癌中有一類是由于表皮細胞生長素受 體（EGFR)突變所導(dǎo)致。與眾多同樣針對EGFR突變的競爭藥相比，AZD9291具有一個突出 的優(yōu)勢：它不僅能抑制致癌的EGFR突變，同時也能持續(xù)抑制抗藥性的EGFR突變。其它的 EGFR抑制劑，諸如gefitinib(阿斯利康）以及erlotinib(基因泰克Genentech和羅氏制 藥Roche)，也能夠靶向性的抑制具有EGFR突變的肺癌細胞生長。但不幸的是，這些藥物都 只能短暫見效，癌細胞通常會相應(yīng)發(fā)展出抗藥性的突變。在多于60%的病例中，EGFR突變 型非小細胞肺癌的抗藥突變發(fā)生在EGFR序列中第790位點，由原來的蘇氨酸變成甲氨酸 CT790M)。這一突變可以有效阻撓一般的EGFR抑制劑與EGFR發(fā)生作用，從而達到癌細胞抗 藥的目的。但AZD9291不會受EGFRT790M抗藥突變的干擾，仍然能持續(xù)抑制癌細胞的生長， 因此特別適用于其它EGFR抑制治療失敗的中后期病人。
[0003]((Preparationof2~(2,4, 5-substituted-anilino)pyrimidinederivativesas EGFRmodulatorsusefulfortreatingcancer)) (W0201301444408) 一文公開了AZD9291 的合成方法，以4-氟-2-甲氧基苯胺為原料，首先硝化得到4-氟-2-甲氧基_5_硝基苯 胺，再與3-(2_氯嘧啶-4-基）-1_甲基吲哚在對甲苯磺酸一水化合物的催化下反應(yīng)得到 N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-胺，之后N，N，N'_三 甲基乙二胺親核取代氟原子，再用鐵銨還原硝基，隨后與3-氯丙酰氯反應(yīng)再消除反應(yīng)得到 AZD9291，反應(yīng)的總收率為17. 5%。反應(yīng)方程式如下：
【主權(quán)項】
1. 一種抗腫瘤藥物N-[2-[[2-(二甲基氨基）乙基]甲基氨基]-4-甲氧 基-5-[ [4- (1-甲基-IH-吲哚-3-基）-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法， 其特征在于包括如下步驟： (1) 4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺經(jīng)Boc酸酐保護后得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯 胺基甲酸叔丁酯； (2) 步驟⑴所得到的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯與N，N，N' -三甲 基乙二胺反應(yīng)得到化合物4-(N，N，N'-三甲基乙二胺基）-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔 丁酯； (3) 步驟（2)所得到的4-(N，N，N'_三甲基乙二胺基）-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸 叔丁酯經(jīng)還原反應(yīng)得到化合物2-(N，N，N'-三甲基乙二胺基）-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁 醋苯胺； (4) 步驟（3)所得到的2-(N，N，N'_三甲基乙二胺基）-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁 酯苯胺與丙烯酰氯反應(yīng)后脫Boc保護基得到化合物2-甲氧基-4-N，N，N' -三甲基乙二胺 基-5-丙稀酰胺基苯胺； (5) 步驟（4)所得到的2-甲氧基-4-N，N，N'_三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺 與3-(2-氯嘧啶-4-基）-1-甲基吲哚反應(yīng)得到N-[2-[[2-(二甲基氨基）乙基]甲基氨 基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-IH-吲哚-3-基）-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰 胺。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基）乙基]甲基氨基]-4-甲氧 基-5-[ [4- (1-甲基-IH-吲哚-3-基）-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法， 其特征在于步驟（1)使用催化劑催化反應(yīng)的進行，所述催化劑為4-二甲氨基吡啶或吡啶。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基）乙基]甲基氨基]-4-甲氧 基-5-[ [4- (1-甲基-IH-吲哚-3-基）-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法， 其特征在于步驟（1)中反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、乙腈、1，2-二氯乙烷、甲苯中的一種或幾種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基）乙基]甲基氨基]-4-甲氧 基-5-[ [4- (1-甲基-IH-吲哚-3-基）-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法， 其特征在于步驟（2)中4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯與N，N，N' -三甲基乙 二胺在堿性條件下進行反應(yīng)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基）乙基]甲基氨基]-4-甲氧 基-5-[ [4- (1-甲基-IH-吲哚-3-基）-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法， 其特征在于步驟（2)中反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N，N-二甲基乙酰胺、 六甲基磷酰三胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮中的一種或幾種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基）乙基]甲基氨基]-4-甲氧 基-5-[[4-(l-甲基-IH-吲哚-3-基）-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成 方法，其特征在于步驟（3)中所述還原反應(yīng)為使用鈀碳催化加氫還原，所述鈀碳的用量為 4-(N，N，N' -三甲基乙二胺基）-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯重量的2%~10%。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基）乙基]甲基氨基]-4-甲氧 基-5-[[4-(l-甲基-IH-吲哚-3-基）-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方 法，其特征在于步驟（3)中2-(N，N，N' -三甲基乙二胺基）-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯 苯胺與丙烯酰氯反應(yīng)是在溶劑四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、2-甲基呋喃、1，3-二氧戊烷中的 一種或幾種中進行，脫Boc保護基是在酸性條件下進行。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基）乙基]甲基氨基]-4-甲氧 基-5-[[4-(l-甲基-IH-吲哚-3-基）-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方 法，其特征在于步驟（5)使用催化劑催化反應(yīng)，所述催化劑為對甲苯磺酸、對甲苯磺酸一水 合物或者甲磺酸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述N-[2-[[2-(二甲基氨基）乙基]甲基氨基]-4-甲氧 基-5-[ [4- (1-甲基-IH-吲哚-3-基）-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成方法， 其特征在于步驟（5)的反應(yīng)溶劑為2-戊醇、正丁醇、異丁醇中的一種或幾種。 10. N-[2-[[2-(二甲基氨基）乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-IH-吲 哚-3-基）-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成中間體，具有如下結(jié)構(gòu)式：
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺(AZD9291)的合成方法及其關(guān)鍵中間體，將4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺經(jīng)Boc酸酐保護得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯,再與N,N,N’-三甲基乙二胺反應(yīng)得到4-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯，隨后經(jīng)過還原得到2-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺，之后與丙烯酰氯反應(yīng)完并直接脫Boc保護基得到2-甲氧基-4-N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺,最后與3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚反應(yīng)得到AZD9291。該工藝步驟簡單，收率較高，反應(yīng)條件溫和，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C269-04, C07D403-04, C07C231-12, C07C271-28, C07C269-06, A61P35-00, C07C233-44
【公開號】CN104817541
【申請?zhí)枴緾N201510236812
【發(fā)明人】吉民, 李元, 劉海東, 李銳, 蔡進, 胡海燕
【申請人】蘇州東南藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2015年5月11日