一種卡格列凈半水合物及其單晶的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種卡格列凈半水合物及其單晶的制備方法，尤其涉及以5-碘-2-甲 基苯甲酸為原料，以卡格列凈半水合物的單晶作為晶種進(jìn)行結(jié)晶作用制備卡格列凈半水合 物，以及在甲醇和水的溶劑環(huán)境中，采用溶劑揮發(fā)法制備卡格列凈半水合物單晶的方法，屬 于卡格列凈半水合物技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 卡格列凈（canagliflozin)，化學(xué)名為（IS)-I, 5-脫氫-l_C-[3-[[5-(4-氟苯 基）-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種卡格列凈半水合物的制備方法，其特征在于，是以5-碘-2-甲基苯甲酸為原料， 經(jīng)傅克反應(yīng)、還原反應(yīng)、縮合反應(yīng)、還原反應(yīng)及結(jié)晶作用制備卡格列凈半水合物；包括以下 步驟： 步驟一 ：[5-(4-氟苯基）噻吩-2-基](5-碘-2-甲基苯基）甲酮即化合物（II)的合 成 在室溫條件下，以二氯甲烷為溶劑，5-碘-2-甲基苯甲酸為起始原料，在N，N-二甲基甲 酰胺的催化下，使用草酰氯生成酰氯化合物，再在三氯化鋁的催化下與2-(4-氟苯基）噻吩 發(fā)生傅克反應(yīng)，經(jīng)重結(jié)晶得到化合物（II);
步驟二：2-(2-甲基-5-碘芐基）-5-(4-氟苯）噻吩即化合物（III)的合成 在〇°C的條件下，以與水不相溶的有機(jī)溶劑為反應(yīng)溶劑，加入化合物（II)和路易斯酸， 然后滴加入還原劑進(jìn)行室溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢后淬滅反應(yīng)，經(jīng)萃取、分液和重結(jié)晶得到淺黃色 固體化合物（III); 步驟三：（25,31?，45,51?，65)-2-[3-[[5-(4-氟苯基）噻吩-2-基]甲基]-4-甲基苯 基]-3, 4,5_三（三甲基硅氧基）-6-[(三甲基硅氧基）甲基]-四氫-2H-吡喃-2-醇即化 合物（IV)的合成 在-40 °C條件下，以干燥的四氫呋喃為反應(yīng)溶劑，加入2- (2-甲基-5-碘芐 基）-5-(4-氟苯）噻吩即化合物（III)和2, 3, 4, 6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸內(nèi)酯， 其物質(zhì)的量比為1:1. 3,在三甲基硅烷甲基鋰的作用下，發(fā)生縮合反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，淬滅反 應(yīng)，經(jīng)萃取、分液、無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾，減壓蒸餾除溶劑得到黃色油狀化合物（IV);
步驟四：（1S)-1，5-脫氫-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯 基]-D-葡萄糖醇半水合物，即卡格列凈半水合物（V)的制備 在_40°C的條件下，以二氯甲烷為溶劑，溶解稀釋上述黃色油狀化合物（IV)，在氬氣環(huán) 境氛圍中，加入有機(jī)堿作為縛酸劑，再加入還原劑發(fā)生還原反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，用飽和碳酸 氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，并用10%的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH = 3-4,再依次進(jìn)行不同有機(jī)相和水相多 次萃取、分液、無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾、蒸除溶劑，最后以甲醇和水為結(jié)晶溶劑，加入晶種進(jìn) 行結(jié)晶，得到卡格列凈半水合物（V);
2. 按照權(quán)利要求1的一種卡格列凈半水合物的制備方法，其特征在于，步驟一所述重 結(jié)晶的方法是以二氯甲烷和甲醇作為重結(jié)晶溶劑進(jìn)行室溫結(jié)晶，其體積比為1:3。
3. 按照權(quán)利要求1的一種卡格列凈半水合物的制備方法，其特征在于，步驟二所述有 機(jī)溶劑為甲苯、二甲苯、二氯甲烷或乙腈。
4. 按照權(quán)利要求1的一種卡格列凈半水合物的制備方法，其特征在于，步驟二所述路 易斯酸為三氯化鋁，其摩爾當(dāng)量為相當(dāng)于化合物（II)的2倍當(dāng)量； 步驟二所述還原劑為1，1，3, 3-四甲基二硅氧烷，其摩爾當(dāng)量為相當(dāng)于化合物（II)的 1.3倍當(dāng)量； 步驟二所述重結(jié)晶的方法是以二氯甲烷和甲醇作為重結(jié)晶溶劑進(jìn)行室溫結(jié)晶，其體積 比為1:3。
5. 按照權(quán)利要求1的一種卡格列凈半水合物的制備方法，其特征在于，步驟四所述有 機(jī)堿為三乙胺、吡啶、2, 6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉或二異 丙基乙胺；所述還原劑為二氯亞砜。
6. 按照權(quán)利要求1的一種卡格列凈半水合物的制備方法，其特征在于，步驟四所述依 次進(jìn)行不同有機(jī)相和水相多次萃取的有機(jī)相和水相依次為：乙酸乙酯和水，甲醇-水和甲 苯，甲醇-水和二氯甲烷，進(jìn)一步是：用乙酸乙酯萃取多次，合并有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥， 過(guò)濾，濾液減壓蒸干，得綠色泡沫狀半固體將上述泡沫狀固體用甲醇溶解，再加入水至 渾濁，停止加水，然后加入甲苯，出現(xiàn)分層狀態(tài)，然后分液，棄掉甲苯層，保留下層甲醇-水 層液體，依次操作多次；然后將甲醇-水層加入水，然后再加入二氯甲烷，萃取多次，合并有 機(jī)相，然后減壓蒸餾得黃色泡沫狀固體。
7. 按照權(quán)利要求1的一種卡格列凈半水合物的制備方法，其特征在于，步驟四所述過(guò) 濾方法為先用活性炭對(duì)溶液體系進(jìn)行處理，再用硅藻土和硅膠粉依次進(jìn)行過(guò)濾。
8. 按照權(quán)利要求1的一種卡格列凈半水合物的制備方法，其特征在于，步驟四所述結(jié) 晶方法為以甲醇和水為結(jié)晶體系，其體積比為I: (1. 1-1. 5)，優(yōu)選體積比1:1. 2 ;所述晶種 為卡格列凈半水合物的單晶。
9. 卡格列凈半水合物單晶的制備，其特征在于，包括以下步驟：以甲醇和水為生長(zhǎng)單 晶的溶劑體系，使卡格列凈半水合物（V)在15°C至25°C的溫度條件下，以溶劑揮發(fā)法為生 長(zhǎng)單晶的方法，制備卡格列凈半水合物的單晶。 所述生長(zhǎng)單晶的溶劑體系為甲醇和水，其體積比為I: (1. 0-1. 5);所述生長(zhǎng)單晶的溫 度為 15-25°C。
10. 按照權(quán)利要求9的卡格列凈半水合物單晶的制備，其特征在于，生長(zhǎng)單晶的溶劑體 系為甲醇和水，其體積比為1:1. I ;生長(zhǎng)單晶的溫度為18-20°c。
【專利摘要】一種卡格列凈半水合物及其單晶的制備方法，屬于卡格列凈半水合物技術(shù)領(lǐng)域。以5-碘-2-甲基苯甲酸為原料，以卡格列凈半水合物的單晶作為晶種進(jìn)行結(jié)晶作用制備卡格列凈半水合物，以及在甲醇和水的溶劑環(huán)境中，采用溶劑揮發(fā)法制備卡格列凈半水合物單晶的方法。本發(fā)明之卡格列凈半水合物的制備方法簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，成本低，適于工業(yè)生產(chǎn)；卡格列凈半水合物的單晶的制備方法簡(jiǎn)便，可獲得質(zhì)量好的單晶化合物。
【IPC分類】C07D409-10
【公開號(hào)】CN104744449
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510140816
【發(fā)明人】閆紅, 王業(yè)明, 孫武積, 任繪君, 樊強(qiáng)文
【申請(qǐng)人】北京工業(yè)大學(xué)
【公開日】2015年7月1日
【申請(qǐng)日】2015年3月21日