取代噁唑烷酮類化合物及其使用方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物技術領域，具體涉及作為Xa因子抑制劑的取代噁唑烷酮類化合 物及其藥物組合物，以及所述取代噁唑烷酮類化合物及其藥物組合物在預防或治療血栓栓 塞性疾病中的用途。
【背景技術】
[0002] 血栓栓塞性疾病是一種常見病，常表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死、靜脈血栓栓塞 等，其發(fā)病率、致殘率和死亡率非常高。血栓病是由血栓形成和栓塞引起的。在一定的病理 條件下，血液成分在血管內(nèi)形成血栓。血栓由形成部位脫落，隨血液流動過程中會部分或者 全部堵塞靜脈或者供血動脈，引起血管或者系統(tǒng)缺血，缺氧及壞死等一系列病理過程。血栓 形成與心血管疾病密切相關，是威脅中老年人身體健康的重要疾病之一。
[0003] Xa因子是一種對凝血酶的形成具有重要作用的凝血因子，可以將凝血酶原轉(zhuǎn)化為 凝血酶，是一個極具臨床價值的抗凝作用靶點。Xa因子位于內(nèi)、外源性凝血途徑的交匯點， 主要催化II因子向IIa因子轉(zhuǎn)化。由于凝血過程存在的生物信號放大，一個Xa因子抑制 劑可以抑制138個凝血酶原分子的生理效果，從而，通過抑制Xa因子可以有效的抑制凝血 酶的產(chǎn)生和血栓的形成。因此需要有效和特異的Xa因子抑制劑來作為潛在的有價值的治 療劑以治療血栓栓塞疾病。
[0004] 本發(fā)明設計了一系列新的化合物，并發(fā)現(xiàn)這些化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的效果和作用。 尤其是本發(fā)明提供了一種對Xa因子抑制作用更強，活性更好，潛在毒性更小的化合物。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明提供的取代噁唑烷酮類化合物作為Xa因子抑制劑，其對Xa因子具有高度 的選擇性，除可抑制呈游離狀態(tài)的Xa因子外還可抑制結合狀態(tài)的Xa因子。本發(fā)明化合物 具有生物利用度高，治療疾病譜廣，量效關系穩(wěn)定，抗凝效果可預測，無需監(jiān)控抗凝活性，與 食物和藥物相互作用小，臨床使用方便等特點。
[0006] 本發(fā)明還提供制備這類化合物的方法以及含有此類化合物的藥物組合物。
[0007] 本發(fā)明提供的取代噁唑烷酮類化合物及其藥物組合物可以用于制備治療血栓栓 塞性疾病的藥物。
[0008] -方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，
【主權項】
1. 一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構體、互變異構 體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，
其中： R1為氟、氯、溴或碘；和 K為亞雜芳基。
2. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中K為5個原子組成的亞雜芳基。
3. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中K為以下子結構： 其中Y1為-CH-或-N-;和
Y2 為-CH 2_ 或-NH-。
4. 根據(jù)權利要求3所述的化合物，其中K為
5. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R1為氯。
6. 根據(jù)權利要求1-5任意一項所述的化合物，其中所述化合物具有以下之一的結構：
或其立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或它 的前藥。
7. -種藥物組合物，包含權利要求1-6任意一項所述的化合物。
8. 根據(jù)權利要求7所述的藥物組合物，進一步包含至少一種藥學上可接受的載體、賦 形劑、稀釋劑、輔劑或媒介物。
9. 一種使用權利要求1-6任意一項所述的化合物或者權利要求7-8任意一項所述的藥 物組合物在制備用于預防、處理、減輕或治療血栓栓塞性疾病的藥物中的用途。
10. 根據(jù)權利要求9所述的用途，其中所述血栓栓塞性疾病為急性冠狀動脈綜合征、第 一心肌梗塞、再發(fā)性心肌梗塞、心絞痛、短暫的局部缺血發(fā)作、外周阻塞性動脈疾病、靜脈血 栓形成、深部靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈栓塞形成、再阻塞和血管形 成術或主動脈冠狀動脈分流術后的再狹窄、腦動脈血栓形成、中風、腦栓塞、腎栓塞或肺栓 塞。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種如式(I)所示的取代噁唑烷酮類化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，用于抑制Xa因子。式(I)中R1為氟、氯、溴或碘；和K為亞雜芳基。本發(fā)明還提供了包含該類化合物的藥物組合物和使用本發(fā)明化合物或其藥物組合物預防或治療血栓栓塞性疾病的方法。
【IPC分類】A61K31-422, C07D413-14, A61P9-10, A61P7-02
【公開號】CN104530028
【申請?zhí)枴緾N201410752241
【發(fā)明人】張瑾, 周平健, 陳志軍, 陽傳文, 熊紹輝, 黃常偉, 左應林, 王曉軍, 張英俊
【申請人】廣東東陽光藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月9日