專利名稱：取代的2-氯-3，4，5-三氟代苯及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代2-氯-3，4，5-三氟苯，尤其是2-氯-3，4，5-三氟硝基苯，2-氯-3，4，5-三氟苯胺，2-氯-3，4，5-三氟芐腈和2-氯-3，4，5-三氟代氯苯以及其制備方法。
本發(fā)明的新化合物是生產(chǎn)6-氟-8-鹵代喹諾酮羧酸系列的現(xiàn)代高效抗菌藥的有價(jià)值的中間體。
可以用文獻(xiàn)(EP-A-0198192，EP-A-0357047)已知方法從2，3-二鹵代-4，5-二氟-苯甲酸制備6-氟-8-鹵代喹諾酮羧酸。在本文中2，3-二鹵代-4，5-二氟苯甲酸2位(該位置對(duì)所要求的環(huán)化很重要)上鹵原子和性質(zhì)并不重要。2位上氟原子有能被容易除去的優(yōu)點(diǎn)，但是在該位置上引入氟原子總是增大技術(shù)復(fù)雜性，因此增大費(fèi)用。因此，環(huán)化的同時(shí)用氯原子替代氟原子是尤其有利的。
至今為止2，3，4，5-四氟苯甲酸一直被用作生產(chǎn)6，8-二氟喹諾酮羧酸的原料。2，3，4，5-四氟苯甲酸的制備方法已有描述，例如，在EP-A-0510490或EP-A-0140482中。依據(jù)所選擇的制備方法，這些替代制備方法的缺點(diǎn)是必須經(jīng)歷復(fù)雜、多步合成工序，并且必然遇到由必然生成的氟化氫引起的腐蝕問題。其中氟化氫是合成過(guò)程中釋放的。
因此需要能簡(jiǎn)單制備2-氟-3，4，5-三氟苯甲酸的新中間體，這些新中間體應(yīng)該能從容易得到的原料簡(jiǎn)單地制備，并且得到高產(chǎn)率，其中原料可以工業(yè)量得到。而且，也應(yīng)該保證得到2-氯-3，4，5-三氟苯甲酸不那么復(fù)雜，并且高產(chǎn)率，同時(shí)高純度。
本發(fā)明的目的由下式取代的2-氯-3，4，5-三氟苯達(dá)到 其中R為NO2，NH2，CN或Cl。
本發(fā)明因此涉及下面化合物，2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯，2-氯-3，4，5-三氟苯胺，2-氯-3，4，5-三氟芐腈和2-氯-3，4，5-三氟氯代苯，尤其是2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯，2-氯-3，4，5-三氟苯胺和2-氯-3，4，5-三氟芐腈，優(yōu)選2-氯-3，4，5-三氟硝基苯和2-氯-3，4，5-三氟芐腈，尤其優(yōu)選2-氯-3，4，5-三氟芐腈。
通過(guò)將2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯轉(zhuǎn)變成2-氯-3，4，5-三氟苯胺，然后將后者轉(zhuǎn)變成2-氯-3，4，5-三氟代芐腈，再例如通過(guò)水解從2-氯-3，4，5-三氟芐腈制備2-氯-3，4，5-三氟苯甲酸，得到要求用于制備6，8-二氟代喹啉羧酸的2-氯-3，4，5-三氟苯甲酸。然而，也可以將2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯經(jīng)過(guò)2-氯-3，4，5-三氟苯胺轉(zhuǎn)變成2-氯-3，4，5-三氟代氯苯或2-氯-3，4，5-三氟代溴苯，然后用2-氯-3，4，5-三氟代氯苯或2-氯-3，4，5-三氟代溴苯直接或轉(zhuǎn)變成2-氯-3，4，5-三氟代芐腈之后得到所需要的2-氯-3，4，5-三氟苯甲酸。
本發(fā)明也涉及制備下式取代的2-氯-3，4，5-三氟苯的方法 其中R為NO2，NH2，CN，Cl，或Br。該方法包括在不溶于水的溶劑存在或不存在下于-10到50℃2，3，4-三氟代氯苯與一種硝化試劑反應(yīng)，在有機(jī)溶劑存在下還原2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯或含2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯和5-氯-2，3，4-三氟代硝基苯的混合物，分離2-氯-3，4，5-三氟代苯胺或含2-氯-3，4，5-三氟代苯胺和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺的混合物，如果需要，重氮化該產(chǎn)物，和把重氮基轉(zhuǎn)變成氯原子，溴原子或氰化物基。
本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可以使用2，3，4-三氟代氯苯作原料。2，3，4-三氟代氯苯可以相對(duì)簡(jiǎn)單方式從已經(jīng)以工業(yè)規(guī)模得到的原料制備。具體地說(shuō)，相對(duì)容易得到的2，3，4-三氟代硝基苯在脫硝基氯化條件下反應(yīng)，得到所需的2，3，4-三氟代氯苯。反應(yīng)順利進(jìn)行，得到高產(chǎn)率所需的2，3，4-三氟代氯苯。
在親電取代條件下(例如Friedel-Crafts?；蜾寤?條件下，使用2，3，4-三氟代氯苯總是得到不同異構(gòu)體的混合物，即相應(yīng)的(所需)2-氯代產(chǎn)物和其中氯原子在5位上的(不需要)產(chǎn)物。例如，用氯代乙酰氯?；瘍H得到31%的2-氯代-3，4，5-三氟代氯代乙酰苯，而得到69%不需要的5-氯代-2，3，4-氯代-乙酰苯(DE-A-4123322)。2，3，4-三氟代氯苯的溴化得到含有比率恰好為50∶50的2-氯代-3，4，5-三氟代溴苯和5-氯代-2，3，4-三氟代溴苯的混合物(見對(duì)比實(shí)施例)。
以此為背景，本發(fā)明方法在相對(duì)而言極其溫和的條件下通過(guò)硝化得到其中含75%或更高所需2-氯代-3，4，5-三氟代硝基苯主產(chǎn)物和25%或更低的不需要的5-氯代-2，3，4-三氟代硝基苯副產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)看作是令人驚奇的。因?yàn)?-氯代-3，4，5-三氟代硝基苯可以還原成相應(yīng)的2-氯代-3，4，5-三氟代苯胺，它可被重氮化，隨后通過(guò)Sandmeyer反應(yīng)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的2-氯代-3，4，5-三氟代氯苯或2-氯代-3，4，5-三氟代溴苯，所以本發(fā)明也提供了得到2-氯化3，4，5-三氟代氯苯和2-氯代-3，4，5-三氟代溴苯的高選擇性方法。
下圖以示意的方式舉例說(shuō)明個(gè)別反應(yīng)步驟，包括重新處理個(gè)別反應(yīng)產(chǎn)物的可能方法。
(Ⅰ)＝2，3，4-三氟代氯苯(Ⅱ)＝2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯(Ⅲ)＝2-氯-3，4，5-三氟代苯胺(Ⅳ)＝2-氯-3，4，5-三氟代重氮鹽陽(yáng)離子(Ⅴ)＝2-氯-3，4，5-三氟代氯苯(1，2-二氯-3，4，5-三氟代苯)(Ⅵ)＝2-氯-3，4，5-三氟代溴苯(Ⅶ)＝2-氯-3，4，5-三氟代芐腈(Ⅷ)＝2-氯-3，4，5-三氟代苯甲酸2，3，4-三氟代氯苯首先與含有或形成作為實(shí)際硝化物種的NO+2的硝化劑反應(yīng)。硝化劑通常含有硝酸，NO，NO2，N2O3和/或N2O4，如果需要，溶于硫酸或發(fā)煙硫酸中。一種高度適用的硝化劑是溶于硫酸或發(fā)煙硫酸中的硝酸。使用含有2-100%(重量)，尤其10-65%(重量)，優(yōu)選15-40%(重量)硝酸的硝化劑一般得到滿意結(jié)果。
硝酸與2，3，4-三氟化氯苯的摩爾比為(從0.5到2.5)∶1，尤其(從1到1.5)∶1，優(yōu)選(從1.05到1.2)∶1時(shí)使用硝化劑有利。在本文中應(yīng)注意的事實(shí)是在水存在下NO，NO2，N2O3和/或N2O4，尤其是NO2，N2O3和/或N2O4在某種程度上也形成硝酸。
如上所述，在不溶于水的溶劑存在或不存在下可進(jìn)行2，3，4-三氟代氯苯的硝化。在硝化反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑用作不溶于水的溶劑。在這些溶劑中，可以推薦的一般為單一或多氯化的脂肪烴或其混合物，尤其是1到8個(gè)碳原子的單一或多氯化的脂肪烴及其混合物。
高度適用的不溶于水的溶劑為二氯甲烷，氯仿，四氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1到4個(gè)碳原子的單一或多氯化的脂肪烴，或這些化合物的混合物。
一般來(lái)說(shuō)，不溶于水溶劑的量不重要。在大多數(shù)情況下不溶于水溶劑與2，3，4-三氟代氯苯的重量比為(從0.2-10)∶1，尤其是(從1到7.5)∶1，優(yōu)選(從1.5到5)∶1是適當(dāng)?shù)摹?br> 如上所述，可以在相對(duì)低溫下進(jìn)行硝化。通常在-5-40℃，尤其是0-30℃下2，3，4-三氟代氯苯與硝化劑反應(yīng)。也可以使用高于40℃的溫度，但這樣做沒有什么好處。也可以在-5℃之下進(jìn)行硝化，但必須進(jìn)行較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間。
2，3，4-三氟代氯苯的硝化產(chǎn)生含有2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯和5-氯-2，3，4-三氟代硝基苯的混合物。該混合物無(wú)需分離步驟分離，可有利地用于隨后的還原階段。如果采納該方法，不需要的5-氯-2，3，4-三氟代苯衍生物在后面某一時(shí)間如在苯胺，腈，溴-或氯-化合物階段，尤其是在苯胺或腈階段及時(shí)地分離出去。然而，也可以通過(guò)例如分餾，萃取蒸餾，熔融結(jié)晶，重結(jié)晶或色譜，或通過(guò)這些方法的結(jié)合來(lái)處理含2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯和5-氯-2，3，4-三氟代硝基苯的混合物，以及在隨后的還原階段使用2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯。
硝化后，如果需要，冷水加到硝化混合物中以便稀釋仍然存在的任何硫酸，此后，對(duì)還原條件惰性的有機(jī)溶劑加到硝化產(chǎn)物混合物中以便將它們還原成相應(yīng)的胺混合物。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑是脂肪烴，環(huán)烷烴，芳香烴，1-6個(gè)碳原子的脂肪醇或形成于1-6個(gè)碳原子的鏈烷醇和1-6個(gè)碳原子的脂肪羧酸的脂肪族羧酸烷基酯。在這些有機(jī)溶劑之一存在或上述有機(jī)溶劑混合物存在下進(jìn)行還原是有利的。
可以提到，但未使權(quán)利要求完全列出的適當(dāng)有機(jī)溶劑實(shí)例為己烷，甲基環(huán)己烷，甲苯，鄰-二甲苯，間-二甲苯，對(duì)-二甲苯，二甲苯異構(gòu)體混合物，甲醇，乙醇，正-丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯和/或丁氧基乙酸3-甲氧基丁酯，尤其是甲苯，鄰-二甲苯，間-二甲苯，對(duì)-二甲苯，二甲苯異構(gòu)體混合物，甲醇，乙酸乙酯和/或乙酸丁酯。也可以使用兩種或多種這些有機(jī)溶劑的混合物。
可以通過(guò)常用方法例如在Houben-Weyl，Methuden der organischen Chemie(有機(jī)化學(xué)方法]卷XI/1，360-490頁(yè)中描述的方法將硝基還原成相應(yīng)的氨基。如果在氫化催化劑存在下用氫或肼，或用鐵，低價(jià)硫化合物如H2S，多硫化合物或連二亞硫酸鹽，錫，二氯化錫，氧化鐵(Ⅱ)或氫供體作還原劑，還原尤其簡(jiǎn)單。
適當(dāng)?shù)臍浠呋瘎┦浅Ｓ玫暮^(guò)渡金屬催化劑，它們可以包括載體材料，也可不含載體。
通常于0-100℃，尤其是40-90℃，在含有鎳，鉑或鈀，如果需要，和載體的氫化催化劑存在下于0.05-20MPa，尤其是0.1-10MPa，優(yōu)選0.2-8MPa的壓力下用氫進(jìn)行還原。載體材料的實(shí)例是氧化鋁，浮石，活性炭，硅酸，硅藻土，硅膠和SiO2。也可以使用上述載體物質(zhì)混合物。
適當(dāng)?shù)臍浠呋瘎?shí)例是阮內(nèi)鎳，硅藻土或硅酸上的鎳，氧化鋁、浮石或活性炭上的Pd和/或Pt，尤其是活性炭上的Pd和活性炭上的Pt，優(yōu)選活性炭上的Pt。對(duì)于每種情況下基于欲氫化的產(chǎn)物，鎳催化劑用量為0.5-5%(按質(zhì)量計(jì))，尤其是1-4%(按質(zhì)量計(jì))(按鎳計(jì)算)，貴金屬催化劑用量為0.05-3%(按重量計(jì))，尤其是0.3-1%(按重量計(jì))(按純過(guò)渡金屬計(jì)算)。如果需要，催化劑可以通過(guò)適當(dāng)添加劑如胺類或BaSO4或適當(dāng)處理方法如局部中毒來(lái)改性。
當(dāng)鐵用作還原劑時(shí)，通常加入一種酸，尤其是無(wú)機(jī)酸如HCl，H2SO4或H3PO4進(jìn)行還原。另一種選擇是所謂的轉(zhuǎn)移氫化方法(Howben-Weyl，Menthoden der orgamschen Chemie(有機(jī)化學(xué)方法)，卷IV/1c，67-76頁(yè))。在這種情況下氫供體用于替代氫。
可用于氫供體的化合物實(shí)例是1，3-環(huán)己二烯，環(huán)己烯或肼。
還原(氫化)結(jié)束后，例如通過(guò)過(guò)濾熱反應(yīng)產(chǎn)物分出催化劑，濃縮，隨后過(guò)濾或分餾，得到反應(yīng)產(chǎn)物。在本文中，由于所得苯胺衍生物對(duì)空氣的敏感性，加入抗氧劑如肼，井鹽或2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚是合理的。
還原結(jié)束后，含2-氯-3，4，5-三氟代苯胺-和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺的混合物或2-氯-3，4，5-三氟代苯胺通常通過(guò)蒸餾，熔融結(jié)晶，色譜或簡(jiǎn)單相分離(萃取)來(lái)分離。分離方法取決于原料性質(zhì)和所需最終產(chǎn)物的性質(zhì)，以及在最終產(chǎn)物中要求的純度。如果目的是分離含2-氯-3，4，5-三氟代苯胺和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺的混合物，那么通過(guò)簡(jiǎn)單蒸餾處理還原的粗混合物是明智的。另一方面，如果從含2-氯-3，4，5-三氟代苯胺和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺的混合物中分離純的2-氯-3，4，5-三氟代苯胺，那么建議通過(guò)分餾處理還原的粗混合物。
隨后于-20-50℃，尤其是-10-30℃用亞硝酸或形成亞硝酸的物質(zhì)重氮化含2-氯-3，4，5-三氟代苯胺和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺的混合物或2-氯-3，4，5-三氟代苯胺。實(shí)際重氮化的物種應(yīng)視為NO+，它由亞硝酸形成。5-氯-2，3，4-三氟代苯胺和/或2-氯-3，4，5-三氟代苯胺與亞硝酸以1∶(0.9-10)，尤其是1∶(1-5)，優(yōu)選1∶(1.05-2)的摩爾比進(jìn)行反應(yīng)。所用的重氮化試劑的實(shí)例是亞硝基硫酸和無(wú)機(jī)酸如鹽酸，硫酸，氫溴酸和氫碘酸中的堿金屬亞硝酸鹽或堿土金屬亞硝酸鹽，亞硝酸從其中形成。
重氮化作用將原始氨基轉(zhuǎn)變成重氮化基團(tuán)(重氮基)。在隨后的步驟中在銅或銅鹽存在下重氮化基團(tuán)(重氮基)與堿金屬氯化物，堿金屬溴化物，堿金屬氰化物，堿土金屬氯化物，堿土金屬溴化物和/或堿土金屬氰化物反應(yīng)，然后轉(zhuǎn)換成氯原子，溴原子或氰基(Sand-meyer反應(yīng))。
該反應(yīng)導(dǎo)致所需的2-氯-3，4，5-三氟代氯苯(1，2-二氯-3，4，5-三氟代苯)，2-氯-3，4，5-三氟代溴苯和2-氯-3，4，5-三氟代芐腈，后者可以直接通過(guò)將重氮基轉(zhuǎn)變成氰基或通過(guò)從2-氯-3，4，5-三氟代溴苯的溴-氰基交換來(lái)制備。2-氯-3，4，5-三氟代芐腈可簡(jiǎn)單地通過(guò)水解轉(zhuǎn)變成2-氯-3，4，5-苯甲酸，它(在開始時(shí)已詳述)反過(guò)來(lái)可用于制備6，8-氟代喹諾酮羧酸。
個(gè)別反應(yīng)步驟可以在大氣壓下，大氣壓以下或大氣壓以上的壓力下進(jìn)行。
下式取代的2-氯-3，4，5-三氟代苯類
其中R為NO2，NH2，CN或Cl，可用作制備2-氯-3，4，5-三氟代苯甲酸和抗菌藥的原料。
下面實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，而不限制本發(fā)明。
實(shí)施例12-氯-3，4，5-三氟代硝基苯從68.8%(按重量計(jì))100%強(qiáng)度H2SO4和31.2%(按重量計(jì))100%強(qiáng)度的HNO3制備的64.8g(0.35mol)混合酸于21℃冷卻下在1小時(shí)內(nèi)滴加到54.9g(0.33mol)2，3，4-三氟代氯苯在47.2g(0.11mol)20%強(qiáng)度的發(fā)煙硫酸中的原料中。攪拌混合物30分鐘，用330g冰水水解。相分離(57.6g有機(jī)相)，通過(guò)搖動(dòng)用65g甲苯萃取水相，得到429.1g黃色水相和66.2g黃色甲苯相。用50g10%濃度的碳酸鈉溶液洗合并的有機(jī)相兩次，再用75g水洗3次。得到117.7g有機(jī)相，包括58.8g(0.278mol 84%)可以通過(guò)分餾分離(2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯與5-氯-2，3，4-三氟代苯的異構(gòu)體比率(NMR)＝76∶24)或者可作為混合物進(jìn)一步處理而在后面階段分離異構(gòu)體的氯代三氟代硝基苯。
如果使用50g 100%強(qiáng)度硫酸稀釋劑中的0.15mol2，3，4-三氟代氯苯以及用30.5g(0.165mol)從68.8%(按重量計(jì))100%強(qiáng)度H2SO4和31.2%(按重量計(jì))100%強(qiáng)度HNO3于5-12℃制備的混合酸，那么定量加入1小時(shí)及隨后再攪拌1小時(shí)后反應(yīng)完全。結(jié)果基本上相同。
2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯1H-NMR(CDCl3，TMS)δ＝7.76(q，1H，J＝2.25Hz，J＝6.84Hz，J＝9.16Hz，Ar-H6)19F-NMR(CDCl3，CFCl3)δ＝-127.08(q，1F，J＝2.25Hz，J＝7.4Hz，J＝19.7Hz，Ar-F3)-131.17(q，1F，J＝7.4Hz，J＝9.16Hz，J＝20.8Hz，Ar-F5)-147.34(q，1F，J＝6.84Hz，J＝19.7Hz，J＝20.8Hz，Ar-F4)MSm/z(%)＝61(12.3)，68(6.7)，9(8.6)，75(7.3)，79(10.1)，80(28.7)，91(7.9)，93(6.8)，99(23.6)，111(7.8)，115(81.9)，117(28)，130(29.7)，153(41.9)，155(14.3)，165(63.3)，167(21.3)，181(37.9)，183(12.3)，211(M+，100)，212(7.4)，213(33)
5-氯-2，3，4-三氟代硝基苯1H-NMR(CDCl3，TMS)δ＝8.07(q，1H，J＝2.44Hz，J＝6.83Hz，J＝7.03Hz，Ar-H6)19F-NMR(CDCl3，CFCl3)δ＝-121.52(q，1F，J＝6.83Hz，J＝14.6Hz，J＝19.32Hz，Ar-F4)-127.12(q，1F，J＝7.03Hz，J＝14.6Hz，J＝20.6Hz，Ar-F2)-150.64(q，1F，J＝2.44Hz，J＝19.32Hz，J＝20.6Hz，Ar-F3)MSm/z(%)＝61(14.7)，80(37.2)，99(30)，115(97.2)，117(34.2)，130(36.2)，153(65.6)，155(21.7)，165(61.9)，167(20.4)，181(44.2)，183(16.3)，211(M+，100)，213(32.7)實(shí)施例22-氯-3，4，5-三氟代苯基117.7g從實(shí)施例1制備的粗產(chǎn)物(2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯和5-氯-2，3，4-三氟代硝基苯在甲苯中的溶液)于40℃作為原料引入0.7g亞硫酸化的Pt/C催化劑。反應(yīng)混合物加熱到80℃，氫氣稍微過(guò)壓。5小時(shí)后還原結(jié)束，可不再用氣相色譜(GC)檢測(cè)硝基化合物。濾出催化劑，用75g甲苯洗，從濾液中分離出水相(5.6g)。在大氣壓下蒸出大部分甲苯.在1mbar/80℃下蒸餾剩余的殘余物，得到44.0g(0.242mol，87%)的兩個(gè)異構(gòu)體氯代-三氟代苯胺的混合物(2-氯-3，4，5-三氟代苯胺和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺)，其為無(wú)色固體(苯胺類在餾出液中的比率為78∶22)。也可以通過(guò)分餾分離苯胺，在這種情況下首先蒸出所需的2-氯-3，4，5-三氟代苯胺2-氯-3，4，5-三氟代苯胺IRν[cm-1]＝680，825，880，1045，1075，1125，1200，1250，1470，1520，1615，1645，3430，3520.
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ＝6.38(q，1H，J＝2.3Hz，J＝6.7Hz，J＝11.45Hz，Ar-H6)19F-NMR(CDCl3，CFCl3)δ＝-134.51(q，1F，J＝2.3Hz，J＝6.1Hz，J＝21.2Hz，Ar-F3)-136.73(q，1F，J＝6.1Hz，J＝11.45Hz，J＝21.8Hz，Ar-F5)-172.09(q，1F，J＝6.7Hz，J＝21.2Hz，J＝21.8Hz，Ar-F4)
MSm/z(%)＝68(3.8)，69(6.9)，70(4.4)，75(7.3)，76(3.8)，79(2.7)，80(3.4)，91(3.9)，93(3.7)，94(3.7)，96(2.1)，99(13.7)，100(2.8)，118(9.7)，119(33.8)，125(2.8)，126(16.0)，144(2.6)，145(10.5)，146(11.9)，153(8.7)，154(3.3)，155(3.1)，161(2.8)，181(M+，100)，182(7.9)，183(32.8)5-氯-2，3，4-三氟代苯胺IRν[cm-1]＝705，870，1020，1170，1225，1260，1515，1615，1645，3420，35101H-NMR(CDCl3，TMS)δ＝6.56(q，1H，J＝2.45Hz，J＝6.5Hz，J＝8.25Hz，Ar-H6)19F-NMR(CDCl3，CFCl3)δ＝-149.52(q，1F，J＝1.0Hz，J＝6.5Hz，J＝21.0Hz，Ar-F4.2)-157.13(q，1F，J＝1.0Hz，J＝8.25Hz，J＝19.45Hz，Ar-F2.4)-157.81(q，1F，J＝2.45Hz，J＝19.45Hz，J＝21.0，Ar-F3)實(shí)施例3(對(duì)比實(shí)施例)111.9g(0.7mol)溴在3.5小時(shí)內(nèi)滴加到100℃的99.9g(0.6mol)2，3，4-三氟代氯苯和4g(72mmol)鐵的原料中。隨后混合物在回流溫度下攪拌直到總反應(yīng)時(shí)間達(dá)到24小時(shí)。冷卻后，燒瓶?jī)?nèi)容物與10%濃度亞硫酸鈉水溶液被仔細(xì)地混合，直到溶液的氧化效果不再明顯。分出有機(jī)相，在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾，分餾(初量127.2g)。粗產(chǎn)物含比率為59∶41的2-氯-3，4，5-三氟代溴苯和5-氯-2，3，4-三氟代溴苯。有機(jī)相除含18%原料和68%單溴代化合物外，還含13.5%二溴代化合物(全部GC測(cè)定，α/α)。得到74.7g(0.337mol，56.6%)純度＞96%且異構(gòu)體比率如指示的單溴化化合物的混合物。包括存在于中間體和初期部分中的量，得到86.1g(65%)單溴代-氯-三氟代苯的混合物。
實(shí)施例42-氯-3，4，5-三氟代芐腈94.5g(0.59mol)硫酸銅溶于206g水。隨著攪拌，該溶液加到由155g水，65.0g(1.0mol)氰化鉀和30.0g(0.44mol)25%濃度氨水溶液制備的溶液中。用冰浴冷卻。得到黑棕到黑綠色溶液。
在分離瓶中，92.6g(0.51mol)2-氯-3，4，5-三氟代苯胺加到200g30%濃度鹽酸中，加入100g冰，進(jìn)行冷卻。通過(guò)外部冷卻溫度調(diào)到-10℃。在攪拌和冷卻的同時(shí)，60g水中的36.2g(0.52mol)亞硝酸鈉加到該混合物中。用水將變粘的黃色反應(yīng)混合物填至2升，加完后繼續(xù)攪拌15分鐘。
起初制備的含銅溶液倒入冰中，然后重氮鹽溶液加到該混合物。當(dāng)定量加完后，用25%濃度氨水溶液調(diào)節(jié)所得混合物的pH為8。
用二氯甲烷萃取混合物，得到含2-氯-3，4，5-三氟代芐腈(62.3%)和10.4%所用苯胺的有機(jī)相。通過(guò)用10%濃度鹽酸多次洗滌除去苯胺，然后分餾剩余溶液。得到54.3g(0.283mol，56%)淺黃色固體2-氯-3，4，5-三氟代芐腈(純度(GC)＞95%)2-氯-2，3，4-三氟代芐腈1H-NMR(CDCl3，TMS)δ＝7.77(ddd，1H，JAD＝2.3Hz，JCD＝7.6Hz，JBD＝10.3Hz，Ar-H6)19F-NMR(CDCl3，CFCl3)δ＝-129.2(ddd，1F，JAD＝2.3Hz，JAB＝7.3Hz，JAC＝20.5Hz，Ar-F3)-134.1(ddd，1F，JAB＝7.3Hz，JBD＝10.3Hz，JBC＝20.7Hz，Ar-F5)-148.8(ddd，1F，JCD＝7.36Hz，JAC＝20.5Hz，JBC＝20.7Hz，Ar-F4)如果異構(gòu)體混合物代替基本上異構(gòu)體純的苯胺，那么反應(yīng)類似進(jìn)行(也見實(shí)施例5)。
實(shí)施例5
1，2-二氯-3，4，5-三氟代苯20g(0.16mol)亞硫酸鈉和40g氯化鈉加到82g(0.2mol)硫酸銅五水合物的溶液中以沉淀氯化銅(Ⅰ)，它溶于100ml濃鹽酸中。在攪拌下48.3g(0.266mol)2-氯-3，4，5-三氟代苯胺/5-氯-2，3，4-三氟代苯胺(按照NMR比率為78∶22)加到該溶液中。混合物冷至10℃，滴加30g(0.352mol)亞硝酸鉀在60g水中的溶液。加入過(guò)程中，混合物溫度保持在20℃以下。定量加完后，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后混合物于80℃加熱30分鐘，冷卻，用氫氧化鈉溶液使其變?yōu)閴A性。通過(guò)水蒸氣蒸餾先純化產(chǎn)物混合物。分離在餾出物中分出的油相，然后分餾(41g)。得到32.3g(0.161mol，60%)1，2-二氯-3，4，5-三氟代苯和1，5-二氯-2，3，4-三氟代苯的75∶25混合物。
權(quán)利要求
1.一種如下式取代的2-氯-3，4，5-三氟代苯 其中R為NO2，NH2，CN或Cl。
2.一種制備下式一種取代的2-氯-3，4，5-三氟代苯的方法， 其中R為NO2，NH2，CN，Cl或Br，該方法包括在不溶于水的溶劑存在或不存在下于-10到50℃下2，3，4-三氟代氯苯與一種硝化試劑反應(yīng)，在有機(jī)溶劑存在下還原2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯或含2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯和5-氯-2，3，4-三氟代硝基苯的混合物，分離2-氯-3，4，5-三氟代苯胺或含2-氯-3，4，5-三氟代苯胺和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺的混合物，如果需要，重氮化該產(chǎn)物，和把重氮基轉(zhuǎn)變成氯原子，溴原子或氰基。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其中如果需要，含硝酸，NO，NO2，N2O3和/或N2O4的硝化劑溶于硫酸或發(fā)煙硫酸中。
4.按照權(quán)利要求2或3的方法，其中硝化劑含2-100%(按重量計(jì))，尤其是10-65%(按重量計(jì))，優(yōu)選15-40%(按重量計(jì))的硝酸。
5.按照權(quán)利要求2到4中一個(gè)或多個(gè)所要求的方法，其中按照硝酸與2，3，4-三氟代氯苯的摩爾比為(0.5-2.5)∶1，尤其是(1-1.5)∶1，優(yōu)選(1.05∶1.2)∶1使用硝化劑。
6.按照權(quán)利要求2到5中一個(gè)或多個(gè)所要求的方法，其中在反應(yīng)條件下對(duì)硝化劑惰性的有機(jī)溶劑用作不溶于水的溶劑。
7.按照權(quán)利要求2到6中一個(gè)或多個(gè)所要求的方法，其中單一或多氯化的脂肪烴或其混合物用作不溶于水的溶劑。
8.按照權(quán)利要求2-7中一個(gè)或多個(gè)所要求的方法，其中二氯甲烷，氯仿，四氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1-4個(gè)碳原子的單一或多氯化的脂肪烴或這些化合物的混合物用作不溶于水的溶劑。
9.按照權(quán)利要求2-8中一個(gè)或多個(gè)所要求的方法，其中不溶于水溶劑與2，3，4-三氟代氯苯的重量比為(0.2-10)∶1，，尤其是(1-7.5)∶1，優(yōu)選(1.5-5)∶1。
10.按照權(quán)利要求2-9中一個(gè)或多個(gè)所要求的方法，其中于-5-40℃，尤其是0-30℃下2，3，4-三氟代氯苯與硝化劑反應(yīng)。
11.按照權(quán)利要求2-10中一個(gè)或多個(gè)所要求的方法，其中在脂肪烴，環(huán)烷烴或芳香烴，1-6個(gè)碳原子的脂肪醇或1-6個(gè)碳原子鏈烷醇與1-6個(gè)碳原子脂肪羧酸形成的脂肪羧酸烷基酯作為有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行還原。
12.按照權(quán)利要求2-11中一個(gè)或多個(gè)所要求的方法，其中己烷，甲基環(huán)己烷，甲苯，二甲苯，甲醇，乙醇，正-丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯和/或叔丁氧基乙酸3-甲氧基丁酯用作有機(jī)溶劑。
13.按照權(quán)利要求2-12中一個(gè)或多個(gè)所要求的方法，其中在氫化催化劑存在下用氫或肼，用鐵，用肼或用氫供體進(jìn)行還原。
14.按照權(quán)利要求2-13中一個(gè)或多個(gè)所要求的方法，其中在含鎳，鉑或鈀，如果需要，和載體的氫化催化劑存在下于0-100℃，尤其是40-90℃下在0.05-20MPa，尤其是0.1-10MPa的壓力下用氫進(jìn)行還原。
15.按照權(quán)利要求2-13中一個(gè)或多個(gè)所要求的方法，其中用1，3-環(huán)己二烯，環(huán)己烯或肼作為氫供體來(lái)進(jìn)行還原。
16.按照權(quán)利要求2-13中一個(gè)或多個(gè)所要求的方法，其中用肼或用氫供體于0-100℃，尤其是20-80℃，優(yōu)選40-75℃下進(jìn)行還原。
17.按照權(quán)利要求2-16中一個(gè)或多個(gè)所要求的方法，其中含2-氯-3，4，5-三氟代苯胺和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺的混合物，或2-氯-3，4，5-三氟代苯胺通過(guò)蒸餾，熔融結(jié)晶或色譜或通過(guò)簡(jiǎn)單的相分離來(lái)進(jìn)行分離。
18.按照權(quán)利要求2-17中一個(gè)或多個(gè)所要求的方法，其中用亞硝酸或形成亞硝酸的物質(zhì)于-20-50℃，尤其是-10-80℃下重氮化2-氯-3，4，5-三氟代苯胺或含2-氯-3，4，5-三氟代苯胺和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺的混合物。
19.按照權(quán)利要求2-18中一個(gè)或多個(gè)所要求的方法，其中5-氯-2，3，4-三氟代苯胺和/或2-氯-3，4，5-三氟代苯胺與亞硝酸的摩爾比為1∶(0.9-10)，尤其是1∶(1-5)，優(yōu)選1∶(1.05-2)。
20.按照權(quán)利要求2-19中一個(gè)或多個(gè)所要求的方法，其中在銅或銅鹽存在下重氮基與堿金屬氯化物，溴化物或氰化物和/或堿土金屬氯化物，溴化物或氰化物反應(yīng)，并且轉(zhuǎn)換成氯原子，溴原子或氰基。
21.一種使用下列取代的2-氯-3，4，5-三氟代苯作原料來(lái)制備2-氯-3，4，5-三氟代苯甲酸或抗菌藥的方法， 其中R為NO2，NH2，CN或Cl。
全文摘要
本發(fā)明涉及上式取代的2-氯-3，4，5-三氟代苯，其中R為NO
文檔編號(hào)C07C205/12GK1112917SQ9510509
公開日1995年12月6日 申請(qǐng)日期1995年5月5日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月9日
發(fā)明者R·弗曼, T·沙赫 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司