補體途經(jīng)調(diào)節(jié)劑及其用圖
【專利說明】補體途經(jīng)調(diào)節(jié)劑及其用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及在患有與補體旁路途徑活化相關(guān)的病癥和疾病、例如年齡相關(guān)性黃斑 變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變和相關(guān)眼科疾病的患者中抑制補體旁路途徑、特別是涉及抑制 因子D。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 補體系統(tǒng)是先天免疫系統(tǒng)的具有決定性的組成部分，包括一組通常以非活性狀 態(tài)存在的蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)以三個活化途徑被組織：經(jīng)典途徑、凝集素途徑和旁路途 徑（V.M.Holers,ClinicalImmunology:PrinciplesandPractice,編輯R.R.Rich,Mosby Press; 1996, 363-391)。來自微生物的分子、抗體或細胞組份能活化這些途徑，從而導致被 稱為C3-轉(zhuǎn)變酶和C5-轉(zhuǎn)變酶的蛋白酶復合物的形成。經(jīng)典途徑是鈣/鎂依賴性級聯(lián)，其 通常通過形成抗原-抗體復合物被活化。它還能被與配體復合的C-反應蛋白的結(jié)合和被 許多病原體（包括革蘭氏陽性細菌）以抗體_非依賴性方式被活化。旁路途徑是鎂依賴性 級聯(lián)，其通過C3在某些敏感表面（例如，酵母和細菌的細胞壁多糖，以及某些生物聚合物材 料）上的沉積和活化而被活化。
[0004] 由于因子D在人中的血漿濃度非常低（約l.Siig/mL)，并且已顯示其是補體 旁路途徑活化的限制酶（P.H.Lesavre和H.J.Milller-Eberhard.J.Exp.Med.，1978; 148:1498-1510J.E.Volanakis等人，NewEng.J.Med.，1985 ;312:395-401)，所以因子D可 以是抑制補體途徑的這種擴增的適合靶點。
[0005] 黃斑變性是一個臨床術(shù)語，其用于描述一族疾病，所述疾病特征在于與布魯赫膜、 脈絡膜、脈絡膜、神經(jīng)視網(wǎng)膜和/或視網(wǎng)膜色素上皮的異常相關(guān)的中央視力的進行性損失。 在視網(wǎng)膜的中央是黃斑，其直徑約1/3至l/2cm。由于錐密度較高以及由于神經(jīng)節(jié)細胞與感 光細胞的比高，黃斑提供了詳細的視覺，特別是在中央（窩）。血管、神經(jīng)節(jié)細胞、內(nèi)核層和 細胞以及叢狀層均被側(cè)向移位（而非靜止在感光細胞上面），從而使得光具有更直接的路 徑到錐。在視網(wǎng)膜下面是脈絡膜（葡萄膜的一部分）和視網(wǎng)膜色素上皮（RPE)，其在神經(jīng)視 網(wǎng)膜與脈絡膜之間。脈絡膜血管為視網(wǎng)膜及其視細胞提供營養(yǎng)。
[0006] 年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD)-黃斑變性的最普遍形式一與視野中央部分視敏度的 進行性損失相關(guān)，在色覺方面有改變，并且暗適應和敏感性異常。AMD的兩種主要臨床表現(xiàn) 已經(jīng)被描述為干性或萎縮性形式以及新生血管性或滲出性形式。干性形式與中央視網(wǎng)膜或 黃斑（其是用于諸如閱讀、駕駛或識別面部等活動的良好視力所需要的）的萎縮性細胞死 亡相關(guān)。這些AMD患者中約10-20%進展到被稱為新生血管性AMD(也稱為濕性AMD)的AMD 的第二種形式。
[0007] 新生血管性AMD特征在于黃斑下血管的異常生長和血管滲漏，從而導致視網(wǎng)膜移 位、出血和瘢痕形成。這導致在數(shù)周至數(shù)年的時間中視力衰退。新生血管性AMD病例源于中 期或晚期干性AMD。新生血管性形式占AMD造成的法定盲的85%。在新生血管性AMD中， 由于異常血管滲漏出流體和血液，形成瘢痕組織，其破壞中央視網(wǎng)膜。
[0008] 新生血管性AMD中的新血管通常源自脈絡膜，被稱為脈絡膜新血管形成（CNV)。 對新脈絡膜血管的發(fā)病機制知之甚少，但是諸如炎癥、局部缺血和局部產(chǎn)生血管生成因子(angiogenicfactor)等因素被認為是重要的。已經(jīng)公開的研究表明，在小鼠激光模型中 CNV是由補體活化導致的（BoraP.S.，J.Immunol. 2005 ;174 ;491-497)。
[0009] 人遺傳證據(jù)顯示補體系統(tǒng)、特別是旁路途徑參與年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD)的 發(fā)病機制。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AMD與補體因子H(CFH)(EdwardsA0等人，補體因子H多態(tài)性與 年齡相關(guān)性黃斑變性（ComplementfactorHpolymorphismandage-relatedmacular degeneration) .Science. 2005 年 4 月 15 日；308 (5720): 421-4;HagemanGS等人，補體調(diào) 芐基因因子H的常見單元型（HF1/CFH)使個體易于罹患年齡相關(guān)性黃斑變性（Acommon haplotypeinthecomplementregulatorygenefactorH(HF1/CFH)predisposes individualstoage-relatedmaculardegeneration).ProcNatlAcadSciUSA. 2005 年5月17日；102(20):7227-32;HainesJL等人，補體因子H變型增加年齡相關(guān)性黃 斑變性的風險（ComplementfactorHvariantincreasestheriskofage-related maculardegeneration).Science. 2005 年 4 月 15 日；308(5720):419_21;KleinRJ等 人，年齡相關(guān)性黃斑變性中的補體因子H多態(tài)性（ComplementfactorHpolymorphism inage-relatedmaculardegeneration).Science. 2005 年4 月 15 日；308 (5720):385-9 ; LauLI等人，補體因子H基因的Y402H多態(tài)性與中國患者的新生血管性年齡相關(guān)性黃斑 變性的聯(lián)系（AssociationoftheY402HpolymorphismincomplementfactorHgene andneovascularage-relatedmaculardegenerationinChinesepatients).Invest 0口11也&1111〇1￥18 3(^.2006 年8月；47(8):3242-6;3加〇1^111?等人，補體因子11蛋 白的p. 402Y>H多態(tài)性是意大利人群的年齡相關(guān)性黃斑變性的風險因子（Polymorphism p.402Y>HinthecomplementfactorHproteinisariskfactorforagerelated maculardegenerationinanItalianpopulation).BrJOphthalmol. 2006 年 9 月； 90(9):1142-5;和2&代口3^13等人，補體因子11在1932處的￥40211變型與年齡相關(guān)性 黃斑變性的強聯(lián)系（StrongassociationoftheY402Hvariantincomplementfactor Hatlq32withsusceptibilitytoage-relatedmaculardegeneration).AmJHum 661^七2005年7月；77(1):149-53.)、補體因子8(〇卩8)和補體〇2(6〇1(18等人，因子8(8卩） 和補體組分2(C2)基因的變異與年齡相關(guān)性黃斑變性相關(guān)（VariationinfactorB(BF) andcomplementcomponent2(C2)genesisassociatedwithage-relatedmacular degeneration).NatGenet. 2006 年 4 月；38 (4): 458-62 和JakobsdottirJ等人，年齡相 關(guān)性黃斑病變中的C2和CFB基因和具有CFH和L0C387715基因的關(guān)節(jié)作用（C2andCFB genesinage-relatedmaculopathyandjointactionwithCFHandL0C387715genes). ?1〇3 01^.2008年5月21日；3(5):62199)的多態(tài)性之間、以及最近發(fā)現(xiàn)與補體(：的多態(tài)性 之間（DesprietDD等人，補體組分C3和年齡相關(guān)性黃斑變性風險（Complementcomponent C3andriskofage-relatedmaculardegeneration).Ophthalmology.2009 年 3 月； 116(3):474-480.e2;Mallei'JB等人，補體因子3的變異與年齡相關(guān)性黃斑變性風險相關(guān) (Variationincomplementfactor3isassociatedwithriskofage-relatedmacular degeneration) ?NatGenet. 2007 年 10 月；39 (10) : 1200-1 和ParkKH等人，補體組分 3 (C3)單兀型和晚期年齡相關(guān)性黃斑變性風險（Complementcomponent3 (C3)haplotypes andriskofadvancedage-relatedmaculardegeneration).InvestOphthalmolVis Sci. 2009年7月；50 (7) : 3386-93.Epub2009年2月21日）存在顯著關(guān)聯(lián)。綜合來看，旁 路經(jīng)組分CHI、CFB和C3的遺傳變異能預測近80%病例的臨床結(jié)果。
[0010] 目前對于干性AMD沒有已經(jīng)證實的醫(yī)學療法，并且盡管目前有使用抗-VEGF劑如 Lucentis的療法，許多新生血管性AMD患者變成了法定盲。因此，需要提供用于治療或預防 補體介導的疾病、且特別是用于治療AMD的治療劑。
[0011] 發(fā)明概沭
[0012] 本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)、優(yōu)選抑制補體旁路途徑活化的化合物。在某些實施方案中，本 發(fā)明提供了調(diào)節(jié)、優(yōu)選抑制因子D活性和/或因子D介導的補體途徑活化的化合物。這類 因子D調(diào)節(jié)劑優(yōu)選是高度親和力的因子D抑制劑，其抑制補體因子D例如靈長類因子D、特 別是人因子D的催化活性。
[0013] 本發(fā)明的化合物抑制或遏制由C3活化導致的補體系統(tǒng)擴增，而與最初的活化機 制（包括例如經(jīng)典的、凝集素或ficolin途徑的活化）無關(guān)。
[0014] 本文描述了本發(fā)明的多種實施方案。應當理解的是，每個實施方案中所具體給出 的特征可以與其它具體給出的特征組合，從而提供另外的實施方案。
[0015] 在某些方面中，本文提供的因子D調(diào)節(jié)劑是式I的化合物及其鹽：
[0016]
【主權(quán)項】
1.式（I)的化合物或其鹽：
其中 A是選自以下的基團：
其中 Z1 是 C?1)或 N ; Z2是 C(R2)或 N; Z3是C (R3)或N，其中Z^Z2或Z 3中至少一個不是N ; R1選自氫、鹵素 、C ^C6烷基、C ^C6烷氧基、鹵代C-C 6烷基、鹵代C-C 6烷氧基、C ^C6烷氧 基羰基、CO2H 和 C (0) NRaRb; 妒和1?3獨立地選自氫、鹵素、羥基、順％1)、氰基、0)2!1、0)順￥、50 2(：1-(：6烷基和502順2、 SO2NRaRbX1-C6烷氧基羰基、-C (NRa) NRgRdX1-C6烷基、鹵代 C「C6烷基、C2-C6烯基、C「C6烷氧 基、鹵代C 1-C6烷氧基、C 2-(：6烯基氧基，其中烷基、烯基、烷氧基和烯基氧基各自是未被取代 的或被至多4個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、氰基、四唑、（^-(；烷氧基、 C1-C4鹵代烷氧基、CO 2H、C1-C6烷氧基羰基、C (0) NR aRb、NR