1,6-二氮雜雙環(huán)[3,2,1]辛-7-酮衍生物及其在治療細(xì)菌感染中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及含氮化合物，這些化合物作為抗菌劑的用途，含這些化合物的組合物 和其制備方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 對(duì)于已知抗菌劑的細(xì)菌耐受性的出現(xiàn)正成為治療細(xì)菌感染的主要挑戰(zhàn)。一個(gè)進(jìn)一 步治療細(xì)菌感染，尤其是由耐藥性細(xì)菌造成的細(xì)菌感染的方法是開(kāi)發(fā)更新的能夠克服細(xì)菌 耐藥性的抗菌劑。Coates等（Br.J.Pharmacol. 2007 ;152 (8)，1147 - 1154)已經(jīng)對(duì)開(kāi)發(fā)新 抗生素的新方法進(jìn)行了綜述。然而，新抗菌劑的開(kāi)發(fā)是一個(gè)挑戰(zhàn)性的任務(wù)。例如，Gwynn等 (AnnalsoftheNewYorkAcademyofSciences, 2010, 1213:5-19)已經(jīng)綜述了抗菌劑開(kāi) 發(fā)中的挑戰(zhàn)。
[0004] 在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)描述了幾種抗菌劑（例如，參見(jiàn)PCT國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/ US2010/060923、PCT/EP2010/067647、PCT/US2010/052109、PCT/US2010/048109、PCT/ GB2009/050609、PCT/EP2009/056178 和PCT/US2009/041200)。然而，仍然需要用于預(yù)防和 /或治療細(xì)菌感染，包括由對(duì)已知抗菌劑有耐藥性的細(xì)菌引起的感染的強(qiáng)效抗菌劑。
[0005] 本發(fā)明人已驚訝地發(fā)現(xiàn)了具有抗菌性質(zhì)的含氮化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 因此，提供了含氮化合物、制備這些化合物的方法、含有這些化合物的藥物組合物 以及使用這些化合物預(yù)防或治療對(duì)象中的細(xì)菌感染的方法。
[0007] 在一個(gè)總的方面，提供了式（I)的化合物：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式（I)的化合物
或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽； 其中： 札是： (a) SO3M, (b) SO2NH2, (c) PO3M, (d) CH2COOM, (e) CF2COOM, (f) CHFCOOM，或 (g) CF3; M是氫或陽(yáng)離子； R2是： (a) 氫， (b) (CH2)n-R3,或 (c) COOR3, η是0、1或2 ; 馬是： (a)氫， (WC1-C6烷基，其任選地由選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立取代：鹵素、OR 5、CN、 C00R5、C0NR6R7、NR6R7、NR 5C0R8、NR5CONR6R7、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基或芳基， (c) CN， (d) NR6R7, (e) CONR6R7, (f) NHCONR6R7, (g) 芳基，其任選地由選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立取代A-C6烷基、OR 5、NR6R7、 鹵素、CN、C0NR6R 7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO 2-芳基或 NHCONR6R7, (h) 雜環(huán)基，其任選地由選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立取代=C1-C6烷基、OR 5、 NR6R7' 鹵素、CN、CONR6R7' SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或 NHCONR6R7, (i) 雜芳基，其任選地由選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立取代A-C6烷基、OR 5、 NR6R7' 鹵素、CN、CONR6R7' SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或 NHCONR6R7, (j) 環(huán)烷基，其任選地由選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立取代=C1-C6烷基、OR 5、 NR6R7' 鹵素、CN、CONR6R7' SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或 NHCONR6R7, (k) 環(huán)烷基，其由C1-Cj^基取代，其中C1-C6烷基進(jìn)一步由選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代 基獨(dú)立取代：〇R5、NR6R7、鹵素、CN或CONR6R 7，或 (I)OR8; R4是： (a)氫， (WC1-C6烷基，其任選地由選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立取代：鹵素、OR 5、CN、 C00R5、C0NR6R7、NR6R7、NR 5COR8、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基或芳基， (c) 芳基，其任選地由選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立取代A1-C6烷基、OR 5、NR6R7、 鹵素、CN、C0NR6R 7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO 2-芳基或 NHCONR6R7, (d) 雜環(huán)基，其任選地由選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立取代A1-C6烷基、OR 5、 NR6R7' 鹵素、CN、CONR6R7' SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或 NHCONR6R7, (e) 雜芳基，其任選地由選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立取代A1-C6烷基、OR 5、 NR6R7' 鹵素、CN、CONR6R7' SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或 NHCONR6R7，或 (f) 環(huán)烷基，其任選地由選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立取代=C1-C6烷基、OR 5、 NR6R7' 鹵素、CN、CONR6R7' SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或 NHCONR6R7; 尺5和R 8各自獨(dú)立是： (a) 氫，或 (b) C1-C6烷基，其任選地由選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立取代：鹵素、CN、CONR 6R7、 NR6R7、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基或芳基； R6和R 7各自獨(dú)立是： (a)氫， (WC1-C6烷基，其任選地由選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立取代：鹵素、OR 5、CN、 C00R5、C0NR5R8、NR5R8、NR 5COR8、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基或芳基， (c) 芳基，其任選地由選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立取代A1-C6烷基、OR 5、NR5R8、 鹵素、CN、C0NR5R 8、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO 2-芳基或 NHCONR5R8, (d) 雜環(huán)基，其任選地由選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立取代A1-C6烷基、OR 5、 NR5R8、鹵素、CN、CONR5R 8、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO 2-芳基或 NHCONR5R8, (e) 雜芳基，其任選地由選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立取代A1-C6烷基、OR 5、 NR5R8、鹵素、CN、CONR5R 8、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO 2-芳基或 NHCONR5R8, (f) 環(huán)烷基，其任選地由選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立取代=C1-C6烷基、OR 5、 NR5R8、鹵素、CN、CONR5R 8、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO 2-芳基或 NHCONR5R8，或 (g) 1?6和R 7結(jié)合在一起以形成4-7元環(huán)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自： (2S，5R) -7-氧代-N- [ (2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺基氧基）-1，6-二氮雜雙環(huán) [3·2· 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -7-氧代-N- [ (2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺基氧基）-1，6-二氮雜雙環(huán) [3·2· 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -7-氧代-N- [ (3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]-6-(磺基氧基）-1，6-二氮雜雙環(huán) [3·2· 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -7-氧代-N- [ (3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]-6-(磺基氧基）-1，6-二氮雜雙環(huán) [3·2· 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -N- {[ (2S，4R) -4-羥基-吡咯烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺基氧 基）-1，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R)-N-{[(2S，4R)-4-氰-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7_氧代-6-(磺基氧 基）-1，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -N- {[ (5R) -5-氰吡咯烷-2-基]甲氧基} -7-氧代-6-(磺基氧基）-1，6-二氮 雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -N- {[ (SR) -5-氰吡咯烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺基氧基）-1，6-二氮雜 雙環(huán)[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -N- {[ (2S，4R) -4-三氟乙?；被?吡咯烷-2-基]甲氧基} -7-氧代-6-(磺 基氧基）_1，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R)-N-{[(2S)-1-甲脒基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7_氧代-6-(磺基氧 基）-1，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -7-氧代-N- {1- [ (2S)-吡咯烷-2-基]乙氧基} -6-(磺基氧基）-1，6-二氮雜 雙環(huán)[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -7-氧代-N- {[ (2S) -5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基} -6-(磺基氧基）-1，6-二 氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -N- [ (2S)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺基氧基）-1，6-二氮雜 雙環(huán)[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -N- [ (2R)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺基氧基）-1，6-二氮雜 雙環(huán)[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -7-氧代-N-(哌啶-4-基甲氧基）-6-(磺基氧基）-1，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1] 辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -7-氧代-N- ((3R，S)-哌啶-3-基甲氧基）-6-(磺基氧基）-1，6-二氮雜雙環(huán) [3·2· 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -7-氧代-N- ((2R，S)-哌啶-2-基甲氧基）-6-(磺基氧基）-1，6-二氮雜雙環(huán) [3·2· 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -7-氧代-N-[ (2S)-哌啶-2-基甲氧基]-6-(磺基氧基）-1，6-二氮雜雙環(huán) [3·2· 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -7-氧代-N-[ (2S)-哌啶-2-基甲氧基]-6-(磺基氧基）-1，6-二氮雜雙環(huán) [3·2· 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -7-氧代-N- {1- [ (2S)-哌啶-2-基]乙氧基} -6-(磺基氧基）-1，6-二氮雜雙 環(huán)[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -N-(氮雜環(huán)庚烷-2-基甲氧基）-7-氧代-6-(磺基氧基）-1，6-二氮雜雙環(huán) [3·2· 1]辛-2-羧酰胺； (2S) -N- (2, 3-二氫-IH-吲哚-2-基甲氧基）-7-氧代-6-(磺基氧基）-1，6-二氮雜雙 環(huán)[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -N- {[ (2R，S) -1，2, 3, 4-四氫-喹啉-2-基]甲氧基} -7-氧代-6-(磺基氧 基）-1，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -N- {[ (3S) -1，2, 3, 4-四氫-異喹啉-3-基]甲氧基} -7-氧代-6-(磺基氧 基）-1，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R