一種n1,n1-二異丙基乙二胺或其鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及NI, Nl-二異丙基乙二胺或其鹽的制備方法，所述方法包括：以2-溴乙 醛縮二醇和二異丙基胺為原料，經(jīng)縮合、水解、胺化得到NI, Nl-二異丙基乙二胺，成鹽得到 NI, Nl-二異丙基乙二胺的鹽。NI, Nl-二異丙基乙二胺或其鹽可作為合成普拉西坦的重要 中間體。
【背景技術(shù)】：
[0002] 據(jù)保守估計(jì)，我國的老年期癡呆（主要包括老年性癡呆，其他還有血管性癡呆、混 合性癡呆及由全身性疾病引起的老年人癡呆）病人有600萬左右。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，60歲 以上的老年人中，癡呆的患病率為3. 0%?4. 0%，65歲以上的老年人患病率則為4. 0%? 5.0%，我國65歲以上城市居民中老年癡呆的患病率超過6%，并隨年齡增高而成倍增加。
[0003] 普拉西坦是一種高效、低毒、耐受性良好的認(rèn)識激活劑，屬于吡咯烷酮類促智藥 物，具有很強(qiáng)的改善腦功能，增強(qiáng)記憶，促進(jìn)大腦機(jī)敏度的能力，毒性低，耐受性好，可用于 長期用藥，改善癥狀，延緩阿爾茨海默型癡呆。
[0004] 普拉西坦的結(jié)構(gòu)為：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種Nl，N1-二異丙基乙二胺或其鹽的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步 驟： 步驟1 :2_溴乙醛縮二醇和二異丙基胺為原料，縮合得到2-(二異丙基氨基）乙醛縮二 醇，為化合物1 ;
步驟2 :化合物1在酸性條件下水解得到2-(二異丙基氨基）乙醛，為化合物2 ;
步驟3 :化合物2經(jīng)胺化得到Nl，N1-二異丙胺-1，2乙二胺，為化合物3 ;
步驟4 :化合物3成鹽得到Nl，N1-二異丙基乙二胺的鹽，為化合物4 ;
上述結(jié)構(gòu)中R為甲基或乙基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述Nl，N1-二異丙基乙二胺的鹽為 鹽酸鹽，硫酸鹽，甲磺酸鹽或苯磺酸鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1中，2-溴乙醛縮二醇和二異丙 基胺的投料摩爾比例為〇. 9 :1?1 :1，反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)溫度為60°C?80°C，反應(yīng) 時間為12?24小時。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2的反應(yīng)溶劑為甲醇或乙醇，反 應(yīng)溫度為70°C?90°C，反應(yīng)時間為4?6小時，酸性條件為加入鹽酸，硫酸，磷酸或硝酸。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，所述胺化是化合物2與氨氣的 甲醇溶液反應(yīng)，再通入氫氣或加入硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉或三乙?；饸浠c。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，將2-溴乙醛縮二醇、二異丙基氨溶解 在四氫呋喃中，升溫至回流反應(yīng)12小時以上，以TLC法檢測二異丙基氨轉(zhuǎn)化完全后，減壓濃 縮得到黃色油狀物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，將上一步得到的黃色油狀物溶解于 甲醇中，滴加6N的鹽酸至PH值小于1，升溫至回流攪拌4小時以上，以TLC法檢測原料轉(zhuǎn)化 完全后，降至室溫減壓濃縮得到黃色的油狀物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，室溫條件下，將上一步得到的黃色油 狀物加至氨氣的甲醇溶液中，全部溶解后，加入三乙?；鹇然c，室溫?cái)嚢?小時以上， 以TLC法檢測轉(zhuǎn)化完全后，滴加濃鹽酸，至溶液pH值小于1，繼續(xù)攪拌12小時后，過濾得到 白色固體即為Nl,N1-二異丙基乙二胺的鹽酸鹽。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于， 將19. 6克2-溴乙醛縮二乙醇、10克二異丙基氨溶解在100毫升四氫呋喃中，加入13. 7 克碳酸鉀，升溫至回流反應(yīng)12小時以上，以TLC法檢測二異丙基氨轉(zhuǎn)化完全后，降至室溫過 濾，濾液減壓濃縮得到30. 2克黃色油狀物， 將30. 2克油狀物解于100毫升甲醇中，滴加6N的鹽酸至pH值小于1，升溫至回流攪拌 4小時以上，以TLC法檢測原料轉(zhuǎn)化完全后，降至室溫減壓濃縮得到16. 8克油狀物， 室溫條件下，將上一步得到的16. 8克油狀物加入200毫升飽和的氨水甲醇溶液中，檢 測pH大于10,逐量加入17. 9克三乙?；饸浠c，繼續(xù)攪拌4小時以上，以TLC法檢測原 料轉(zhuǎn)化完全，滴加5毫升水淬滅反應(yīng)，滴加20毫升濃鹽攪拌12小時，過濾14. 1克得到白色 固體即為Nl，N1-二異丙基乙二胺的鹽酸鹽， 將上步得到的N1，N1-二異丙基乙二胺的鹽酸鹽用8倍量的乙酸乙酯和甲醇=2 :1混 合溶劑溶解，加熱到回流溫度，持續(xù)1小時，室溫放置12小時，析出結(jié)晶，抽濾后得到結(jié)晶。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種N1,N1-二異丙基乙二胺或其鹽的制備方法。所述方法包括：以2-溴乙醛縮二醇和二異丙基胺為原料，縮合得到2-(二異丙基氨基)乙醛縮二醇，其在酸性條件下水解得到2-(二異丙基氨基)乙醛，再經(jīng)胺化得到N1,N1-二異丙基乙二胺，成鹽得到N1,N1-二異丙基乙二胺的鹽。
【IPC分類】C07C209-26, C07C209-28, C07C211-10, C07C209-00
【公開號】CN104557561
【申請?zhí)枴緾N201410775753
【發(fā)明人】葛志敏, 郭勇
【申請人】北京悅康科創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2014年12月15日