專利名稱:不對稱海因的制備方法
本發(fā)明涉及一種制備兩種有價值的不對稱螺-海因環(huán)狀化合物新的有用方法。尤其是牽涉到用于合成(4s)-6-氟代-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮(山梨糖偶酰)和它的(2R)-甲基衍生物(2-甲基-山梨糖偶酰)的一種改進化學方法。這些化合物在藥用化學領域方面有特殊的價值。由于它們起醛糖還原酶抑制劑作用，從而可以有效地控制某些慢性糖尿病并發(fā)癥，例如糖尿病內障和糖尿病性神徑病，等等。在本方法中作為中間體使用的各種新化合物也包括在本發(fā)明范圍之內。
根據(jù)以前的技術，山梨糖偶酰在R·sarges的美國專利第4130714號中第一次作為d-b-氟代-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮報道。其最初由多步方法來制備，即實質上在有氰化鉀和碳酸銨存在下，6-氟代-4-苯并＝氫吡喃喃-4-酮縮合以形成相應的外消旋母體，然后用1-番木鱉堿拆開后者dl-化合物。該方法用的6-氟代-4-苯并＝氫吡喃-4-酮是在一系列反應步驟中最后從P-氟苯酚中衍生得到的。該方法第一步是根據(jù)G·C·Fingeo等人在美國化學學會雜志，81卷，第94頁(1959年)所描述的方法包括將后者化合物轉變成P-(P-氟苯氧基)丙酸，然后在多磷酸的存在下將后者中間體進行分子內縮合以達到環(huán)的密封，從而得到所希望的苯并二氫吡喃-4-酮化合物。
在所有的制備方法中，新近發(fā)展起來的即最后給出一種制備山梨糖偶酰的方法。該方法包括如下步驟，即，(1)首先在氫氧化四烴銨(Triton B)的存在下用丙烯腈處理，將P-氟苯酚轉變成β-(P-氟苯氧基)丙腈;(2)然后用鹽酸將腈中間體轉變成β-(P-氟苯氧基)內酸;(3)溫度50℃，有濃硫酸存在將β-(P-氟苯氧基)丙酸縮合得到6-氟代-4-苯并＝氫吡喃-4-酮;(4)將后者化合物用含有氰化鉀和碳酸銨的乙醇溶液在標準布赫爾-伯格條件下縮合得到山梨糖偶酰的外消旋母體，稱作dl-6-氟代-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮;(5)用氫氧化鈉水溶液水解后一個外消旋的螺-海因，得到相應的螺-氨基酸，稱之為4-氨基-6-氟代苯并二氫吡喃-4-羧酸;(6)后一個酸(該酸不能用一般方法簡單地分離)在原處用氰酸鈉或氰酸鉀處理(在第一次調節(jié)水溶液的PH值之后)以便使氨基酸轉變成相應的脲基乙酸(海因酸)，稱之為6-氟代-4-脲基苯并＝氫吡喃-4-羧酸;(7)后者脲基乙酸根據(jù)G.C.Finger等人的美國專利第4435518號所描述的方法，通過用含l-(-)-麻黃堿甲醇水溶液處理使其溶解形成(4s)-6-氟代-4-脲基苯并＝氫吡喃-4-羧酸的-(-)-麻黃堿鹽;(8)后者結晶鹽通過加熱冰醋酸中的非對映異構體被轉變成山梨糖偶酰以轉變所所希望的(4s)-6-氟代-螺-(苯并＝氫吡喃-4，4′-咪唑烷)-2′，5′-二酮。
關于山梨糖偶酰的(2R)-甲基衍生物，該化合物在K.Ueda等人的英國專利申請公告第GB2080304A號中首次報道，并稱之為d-b-氟代-2-甲基-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮。它的制備方式和上面提到的R.Sarges的原始方法有點類似，以P-氟苯酚為起始物，在多磷酸的存在下，用巴豆酸縮合P-氟苯酚制備6-氟代-2-甲基-4-苯并＝氫吡喃-4-酮中間體，結果產物6-氟代-2-甲基-4-苯并二氫吡喃-4-酮在氰化鉀和碳酸銨存在下按通常的方式縮合最后得到所希望的非對映異構體形式的dl-6-氟代-2-甲基-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮。用甲羥奎寧水溶液拆開后者一化合物的外消旋混合物，最終得到所希望的d-b-氟代-2-甲基-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮，按照當今的系統(tǒng)命名法其最正確的名稱為(4s)(2R)-6-氟代-2-甲基-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮。
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)在提供了一個新的和特別有用的制備(4s)-6-氟代一螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮(山梨糖偶酰)和它的(2R)-甲基衍生物的方法，即通過一系列獨特的反應，以適當?shù)摩?(4-氟苯氧基)鹵化鏈烷烴化合物為起始物按照伴生反應法進行，更特別的是本發(fā)明的方法包括如下幾步1)適當?shù)幕瘜W式Ⅰ(式Ⅰ中R是氫或甲基，X是鹵)的低級β-(4-氟苯氧基)鹵化鏈烷烴化合物的酰氨基烷基化，用化學式R′CON HCH(OH)COOH(這里，R′是苯基或有1到4個碳原子的烷基)的N-苯基-α-羥基甘氨酸或N-(低級鏈烷醇基)-α-羥基甘氨酸，在酸性介質中形成被表示為化學式Ⅱ(式中R，R′和X定義分別同前面一樣)的中間體2-酰氨基烷基化衍生物;
2)所說的化學式Ⅱ的央間體?；榛苌锏拿撍饔煤吐萃榛怯妹撍畡┖蛪A處理產生所希望的化學式Ⅲ的螺烷基化的吖內酯化合物;
3)用含有直到四個碳原子的低級鏈烷烴一元羧酸和適當?shù)臍潲u酸的混合物與化學式(Ⅲ)的化合物6-氟代-螺-｛苯并四氫吡喃-4 4′-2′-苯基噁唑烷-5′-酮｝或6-氟代-螺-｛苯并四氫吡喃-4，4′-2′-｛低級烷基)噁唑烷-5′-酮｝在高溫下接觸水解所說的螺-噁唑烷基-5-酮化合物，得到所希望相應的化學式Ⅳ的螺-氨基酸的氫鹵化物鹽;
4)使化學式Ⅳ的4-氨基-6-氟代苯并二氫吡喃-4-羧酸或(2R)-4-氨基-6-氟代-2-甲基-苯并＝氫吡喃-4-羧酸以氫鹵酸及其鹽的形式用亞硫酰氯和適當?shù)牡图夋溚榇减セ?，然后堿化形成化學式Ⅴ(這里R”是甲基或乙基)的中間體外消旋甲基或乙基酯。
5)用α-胰凝乳蛋白酶處理，折開所說的化學式Ⅴ的中間體外消旋酯，得到所希望化學式Ⅵ的(s)-甲基或(s)-乙基酯。
6)用酸性介質中的堿金屬氰酸鹽接觸化學式Ⅵ的(s)-甲基或(s)-乙基酯，去實現(xiàn)所說氨基酸酶的轉變，得到希望的化學式Ⅶ螺-海因環(huán)狀化合物，化學式Ⅶ中R是氫(即山梨糖偶酰)或甲基(即(2R)-甲基山梨糖偶酰)。
過程中所用的各種新的中間體也包括在本發(fā)明的范圍內，例如化學式Ⅲ的化合物螺-噁唑烷基-5-酮和化學式Ⅴ-Ⅵ的甲基和乙基酯及4-氨基-6-氟代-(2R)-甲基苯并＝氫吡喃-4-羧酸(化學式Ⅳ，R＝cH3)特別優(yōu)先選用的是化學式Ⅲ的化合物螺-噁唑烷基-5-酮(化學式Ⅲ中R是氫或甲基，R′是苯甲?；蛞阴；?，還包括那些例如6-氟代-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-2′-苯基噁唑烷基-5′-酮｝、6-氟代-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-2′-甲基噁唑烷基-5′-酮｝和6-氟代-(2R)-甲基-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-2′-苯基噁唑烷基-5′-酮｝特別優(yōu)先選用的是化學式Ⅴ-Ⅵ的甲基和乙基酯(式中R是氫或甲基和R′是甲基或乙基)還包括那些例如甲基4-氨基-6-氟苯并＝氫吡喃-4-羧酸酯，(s)-甲基4-氨基-6-氟代苯并＝氫吡喃-4-羧酸酯，甲基4-氨基-6-氟代-(2R)-甲基-苯并＝氫吡喃-4-羧酸酯和(4s)(2R)-甲基4-氨基-6-氟代-2-甲基苯并＝氫吡喃-4-羧酸酯。
根據(jù)本發(fā)明的方法，從容易獲得的物質中制備(4s)-6-氟代-螺｛苯并＝氫吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5，-＝酮(山梨糖偶酰)和它的(2R)-甲基衍生物(2-甲基山梨糖偶酰)，上面陳述了一種新穎六步合成法的大略反應順序。
在六步合成法最初的步驟中，化學式(Ⅰ)的適當?shù)牡图墻?(4-氟苯氧基)鏈烷烴鹵化物的酰氨基烷基化是通過用前面定義的N-苯基-α-羥基甘氨酸或N-(低級鏈烷醇基)-α-氫基甘氨酸在酸性介質中縮合后一個化合物完成的。得到了化學式(Ⅱ)的2-酰氨基烷基化衍生物。酸性介質可以是甲磺酸、硫酸和硫酸與乙酸的混合物(例如乙酸中硫酸占10～50%)，最優(yōu)先選用的溶劑是98%的硫酸與冰醋酸按50∶50的重量配成的混合物，特別是當從價值意識的觀點來考慮時，比較產物的產量和質量。反應的溫度并不是臨界的，例如溫度從大約10℃到大約40℃，實際上完成反應最合適的溫度是在室溫左右(即在～20℃)，時間一般約為2小時至48小時。相應地化學式(Ⅰ)化合物對N-取代的甘氨酸的摩爾比也不是臨界的，能在大約1.2∶1.0到1.0∶1.5范圍內變化，縮合步驟完成后，用常規(guī)方法，很容易地從反應混合物中分離出酰氨基烷基化衍生物，例如向水和冰中注入反應混合物從中可以濾出沉淀產物。
在合成六步法的第二步驟中，用脫水劑和堿或按順序法或按同時法處理化學式Ⅱ化合物以進行化學式Ⅱ的酰氨基烷基化衍生物的脫水和螺烷基化，形成了所希望的化學式Ⅲ的螺基化吖內酯化合物，優(yōu)先選用的脫水劑是有1到4個碳原子的低級鏈烷烴一元羧酸所衍生的酸酐，例如乙酸酐，丙酸酐等;或是碳化二亞胺，例如，雙環(huán)己基碳化二亞胺，N，N′-羰基二咪唑或1-環(huán)己基-3-(2-嗎啉代乙基)-碳化二亞
REACTION SCHEME(Contd)反應方案(續(xù))
REACTION SCHEME反應方案
胺N-甲-P-甲苯磺酸鹽，等等，使用的堿可以是有機堿或無機堿，優(yōu)先選用的是叔胺，例如三乙胺或吡啶其作用是借助于分子內烷基化(同時除去附隨物質HX)使中間體吖內酯(沒有分離的)轉變成所希望的螺烷基化衍生物?；瘜W式Ⅱ的酰氨基烷基化衍生物和脫水劑通常是在對質子有惰性的溶劑存在下，首先在一起接觸，溫度約在室溫到反應混合物的回流點范圍內變化，優(yōu)先選用的溫度約在20℃至100℃范圍內變化，優(yōu)先選用對質子有惰性的溶劑包括環(huán)醚，例如二噁烷和四氫呋喃，低級烷基酮，例如，丙酮、甲基乙基酮;鹵代烴，例如二氯甲烷和二氯乙烷;低級鏈烷烴一元羧酸的低級烷基(C1-C4)酯如乙酸乙酯;低級鏈烷烴一元羧酸中衍生的低級N1N-二烴基的(c1-c4)衍生物酰氨類，如二甲基甲酰胺，二乙基甲酰胺和二甲基乙酰胺，等等;及乙腈。把叔胺加到?jīng)]有分離的中間體吖內酯(用脫水劑與化學式Ⅱ化合物反應所形成)反應混合物中，更優(yōu)先選用的至少約2當量的叔胺，以便在溫度約為0℃至100℃范圍內(更可取的溫度范圍是在0℃～70℃)進行螺烷基化。反應時間并非臨界而是可在大約0.5至24小時內變化。當非極性溶劑(例如四氫呋喃，二氯甲烷)被用于脫水作用的初始溶劑時，所希望使用的低級N，N-二烴基鏈烷醇酰胺溶劑的體積至少應等于叔胺試劑的體積，以便提高分子內烷基化的總速率?；瘜W式(Ⅱ)的化合物對脫水劑的摩爾比不是臨界的，而希望所用的脫水劑相對于起始化合物是過量的，優(yōu)先選用所說的試劑至少過量0.5摩爾。脫水-螺-烷基化反應完成后，所希望的化學式Ⅱ化合物螺烷基化吖內酯很容易用一套常規(guī)方法從反應混合物中回收，例如首先過濾除去叔胺氫鹵化物副產物，然后，在真空中濃縮結果濾液，隨后如果需要可以按下文說明書的實施例部分陳述的方法進一步提純。
最優(yōu)先選用的具體表現(xiàn)為上面描述的本發(fā)明方法的第二步驟，化學式Ⅱ(式中X是氯，溴、碘)和脫水劑(最優(yōu)先選用酸酐)用2當量的叔胺試劑在室溫下處理。在這種特殊情況下叔胺試劑(最優(yōu)先選用三乙胺)不僅催化脫水生成吖內酯而且取代鹵，在輕度放熱反應中，并在沒有加熱情況下，時間不到1小時，所希望產物以非常高的產量產生，接著很容易地從反應混合物中用最容易的方法(萃取溶劑的方法)分離出來。
最優(yōu)先選用的另一方法具體表現(xiàn)為本方法的第二步，化學式Ⅱ(式中X是溴或碘)酰氨基烷基取代衍生物在低級烷基酮溶劑中室溫下用1當量的酸酐和2當量的諸如堿金屬碳酸鹽這樣無機堿(例如碳酸鉀)處理。在這種特殊情況下，非常清楚的反應程序是必要的，旦幾小時后不再加熱。然后將所希望的化學式Ⅱ的烷基取代吖內酯化合物從反應混合物中離析出來，即首先通過空吸過濾除去固體副產物，然后從體系中蒸發(fā)出上述有機溶劑。
在這一點上，應該注意的是所希望產物(例如75-95%)的高產率以兩個具體表現(xiàn)為特別優(yōu)先選用方法在非常緩和的操作條件下完成的，實際上操作條件確實是獨特的，并且完完全全從不活潑的烷基化試劑中形成四價碳原子鍵也是意想不到的。
本發(fā)明合成順序的第三步，包括水解化學式Ⅲ的6-氟代-螺-｛苯并二氫吡喃-4，4′-2′-苯基噁唑烷基-5′-酮｝或6-氟代-螺｛苯并＝氫吡喃-4，4′-2′-(低級烷基)噁唑烷基-5′-酮｝得到相應的4-氨基-6-氟代-苯并＝氫吡喃-4-羧酸或化學式Ⅳ的(2R)-甲基衍生物，這里兩個酸均以其氫鹵酸及其鹽的形式存在。通過用含有直到四個碳原的低級鏈烷烴一元羧酸和適當?shù)臍潲u酸的混合物與化學式Ⅲ化合物在高溫下接觸，特別是把其加熱到反應混合物的回流溫度下接觸，則該步反應便完成。這種方法，化學式Ⅲ化合物的水解得到所希望的化學式Ⅳ螺-氨基酸相應的氫鹵酸鹽是最容易實施的一種方法。最優(yōu)先選用的鏈烷酸是甲酸，而優(yōu)先選用的氫鹵酸則是濃鹽酸，一般，鏈烷酸組分/氫鹵酸混合物約在3∶1到1∶1范圍內變化，分別以體積為基準。所需的反應時間不是臨界的，在回流溫度，反應時間可約在2小時到6小時內變化，如果需要在室溫下攪拌時間還可延長。這步反應完成后，用一些慣常手段將所希望的4-氨基-6-氟代苯并二氫吡喃-4-羧酸或其(2R)-甲基衍生物很容易地從其氫鹵酸鹽形式的反應混合物中分離出來。例如(1)通過添加水并用二氯甲烷萃取，然后過濾，接著蒸發(fā)保留的水層，或(2)首先蒸發(fā)反應混合物，然后用丙酮研磨殘余物，等等。
本方法合成方法的第四步論述了4-氨基-6-氟代苯并二氫吡喃-4-羧酸或化學式Ⅳ的(2R)-4-氨基-6-氟代苯并二氫吡喃-4-羧酸(二者均表現(xiàn)為氫鹵酸及其鹽的形式)轉變成相應的化學式Ⅴ(式中R”是甲基或乙基)的甲基或乙基酯。用一些常規(guī)的酯化方法，特別是用亞硫酰氯和根據(jù)標準方法｛例如，參見L.F.Fieser和M.Fieser的《有機合成試劑》第一卷John Wiley父子有限公司，紐約(1967，P1160｝挑選的適當?shù)牡图夋溚榇寂c酸反應完成這一步很容易。在選擇的鏈烷醇介質中(如甲醇或乙醇)，并在-15℃～10℃的溫度范圍內，亞硫酰氯與酸反應，形成相應的?；?，含有后者中間體的反應混合物被加熱至50℃直至反應混合物的回流點使得酰基氯轉變成所希望的酯。盡管時間在這個反應中通常不是決定因素但至少約一小時的時間被認為是所需要的，然而時間的變化取決于所使用反應溫度的高低。這步反應完成后，所獲得的外消旋酯，用一般方法很容易從反應混合物中分離出來，例如首先在真空中濃縮混合物以除去過量鏈烷醇和其它易揮發(fā)物，然后用象二乙醚那樣的非極性溶劑磨剩余物。這樣分離出的以氫鹵酸及其鹽形式存在的螺-氨基酸酯，并根據(jù)需要用堿按一般方法進一步處理使其產生相應的游離態(tài)化學式Ⅴ的外消旋螺-氨基酸甲基或乙基酯(即非極性鹽)，用這種方法化學式Ⅳ4-氨基-6-氟代苯并二氫吡喃-4-羧酸的氫鹵酸及其鹽，借助于它的?；戎虚g體最后轉變成化學式Ⅴ的甲基4-氨基-6-氟代苯并＝氫吡喃-4-羧酸酯。換句話說，化學式Ⅴ酯的氫鹵酸及其鹽不需任何進一步處理作為必需物可用于本方法的下一步。
本發(fā)明六步合成的第五步驟包括用α-胰凝乳蛋白酶處理，拆開化學式Ⅴ的中間體外消旋酯，得到所希望化學式Ⅵ的(s)-甲基或(s)-乙基酯。這一特殊步驟在弱酸性水溶液中(PH值約等于5)使外消旋酯在前面所說的蛋白酶的酶催化作用下很容易完成，根據(jù)這一點，在保留大部分(s)-酯時，具有選擇性水解能力的酶使(R)-酯轉變成相應的酸。盡管使用了α-胰凝乳蛋白酶，并使蛋白酶與α-氨基酸的酯立體選擇性水解相結合是眾所周知的｛例如參見J.Brgan Jones和J.F.Beck的《化學方法》卷Ⅹ(有機化學中生物化學體系的應用)Jones，Sin和Perlman作者，John Wiley父子有限公司，紐約，1970，第四章｝，這一步說明了早先知道的螺-氨基酸酯已經(jīng)解析。外消旋混合物的拆開是在稀釋鹽水或酒精(即，有直到四個碳原子的低級鏈烷醇)溶液中實現(xiàn)，溶液的PH值在PH計的控制下保持在5.0左右，用市場可以買到的α-胰凝乳蛋白酶作為拆解試劑。α-胰凝乳蛋白酶作為拆解試劑其使用量也不是臨界的，只是以足夠的量存在以保證立體有擇水解作用的需要，然而最理想的是至少使用相對于被酶作用物起始外消旋酯重量的5%。以便獲得最佳結果。盡管在拆解外消旋物步驟中時間和溫度不是決定因素。立體選擇水解通常在室溫(例如20-25℃)下進行。其時間取決于在PH計控制下直到觀測不到進一步堿的吸收。這步反應完成后，所希望的(s)-甲基或(s)-乙基酯很容易地從反應混合物水溶液中離析出來。即，首先調節(jié)PH值約至1.5～2.0，然后用和水不溶混的有機溶劑(如乙酸乙酯)萃取，隨后再調節(jié)保留水溶液的PH值，使PH值到10左右，并進一步用前述有機溶劑萃取，離析出所希望的產物。這樣化學式Ⅴ(式中R＝H)的甲基4-氨基-6-氟代苯并＝氫吡喃-4-羧酸酯被轉變成化學式Ⅵ的(s)-甲基4-氨基-6-氟代苯并＝氫吡喃-4-羧酸酯，即山梨糖偶酰產物母體。用相同的方法，化學式Ⅴ(式中R＝cH3)的甲基4-氨基-6-氟代-(2R)-甲基苯并＝氫吡喃-4-羧酸酯被轉變成化學式Ⅵ的(4s)(2R)-甲基4-氨基-6-氟代-2-甲基苯并＝氫吡喃-4-羧酸酯，即(2R)-甲基山梨糖偶酰的產物母體。
本發(fā)明的多步驟反應方法的第六步也就是最后一步包括將化學式Ⅵ的(s)-甲基4-氨基-6-氟代苯并＝氫吡喃-4-羧酸酯或(4s)(2R)-甲基4-氨基-6-氟代-2-甲基苯并＝氫吡喃-4-羧酸酯轉變成相應的化學式Ⅶ(式中R分別是氫或甲基)螺-海因環(huán)狀化合物。完成這一步反應是容易的，在酸性介質中用堿金屬氰酸鹽與化學式Ⅵ的(s)-甲基或(s)-乙基酯接觸以得到所希望的化學式Ⅶ的螺-海因環(huán)狀化合物，Ⅶ式中R是氫(即山梨糖偶酰)或甲基(即(2R)-甲基山梨糖偶酰)。最后轉變步驟的實現(xiàn)是通過用過量的堿金屬氰酸鹽(例如氰酸鉀或氰酸鈉)在酸性介質中(最優(yōu)先選用的是有直到四個碳原子的低級鏈烴一元羧酸如冰醋酸)，溫度在大約20℃到120℃范圍內處理化學式Ⅵ的酯，直到形成前述化學式Ⅶ的螺-海因環(huán)狀化合物，反應才大體上完成。在所有轉變步驟中盡管時間不是決定因素，但是最優(yōu)先選用完成初始反應所需要的時間在室溫下(例如在約20℃)至少約16小時，并且在高溫下(例如在約100-120℃)完成反應需2到5小時的時間。用這種方法解析的氨基酸酯首先就地轉變成相應的4-脲基衍生物這是室溫下的主要反應產物。后者產物沒被分離，因此只有通過簿層色譜法和高壓液相色譜法才能檢驗出某些在室溫下緩慢形成的海因最終產物，當氨基酸酯完全轉變成脲基酯時，用加速方法在高溫下加熱處理將發(fā)生(即著手完成)環(huán)密封得到螺-海因化合物。正如以前所指出，優(yōu)先選用的用于轉變的堿金屬氰酸鹽是氰酸鈉或氰酸鉀并且它的需要只是相當于化學式Ⅵ的酯起始物的等摩爾量。然而最理想的是超量的且最優(yōu)先選用的至少超過1摩爾。這步反應完成后，所希望的最終產物螺-海因用一般方法很容易從反應混合物中分離出來，例如，首先在真空中濃縮反應混合物，然后添加水使其從濃縮物中沉淀出產物，否則用和水不相溶的有機溶劑例如乙酸乙酯的濃縮物處理，然后提純結果有機溶劑，隨后從中除去有機溶劑等。用這種方法化學式Ⅵ(式中R＝H)的(s)-甲基4-氨基-6-氟代苯并＝氫吡喃-4-羧酸酯經(jīng)過(s)-甲基6-氟代-脲基苯并＝氫吡喃-4-羧酸酯轉變成化學式Ⅶ的(4s)-6-氟代-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮，即山梨糖偶酰，而化學式Ⅵ(式中R＝cH3)的(4s)(2R)-甲基4-氨基-6-氟代-2-甲基苯并＝氫吡喃-4-羧酸酯徑由(4s)(2R)-甲基6-氟代-2-甲基-4-脲基苯并＝氫吡喃-4-羧酸酯轉變成化學式Ⅶ的(4s)(2R)-6-氟代-2-甲基-螺-｛苯并＝氫吡喃-44′-咪唑烷基｝-2′，5′-＝酮，即(2R)-甲基山梨糖偶酰。
用另一種方法，一種包括三個連續(xù)的反應步驟公知方法能將化學式Ⅳ螺-氨基酸氫鹵化物鹽轉變成所希望的化學式Ⅶ螺-海因環(huán)狀化合物這種交替方法包括在水中用堿金屬氰酸鹽處理螺-氨基酸氫鹵化物，以形成相應的4-脲基衍生物，然后將后者外消旋中間體拆成表示為d-(+)-(1-苯基乙基)胺和l-(-)-麻黃堿鹽，得到所希望的非對映異構體的鹽，然后在加熱的冰醋酸中環(huán)化成最終產物。這個方法還在本發(fā)明說明書的32-37實施例中介紹，以說明用這種特殊方法新合成的(4s)(2R)-6-氟代-2-甲基-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮。包括在這種特殊交替法中的中間體用以制備(2R)-甲基山梨糖偶酰，即4-氨基-6-氟代-(2R)-甲基苯并＝氫吡喃-4-羧酸，6-氟代-(2R)-甲基-4-脲基苯并＝氫吡喃-4-羧酸和d-(+)-(1-苯基乙基)胺和(4s)(2R)-6-氟代-2-甲基-4-脲基苯并＝氫吡喃-4-羧酸的l-(-)-麻黃堿鹽，以上這些都是新化合物。
用于本發(fā)明的方法的全部六步合成法的第一步所需要的最基本的起始物，即化學式Ⅰ｛式Ⅰ中，R是氫或甲基，X是鹵素｝的低級β-(4-氟苯氧基)鏈烷烴鹵化物和化學式(式中R′是苯基和有1-4個碳原子的烷基)的N-?；?α-羥基甘氨酸，都是可從市場上買到的或文獻方法知道的化合物，要么就用那些在本專業(yè)熟知技術用一些普通化學試劑作起始物并用一般有機合成方法很容易將它們合成。關于這一點，制備A-G提供了詳細說明，對目前即將到來的實際應用來說，緊接著實驗部分就要談到。
在上文的描述中，呈現(xiàn)出本發(fā)明的優(yōu)點有各種各樣，例如避免了同高容量的溶劑一起使用的巨毒番木鱉。反應步驟總數(shù)從8步減少到6步，從而可以節(jié)約時間和資金，在本方法的脫水作用-螺烷基化步驟中，獲得的產量是一個非常高的數(shù)量級;全部方法沒有使用丙烯腈或氰化鉀。因為二者均需特殊的處理條件;步驟(3)的方法使得所希望的化學式Ⅳ的螺-氨基酸容易分離，依次地使相應甲基酯的酶催離析成為可能，并且在制備(2R)-甲基山梨糖偶酰(化學式Ⅶ中，R＝cH3)，甲基取代基在2位上的絕對構型清楚地被確定，因為本方法并沒有通過在c-2位上著手進行，相反地從相應的具有結構式Ⅰ化合物作為起始化合物(畢竟從普通(s)-乙基乳酸酯中衍生)。
制備A根據(jù)c·s馬維爾等人關于苯氧基乙基溴化物的文獻｛參看c·s馬維爾等人的“有機合成”，第一卷，H吉爾曼和A·H，布拉特，編輯，約翰·威利父子有限公司，紐約，N，Y.，1944，第426頁｝中所描述的標準方法第一步從P-氟苯酚和1，2-＝溴乙烷制備2-(4′-氟苯氧基)乙基溴化物。在這種特殊情況下，P-氟苯酚代替苯酚作為開始物質使用。純的最后產品就這樣得到了，即2-(4′-氟苯氧基)-乙基溴化物或4-(2′-溴代乙氧基)氟苯(產率，86%)，這是一種在58-60℃就熔化的無色固體，進一步地可用核磁共振的數(shù)據(jù)和元素分析來表示其特征。核磁共振(cDcl3)S7.1(m，4，芳族的cH)，4，3(t，2，ocH2-)，3.7(t，2，BreH2)。
分析計算c8H8BrFo;c，43、84;H，3，65。
實測C，44.03;H，3.70。
制備B重復制備A中描述的方法，只是反應劑用1.2-＝氯乙烷代替1.2-＝溴乙烷，所用的摩爾比相同。在這種特殊情況中，得到了相應的最后的產物是2-(4′-氟苯氧基)乙基氯或4-(2′-氯代乙氧基)-氟苯(產率，66%)，這種無色油的特征用下面的核磁共振數(shù)據(jù)來表示核磁共振(cDCl3)δ7.0(m，4)，4.2(t，2)，3.8(t，2)。
制備C把碘(134.5g，0.53mole)分6次加入到含三苯膦(139，0.53mole)的苯(1.5升)的溶液中。緊接著把結果混合物在環(huán)境溫度下攪拌，時間為2小時。隨后加入吡啶(79ml，0.98mole)并把2-(4′-氟苯氧基)乙醇(50g，0.32mole)(其制備在美國專利第4341905號中已描述)溶入苯(250ml)的溶液。結果反應混合物在室溫(～20℃)下攪拌18小時然后用甲醇(200ml)稀釋。此時，把已經(jīng)形成的固體用空吸過濾的方法回收，濾液分別用新鮮水(500ml)，10%的二硫化鈉水溶液(500ml)，水(500ml)，1N的鹽酸溶液(2×500ml)和鹽水(200ml)連續(xù)洗滌。在完成這一步后，在減壓下用蒸發(fā)的方法除去苯溶劑，并把乙烷加入到這個濃縮物中，最后得到78g(92%)的純的2-(4′-氟苯氧基)乙基碘或4-(2′-碘代乙氧基)氟苯的白色固體，熔點是41-43℃;核磁共振(CDCl3)7.0(m，4)，4.2(t，2)，3.4(t，2)。
制備D攪拌含有P-氟苯酚(7.5g，0.067mole)、(s)-乙基乳酸(7.9g，0.067mole)和三苯膦(18.75g)0.067mole)的溶液，并使其全部溶入到四氫呋喃(100ml)中，15分鐘以后把溶于四氫呋喃(50ml)的二乙基偶氮乙二酸酯(12.5g，0.067mol)溶液逐滴加入。在室溫(～20℃)下攪拌結果反應溶液18小時。此時用在真空中蒸發(fā)的方法除去四氫呋喃，把含有乙醚(150ml)和乙烷(150ml)的混合物加入從而沉淀出固體。過濾除去后一物質，用乙烷洗滌并清除。其后用1N氫氧化鈉(2×50ml)水溶液，水(50ml)和鹽水(50ml)分別洗滌結果濾液，隨后在無水硫酸鎂上干燥。在用過濾方法除去干燥劑和用在減壓下蒸發(fā)的方法除去溶劑后，得到一種油，經(jīng)過真空蒸餾最終得到10.2g(72%)的純的(R)-乙基2-(4′-氟苯氧基)丙酸，沸點為90-92℃/0.7mmH;｛α｝25D°+37.4°(C＝2.148，CHCl3)1748(C＝0)Cm-1;核磁共振(CDCl3)δ7.0(m，4，芳族的CH)，4.8(，1)，4.3(，2)，1.6(d，3)，1.3(t，3)。
對C11H13Fo3的分析計算C，62.26;H，6.13。
實測C，62.25;H，6.22。
制備E把溶于干的四氫呋喃(100ml)中的(R)-乙基2-(4′-氟苯氧基)丙酸(27.3g，0.129mole)(在制備D中已描述了它的制備)逐滴加到攪拌過的溶有氫化鋁鋰(3.8g，0.1mole)的干的四氫呋喃(150ml)懸濁液中。加入完成后，把結果反應混合物攪拌3小時，用逐滴加入的方法在攪拌著的混合物中小心地加入10%的四氫呋喃水溶液(30ml)，飽和硫酸鈉水溶液(8ml)，最后加入固體硫酸鈉(5g)。室溫下(～20℃)把余下的反應混合物攪拌一夜(～16小時)以保證過量的氫化物反應徹底。過濾結果固體，用熱的四氫呋喃(2×75ml)洗滌。把混合的濾液和洗液在減壓下蒸發(fā)以除去四氫呋喃，隨后把得到的殘油溶于二氯甲烷(150ml)中，接著在無水硫酸鎂上干燥。在用過濾的方法除去干燥劑并用減壓下蒸發(fā)的方法除去溶劑之后，得到一種油，這種油經(jīng)過真空蒸餾最后獲得20.3(94%)的純的(R)-2-(4′-氟苯氧基)丙醇，沸點是85-95℃/0.6mmH;｛α｝25D°+33.0°(C＝2.125，MeOH);核磁共振(CDCl3)δ7.1(m，4)，4.4(m，1)，3.8(d，2)，3.0(寬S，oH)，1.3(d，3)。
制備F把把(19.8g，0.124mole)逐滴加入溶有(R)-2-(4′-氟苯氧基)丙醇(20g，0.118mole)(其制備已在制備E中描述)和三苯(32.4g，0.124mole)的二甲基酰胺(75ml)溶液中，用冰水浴方法保持其溫度在25℃以下。反應混合物在室溫(～20℃)下攪拌18小時。接著用乙酸乙酯(500ml)稀釋結果溶液，其后再用水(3×200ml)，碳酸氫鈉飽和水溶液(150ml)，水(150ml)和鹽水(75ml)洗滌。把洗滌過的乙酸乙酯溶液在無水硫酸鎂上干燥，過濾，隨后把結果濾液在真空中濃縮得到一種懸浮液，用乙烷(250ml)稀釋，并攪拌半小時。在此時形成的沉淀用過濾的方法除去，在減壓下蒸發(fā)乙烷濾液得到一種油，這種油經(jīng)過真空蒸餾最后得到22.16g，(80%)的純的(R)-1-溴代-2-(4′-氟苯氧基)丙烷，沸點為83-85℃/0.15mmH;｛α｝25D°-10.2°(C＝2.258，MeoH);紅外(CHCl3)2956(ω)，2922(ω)，1726(m)，1495(m)Cm-1;核磁共振(CDCL3)δ7.1(m，4)，4.5(m，1)，3.5(m，2)，1.4(d，3);質譜，(m/e)233/231(M+)112(基峰，P-氟苯酚)。
對C9H10BrFo的分析計算C，46.35;H，4.29。
實測e，46.36;H，4.26。
制備G把乙酰胺(6g，0.1mole)和二羥乙酸(9g，0.12mole)溶于丙酮(100ml)中，在室溫(～20℃)下攪拌一夜(16小時)。減壓下用蒸發(fā)的方法除去丙酮得到一種無色的不能結晶的油。由N-乙?；?α-羥基-甘氨酸｛純的一水合物熔點為57℃，根據(jù)法國化學學會公報，Ⅱ卷，第248頁(1978)｝和乙酰胺組成的混合物的粗產物(產率4.7g)用核磁共振分析沒有必要將所用的中間體進一步提純。核磁共振(DMSo-d6)8.6(d，1，NH)，5.4(d，1，-CH)，6.7(H2O)，2.8(2S)，2.0(S，3)。
實施例1把4-(2′溴代乙氧基)氟苯(188.5g，0.86mole)(其制備已在制備A中描述)在機械攪拌的情況下，緩慢加入到冷的甲磺酸(620ml)溶液中。將結果溶液維持低于15℃，此時將N-苯甲?；?α-羥基甘氨酸(156g，0.8mole)(可從美國威斯康星州，米爾沃克的奧爾德里奇化學有限公司制備α-羥基苯甲酰氨基乙酸得到)在20分鐘以上的時間里分批加入。隨后允許結果反應混合物緩慢加熱到室溫(～20℃)，并且在環(huán)境溫度下攪拌40個小時。把這樣得到的粘膠溶液倒在冰(1.5升)上，恒定攪拌沉淀出黃色固體的粗產物。其后，用空吸過濾的方法收集這后一物質，再用水和乙醇分別洗滌，空氣干燥到重量恒定最后得到310g，(95%)的純的N-苯甲?；?2-(2′-溴代乙氧基)-5-氟代-苯基甘氨酸的白色粉末，熔點，是208℃(變軟)，216-219℃(分解)。使其從熱甲醇中重結晶得到分析純的物質，其熔點為221℃(變軟)，232.5-234℃(分解);紅外(KBr)3568-2400(寬)，1744(s)，1730(s)，1632(s)，1605(s)Cm-1;核磁共振(CDCl3/DMSO-d6)δ8.9(d，1，NH)，8.0(m，2，0-苯甲?；鵆H)，7.55(m，3，m，P-苯甲?；鵆H)，7.2(m，3，P-氟代苯氧基CH)，6.1｛d，1，-CH(NHCO苯基)-COOH｝，4.4(t2，-CH2O-)，3.8(t，2，-CH2Br);質譜，(m/e)395.9(M+)，351(M+-COOH)。
對C17H16FO4的分析計算C，51.56;H，3.82;N，3.54。實測C，51.42;H，3.96;N，3.64。
實施例2在25分鐘以上的時間里分幾次將α-羥基苯甲酰氨基乙酸(1.3K，6.6mOCeS)加到98%的硫酸中(1.6升)，用冰浴的方法冷卻維持溫度低于32℃。攪拌結果溶液，同時將溶解于冰醋酸(1.6升)的4-(2′-溴代乙氧基)氟代苯(1.42K，6.5mOleS)連續(xù)地緩慢地加入到該溶液中，時間需45分鐘以上，并用外部冷卻方法維持反應溫度在30-36℃范圍內。在添加步驟完成以后，把反應混合物在30℃時攪拌1.5小時。在這時，把冰(1.5Kg)加入到攪拌過的反應溶液中，并繼續(xù)加入冷卻到10℃的水(12.5升)，用外部冷卻方法保持溫度范圍值不大于25℃。用此方法得到的沉淀產物在1小時時間里粒化。隨后用空吸過濾的方法收集后一物質，用水(4升)充分洗滌，空氣干燥至重量恒定最后得到2.3Kg，(90%)的純的N-苯甲?；?2-(2′-溴代乙氧基)-5-氟代苯基甘氨酸，在各個方面它與實施例1的產物都是相同的。
實施例3除了使用4-(2′氯代乙氧基)氟代苯(其制備也在制備B中描述)代替4-(2′-溴代乙氧基)氟代苯作為起始物外，重復在實施例1中描述的方法，用同實施例1相同的摩爾比。在此特殊情況中，得到的相應的最后產物是N-苯甲?；?2-(2′-氯代乙氧基)-5-氟代苯基甘氨酸(產率，92%)，熔點是221-224℃;核磁共振(DMSO-d6)δ9.0(d，J＝7H8)，8.1(m，2)，7.8-7.1(m，6)，6.2(d，J＝7H8)，4.4(m，2)，4.0(m，2);質譜，(m/e)352/354(M+，el同位素)，105(基峰，C6H5C＝O+)。
對C17H15FClNO4的分析計算C，58.09;H，4.31;N，3.99。實測C，57.56;H，4.38;N，3.81。
實施例4除了使用4-(2′-碘代乙氧基)氟代苯(其制備在制備C中已描述)代替4-(2′-溴代乙氧基)氟代苯作為起始物外，重復在實施例1中所描述的方法，并用相同的摩爾比。在此特殊情況下，得到的相相應的最終產物是N-苯甲酰基-2-(2′碘代乙氧基)-5-氟代苯基甘氨酸(產率，88%)，熔點是210-220℃。(變黑)，229-232℃(分解);紅外(KBr)3432(s)，1745(s)，1632(s)，1576(s)，1530(s)，1498(s)Cm-1;核磁共振(DMSO-d6)9.05(d，1)，8.2-7.0(m，8)，6.3(d，1)，4.4(t，2)，3.6(t，2)質譜，(m/e)444(M+)，398(M+-HCO2)，105(基峰，C6H5CO+)。
對C17H15FINO4的分析計算C，46.09;H，3.42;N，3.16。實測C，46.07;H，3.52;N，3.07。
實施例5把4-(2′-溴代乙氧基)氟代苯(4.35g，0.02moCt)和N-乙?；?α-羥基甘氨酸(4.7g，0.035mole基于100%的物質)一起在冷卻下攪拌，在5分鐘以上的時間里，逐滴加入甲磺酸(13ml)。然后把結果反應混合物在室溫(～20℃)時攪拌18小時。在這時，把余下的反應混合物倒入冰水中，隨后用空吸過濾的方法把沉淀產物收集，在真空中干燥至重量恒定最后得到3.8，(56%)的純的N-乙?；?2-(2′-溴代乙氧基)-5-氟代苯基甘氨酸，熔點是170-178℃(分解);紅外(KBr)3367(s)，1731(s)，1595(s)，1536(s)，1502(s)Cm-1;核磁共振(DMSO-d6)8.6(d，1)，7.3(m，3)，5.9(d，1)5.5-4.5(寬，OH)，4.5(t，2)，3.9(m，2)，2.0(S，3);質譜，(m/e)334/336(M+，Br)。
實施例6除了使用(R)-1-溴代-2-(4′-氟苯氧基)丙烷(其制備已在制備F中描述)代替4-(2′-溴代乙氧基)氟代苯作為起始物外，重復實施例1所描述的方法，使用相同的摩爾比。在這種特殊情況中，得到的相應的最終產物是N-苯甲?；?2-｛(2′R)-1′-溴代丙氧基｝-5-氟代-(R)(s)-苯基甘氨酸(產率，83%)，熔點是203-210℃;核磁共振(DMSO-d6)δ8.9(t，1)，8.2-7.1(m，8)，6.1(d，2)，4.7(m，1)，3.7(d，2)，1.3(dd 3)。
對C18H17FBrNO4的分析計算C，52.73;H，4.18;N，3.42。實測C，52.78;H4.22;N，3.40。
實施例7把溶有N-苯甲?；?2-(2′-溴代乙氧基)-5-氟代苯基甘氨酸(50g，0.126mole)(其制備在實施例1中已描述)和乙酸酐(25g，0.252mole)的四氫呋喃(250ml)加熱至回流，從而轉變成4′-｛2-(2-溴代乙氧基)-5-氟代苯基｝-2′-苯基噁唑烷-5′-烯。把反應混合物冷卻到5℃，逐滴加入溶于二甲基甲酰胺(35ml)的三乙胺(25.5g，0.252mole)溶液。然后將結果反應混合物緩慢地升至室溫(～20℃)在環(huán)境溫度下攪拌18小時。此時，用過濾的方法除去一些沉淀的三乙胺氫溴酸鹽，用四氫呋喃洗滌。在減壓下用蒸發(fā)的方法除去四氫呋喃和過量的乙酸酐，把這樣得到的殘余的油溶于乙酸乙酯中。把后者有機溶液分別用水(2次)，5%的碳酸氫鈉水溶液，1N鹽酸和氯化鈉飽和水溶液(鹽水)連續(xù)洗滌，隨后在無水硫酸鎂上干燥，在用過濾的方法除去干燥劑和用在減壓下蒸發(fā)的方法除去溶劑后，從最后的剩余產物得到一種產率為75-95%的橙色油。結果表明了適當純的6-氟代-螺-｛苯并二氫吡喃-4，4′-2′-苯基噁唑烷基-5′-酮｝適合于進一步反應，紅外(CH2Cl2)1825(s)，1819(s)，1651(s)，1492(s)，Cm-1;核磁共振(CDCl3)δ8.2(m，d，芳香的CH)，7.8(m，3，m，P-苯甲酰基CH)，7.0(m，2)和6.7(m，1，氟代芳香的CH)，4.5(m，2，-CH2O-)，2.3(t，2，-CH2-CH2);質譜，(m/e)297(M+)，269(M+-CO2)，253(M+-CO2)，104.9(基峰)C6H5C＝O+)。
實施例8用乙酸酐(1.218Kg，11.9moles)一次處理干燥的溶有N-苯甲?；?2-(2′-溴代乙氧基)-5-氟代苯基甘氨酸(2.363Kg，6.0moles)的懸浮液的二甲基甲酰胺(1.8升)。在保持10℃的水浴中冷卻結果混合物到20℃。此時在40分鐘以上的時間內緩慢地加入三乙胺(1.218Kg，12moles)，在添加的過程中，反應混合物變成溶液，此后不久(接近于添加的末尾)三乙胺氫溴酸鹽的初始結晶發(fā)生。在這個時間內，反應混合物的溫度緩慢地從20℃升到55℃隨后在這步完成的時候，又降到40℃。此時，在30分鐘時間內把反應混合物升溫至50℃以保證反應完全。這樣得到的余下的混合物冷卻到25℃并加入甲苯(6升)和水(6升)，從而依次得到分離的兩層。接著再用甲苯(3升)萃取分離的水層，用水(3×3升)洗滌化合的甲苯層，且在無水硫酸鎂(2lbs)上干燥。在用過濾的方法去干燥劑和在減壓下蒸發(fā)的方法除掉揮發(fā)物后，最終得到期望的產物，即6-氟代-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4-2′-苯基噁唑烷基-5′-酮｝，一種色的濃縮油(1.866Kg)。
實施例9把N-乙?；?2-(2′-溴代乙氧基)-5-氟代苯基甘氨酸(1.5g，0.0045mole)(其制備已在實施例5中描述)溶于含有乙酸酐(0.9g，0.009mole)的二甲基甲酰胺(5ml)中。在室內(220℃)下攪拌結果有機溶液，此時快速地將三乙胺(0.9g，0.009mole)一次加入。然后把得到的反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，再在60℃時攪拌1小時。把余下的反應混合物冷卻，用乙酸乙酯(25ml)稀釋，后者溶液依次用水(2×25ml)，1N鹽酸(1×15ml)，水(1×10ml)。和鹽水(10ml)連續(xù)洗滌。把洗滌過的提取物在無水硫酸鎂上干燥，過濾，把結果濾液在真空中濃縮得到一種油。后者產物成為純的6-氟代-螺-〔苯并二氫吡喃-4，4′-2′-甲基噁唑烷基-5′-酮〕產量為1g，(100%)，核磁共振(CDCl3)δ7.1(m，2)，6.7(m，1)，4.4(m，2)，2.4-1.8(m，5)。
上面的產物更進一步的特點在于在回流溫度下，在3N氫氧化鈉(6ml〔水溶液中加熱2小時，接著冷卻，酸長最后得到0.7g，的N-乙酰基-4-氨基-6-氟代苯并二氫吡喃-4-羧酸(以溴代乙氧基起始物為基礎產率為60%)。熔點是229-234℃(分解);質譜，(m/e)253(M+)，209(M+-CO2)。
實施例10將N-苯甲?；?2-〔(2R)-1′-溴代丙氧烷〕-5-氟代-(R)(S)-苯基甘氨酸(25g，0.061mole)(其制備已在實施例6中描述)和碳酸鉀(16.85g，0.122mole)懸浮于丙酮(100ml)中，并在室溫(220℃)下用乙酸酐(9.2g，0.09mole)處理。把結果反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時，在這個時間內出現(xiàn)鹽(即溴化鉀)的沉淀。把余下的反應混合物過濾，然后把結果濾液在真空中濃縮得到橙色油(產量，17g)，實際上證明是純的6-氟代-(2R)-甲基-螺-〔苯并二氫吡喃-4，4′-2′-苯基唑烷基-5′-酮〕，核磁共振(CDCl3)δ8.2(m，2)，(7.7(m，3)，7.1(m，2)，6.7(m，1)，4.7(m，1)，2.4-2.0(m，2)，1.5(m，3)。
實施例11
把6-氟代-螺-〔苯并二氫吡喃-4′，4′-2′-苯基噁唑烷基-5′-酮〕(37.4g，0.126mole)(其制備已在實施例7中描述)溶于甲酸(125ml)中，并把濃鹽酸(36%，100ml)加入到該酸性溶液中。把結果反應混合物在回流溫度下加熱3小時，隨后在室溫(～20℃)下攪拌一夜(～16小時)。此時，在余下的反應混合物中加入水，并使三氯甲烷萃取2次，過濾。將含水結果濾液在真空中蒸發(fā)，得到粗的4-氨基-6-氟代苯并二氫吡喃-4-羧酸，此物質以鹽酸鹽的形式存在。將這含水的后者鹽溶于異丙醇中，并在真空中濃縮此醇的溶液到共沸出大部分水。重復此步驟以保證本發(fā)明目的的完成，用丙酮吸收結果殘余油，并用乙酸乙酯處理以便從溶液中沉淀出期望的鹽。用空吸過濾的方法收集沉淀出的產物，用乙酸乙酯洗滌，在真空中干燥至重量恒定最后得到純的4-氨基-6-氟代苯并二氫吡喃-4-羧酸氫氯化物，產率60-85%，熔點253-254℃(分解);紅外(KBr)3650-2300(寬)1731(S，COOH)，1497(S)cm-1。
實施例12把N-乙?；?4-氨基-6-氟代苯并二氫吡喃-4-羧酸(4g，0.016mole)(其制備乙在實施例19中描述)在甲酸(15ml)和濃鹽酸(10ml)的混合物中加熱至回流溫度6個小時。然后用在減壓下蒸發(fā)的方法從反應混合物中除去揮發(fā)物，形成的濕的固體用丙酮研制，用空吸過濾的方法收集，在空氣中干燥到重量恒定。用這種方法，最后得到3.5g(88%)的純的4-氨基-6-氟代苯并二氫吡喃-4-羧酸氫氯化物，熔點為266-267℃(分解)。純凈產物的進一步特征在于用紅外吸收光譜法(IR)，薄層色譜法研究(TLC)和高壓液相色譜法做元素分析。
對于C10H10FNO3·HCl的分析計算C，48.50;H，4.48;N，5.66。實測C，48.37;H，4.51;N，5.54。
實施例13把6-氟代-(2R)-甲基-螺-〔苯并二氫吡喃-4，4′-2′-苯基-噁唑烷基-5′-酮〕(3.0g，0.0096mole)(此化合物的制備已在實施例10中描述)的甲酸(10ml)和濃鹽酸(10ml)的混合物在回流溫度下加熱6小時。把結果反應混合物冷卻到室溫(～20℃)隨后在真空中濃縮得到固體物質。后者物質，即在鹽酸鹽和苯甲酸中形成的粗的4-氨基-6-氟代-(2R)-甲基-苯并二氫吡喃-4-羧酸用水吸收并用二乙醚萃取兩次。保留結果含水層，接著用1N氫氧化鈉水溶液調節(jié)PH值到5，接著在減壓下蒸發(fā)得到一種油。把后者溶于異丙醇中，隨后把結果醇溶液在真空中濃縮接近干燥得到一種剩余物。用丙醇處理后者物質得到以晶狀固體形式存在的目的產物。用這種方法最得到1.0g(46%)的純的4-氨基-6-氟代-(2R)-甲基苯并二氫吡喃-4-羧酸，熔點是229-233℃(分解);紅外(KBr)1624(S)，1489(S)，1444(m)cm-1;核磁共振(250MHz，D20)δ7.25-6.9(m，3)，4.9(HOD)，4.35(m，0.5，cH，一種非對映異構體)，2.7-2.28(m，2)，1.5和1.48(dd，3)。
實施例14充分攪拌，冷卻甲醇(75ml)維持溫度在-10℃到0℃，并在連續(xù)搖動情況下逐滴加入亞硫酰氯(19ml)。然后將4-氨基-6-氟代苯并二氫吡喃-4-羧酸氫氯化物(15g，0.071mole)(在實施例11中已描述了制備方法)作為固作加少，把結果混合物緩慢升溫到室溫(220℃)，在這一溫度下攪拌4小時后，把這樣得到的混合物在回流溫度下加熱大約16小時。把結果反應混合物冷卻且在減壓下用蒸發(fā)的方法從其中去掉甲醇，從而得到作為殘余物的稠密液體。不久這后者物質即凝固并在乙醚中制成懸浮液，并用空吸過濾收集。用這種方法，最后得到18g(97%)純的甲基4-氨基-6-氟代苯并二氫吡喃-4-羧化物氫氯化物，熔點200-202℃(分解)。
把上面制得的固體螺-氨基酸甲基酯氫氯化物(18g)用乙酸乙酯溶于水(60ml)中，用冰水浴冷卻，同時把含水層的PH值調到10。分離這兩層物質，接著用乙酸乙酯兩次萃取含水層。此后用氯化鈉的飽和水溶液(鹽水)洗滌化合的有機層，在無水硫酸鎂上干燥，過濾。在用過濾方法除去干燥和用減壓下蒸發(fā)方法除去溶劑后，得到了一種殘余物油，不久便結晶。把結果固體物質溶于己烷中，隨后用空吸過濾的方法收集，最后得到11.71g(73%)的呈白色固體狀的純的甲基4-氨基-6-氟代苯并二氫吡喃-4-羧化物，熔點為64-65.5℃;核磁共振(CDCl3)δ7.0(m，3，芳族的CH)，4.4(m，2，-OCH2-)，3.8(8，3，-OCH3)2，8-2，3(m，1，CH2)，2，1-1，7(m和8，3，-NH2和CH2)。
C11H12FNO3的分析計算C，58.66;H，5.37;N，6.22。實測值C，58.48;H，5.24;N，6.08。
實施列15
把6-氟代-(2R)-甲基-螺-〔苯并二氫吡喃-4，4′-2′-苯基-噁唑烷基-5′-酮〕(18.6g，0.06mole)(其制備已在實施例10中描述)，在回流溫度下，并在甲酸(75ml)和濃鹽酸(75ml)混合物中加熱16小時。然后冷卻結果反應混合物到室溫(220℃)，在真空中濃縮到體積為20ml。用水(50ml)稀釋后來的濃縮物，用乙醚萃取兩次。保留結果水層，隨后在真空中濃縮得到一種固體。此后共沸后一物質，經(jīng)過異丙醇的蒸發(fā)去掉水，把純的物質溶于甲醇中。把包含4-氨基-6-氟代-(2R)-甲基苯并二氫吡喃-4-羧酸鹽氫氯化物的結果甲醇溶液加到恒定攪拌的由溶于甲醇(150ml)的亞硫酰氯(17ml)組成的冷卻溶液中。把結果反應混合物回流加熱18個小時，然后冷卻到室溫。在這個溫度，用減壓下蒸發(fā)的方法除去甲醇，其后把殘留的棕色油溶于水(100ml)中，用乙酸乙酯萃取兩次。分離水層，冷卻并保留，隨后把其PH值用6N飽和氫氧化鈉溶液調到10，用乙酸乙酯進一步萃取(2次)。有機相被化合，用鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥。在用過濾除去干燥劑和在減壓下用蒸發(fā)除去溶劑后，得到7.28g(51%)的純的甲基4-氨基-6-氟代-(2R)-甲基苯并二氫吡喃-4-羧酸酯，呈淺棕色油狀，紅外(CHCl3)2947(w)1732(S)，1484(S)，1425(m)cm-1;核磁共振(CDCl3)δ7.5-6.8(m，3)，4.6(m，1)，3.8(S，3)，2.65-1.65(m，4，CH2，-NH2)1.5和1.4(dd，3);質譜，(m/e239(M+，180(M+-COOCH3，基峰)。
上面得到的甲酯是兩非對映異構件的混合物。在用含1%甲醇的氯仿做為洗脫液的硅膠上通過中壓液體色譜法分離這些異構體。所期望的(4S)(2R)-甲基-4-氨基-6-氟代-2-甲基-苯并二氫吡喃-4-羧酸酯用酯第二次洗脫分離得到淺黃色油，〔α〕25D°+132.2°(C＝0.696，CHCl3);核磁共振(CDCl)3δ7.4-6.8(m，3)，4.8-4.2(m，1)，3.8(S，3)，2.5/2.3(dd，1)，2.1(S，2，-NH2)，1.8(d，1)，1.35(d，3)。
實施例16將甲基4-氟基-6-氟代苯并二氫吡喃-4-羧酸酯(11.5g0.051mole)和在實施例14中制得的外消旋螺-氨基酸甲酯溶于用6N鹽酸調節(jié)PH值為5的0.125M氯化鈉水溶液(100ml)中。把α-胰凝乳蛋白酶(750mg)(可從Missaari圣地路易斯的亞格馬化學公司得到)加到這個混合物中，同時攪拌到室溫(220℃)。在最初幾個小時的誘導期后，從PH計攝取0.5N的氫氧化鈉水溶液以維持反應溶液的PH值為5.1作為水解反應開始的標志。此反應直到攝取堿停止才結束。反應混合物用6N鹽酸酸化到PH值為2，并加入活性炭(1g)，攪拌2小時后，加入超寬璐洛片(supercel)(0.5g)，另外連續(xù)攪拌3個小時。把余下反應混合物用超寬璐珞片(supercel)過濾，用乙酸乙酯萃取。把得到的水層用6N氫氧化鈉水溶液調PH值到10，其后用乙酸乙酯萃取(3次)?；系挠袡C層用鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥。在用過濾方法除去干燥劑和用在減壓下蒸發(fā)除去溶劑后，得到4.17g純的(s)-甲基4-氨基-6-氟代二氫吡喃-4-羧酸酯(73%的產率基于得到的對應體)，呈無色油狀，〔α〕25D°+51.2℃ C＝0.64，CHCl3);核磁共振(CDCl3)與外消旋氨基酸酯相同。
實施例17把在實施例15中制備的非對映異構混合物，即甲基4-氨基-6-氟代-(2R)-甲基苯并二氫吡喃-4-羧酸酯(2g)溶于甲醇(3ml)中，再加入1當量的1N鹽酸(～6ml)。把結果溶液用蒸水稀釋到50ml，隨后用0.5N氫氧化鈉水溶液把PH值調到5.0。加入α-胰凝乳蠶白酶(0.2g)，用PH計控制攪拌反應混合物直到堿的吸收中止(需要二分之一當量)。用6N鹽酸調節(jié)反應混合物的PH值低于1.5，隨后加入活性炭(0.5g)和超賽璐珞片(supercel)(0.5g)。在攪拌2小時后，把余下的混合物過濾，其后用乙酸乙酯萃取。把結果水層冷卻到10℃，隨后用6N氫氧化鈉水溶液調PH值到10，接著用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。有機層被化合，用鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥。在勝過濾方法除去干燥劑和用減壓下蒸發(fā)方法去溶劑后，得到0.75g(38%)的純的(4S)(2R)-甲基4-氨基-6-氟代-2-甲基苯并二氫吡喃-4-羧酸酯，這個化合物的各個方面與實施例15最后產品各項對應相同。
實施例18把(S)-甲基4-氨基-6-氟代苯并二氫吡喃-4-羧酸酯(4.17g，0.0185mole)(在實施例16中已描述了制備)與溶于冰醋酸(40ml)中的氰酸鈉(2.55g，0.0185mole)一起在室溫(～20℃)下攪拌24小時(完全溶液在2小時后出現(xiàn))。在這一步完成后，把反應混合物在90℃下加熱3小時，其后在這一溫度在真空中濃縮到體積為20ml。此時把溫水(60ml)加到這個余下的混合物中，同時冷卻，過濾。把得到的作為濾塊的粗產物用異丙醇重結晶得到2.58g(61%)的純的(4S)-6-氟代-螺-〔苯并二氫吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮，也即出梨糖偶酰，熔點為235℃(收縮)，240-241℃;〔α〕25D°+54.1°(C＝0.9，MeOH)。這個產品的各方面與由R·Sarges在美國專利第4，130，714號實施例Ⅰ中第一次報告的右旋異構體的最后產品各項對應相同。
實施例19把(4S)(2R)-甲基4-氨基-6-氟代-2-甲基苯并二氫吡喃-4-羧酸酯(1.84g，0.0077mole)(其制備已在實施例17中描述)和氰酸鈉(1.0g)0.015mole)在冰醋酸(15ml)中攪拌20小時。在回流溫度下加熱結果溶液4小時，其后在真空中濃縮得到剩余物質。把后者物質溶解于乙酸乙酯(50ml)中，把這樣得到的有機溶液分別用25ml的1N鹽酸、水、碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水連續(xù)地洗滌。洗滌過的有機溶液在無水硫酸鎂上干燥，過濾，其把結果濾液在減壓下蒸發(fā)得到一種油。從丙酮/己烷中結晶后者物質得到1.52g(79%)的純的(4S)(2R-6-氟代-2-甲基-螺-〔苯并二氫吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮(即2-甲基山梨糖偶酰)的白色固體，熔點為231-234℃〔α〕25D+212.5°(C＝0.55，MeOH)這個產品的各個方面與由K，Ueda等人在英國專利應用第GB2，080，304A號實施例1中第一次報告的右旋導構體的最后產品各項對應相同。
實施例20把6-氟代-(2R)-甲基-螺-〔苯并二氫吡喃矩4，4′-2′-苯基-噁唑烷基-5′-酮〕(17g，0.055mole)(其制備在實施例10中已描述)在甲酸(70ml)和濃鹽酸(25ml)的混合液中，在回流溫度下加熱5小時。把結果反應混合物在室溫(～20℃)下攪拌大約16小時(即過一夜)，最后在真空中濃縮到成為濃的懸浮液。將后者物質(事實上就是粗的4-氨基-6-氟代-(2R)-甲基苯并二氫吡喃-4-羧酸氫氯化物和苯甲酸)用水(100ml)稀釋隨后用乙醚(2×75ml)萃取兩次，進一步濃縮(在真空中)水層到體積為50ml。用6N氫氧化鈉水溶液調含水濃縮物的PH值到5.5，隨后把固體氰酸鈉(7.94g，0.122mole)加到此溶液里。在攪拌反應混合物18小時(在環(huán)境溫度下)后，PH值上升到8.8再用1N鹽酸溶液調節(jié)PH值到7。在環(huán)境溫度下再把結果反應混合物攪拌另外24小時。在這一點通過超賽璐
片(supercel)過濾余下的反應混合物從而除去光霧，然后冷卻到大約10℃，再用6N鹽酸把PH值調到2.2。把后者混合物攪拌15分鐘，形成的固體物質用空吸過濾方法收集，在真空中干燥到恒定重量。用這一方法，最后得到10.3g純的6-氟代-(2R)-甲基-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸(產生的63%基于實施例6的N-苯甲?；a品)，熔點為186-189℃，(分解)，紅外(KBr3485(S)，3333(S)，1695(S)，1620(S)，1594(S)1548(S)，1485(S)cm-1;核磁共振(DMSO-d6)(250MHz)δ7.3-6.7(m，4)，5.6(d，2)，4.45(m，0.45)，4.15(m，0.55)，3.4(br，H2O)，2.7(t，1)，2.2(dd，0.55)，1.8(t，0.45)，1.35(dd，3)。
實施例216-氟代-(2R)-甲基-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸(1.5g，0.005mole)(其制備已在實施例20中描述)和1-(-)-麻黃堿(0.925g，0.0056mole)在6ml的10%甲醇水溶液中化合得到一種溶液。在減壓下用蒸發(fā)的方法從那里除去溶劑得到一種重油，此后用丙酮(10ml)研制。這步完成后，在蒸汽浴上加熱結果混合物到這個油狀鹽溶解，這個鹽溶解后，所期望的非對映異構體開始結晶。把結果混合物再加熱5分鐘，最后冷卻到室溫(～20℃)，過濾。用這個方法收集到的鹽在丙酮(15ml)中再次加熱5分鐘，然后冷卻，象以前一樣收集，用這個方法最后得到0.52g-(22%)的純的(4S)(2R)-6-氟代-2-甲基-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸的1-(-)-麻黃堿鹽，熔點是199.5-201℃(分解);〔α〕25D+45.7°(C＝1.0，MeOH)。
對C12H13FN2O4的分析計算C，61.05;H，6.98;N，9.70。實測C，60.99;H，6.60;N，9.50。
實施例22把(4S)(2R)-6-氟代-2-甲基-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸(1.8g，0.0047mole)的1-(-)-麻黃堿鹽(在實施例21中已描述了其制備)在冰醋酸(20ml)中，回流溫度下加熱4小時，將結果反應混合物過濾，以便除去一些不溶物質，此后在真空中濃縮濾液產生一種稠的懸浮體。在這時候，把水(40ml)加入到這個混合物中，從而沉淀出希望的產物，隨后用空吸過濾方法回收，在空氣中干燥達到恒定重量。把干燥的固體產物溶于丙酮(15ml)中，過濾有機溶液，隨后在真空中濃縮濾液，并向其中加入己烷最后得到純凈的固體產品。用這個方法，最后得到0.54g(54%)的純的(4S)(2R)-6-氟代-2-甲基-螺-〔苯并二氫吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮，熔點是230-233℃;〔α〕25D+212°(C＝0.5，MeOH);紅外(KBr)(DMSO-d6)(250MHz)δ8.4(S，1)，7.1(dt，1)，6.9(m，2)，4.8(m，1)，3.4(寬，S，1)，2.3(d，1)，1.85(t，1)，1.35(d，3);質譜，(m/e)250(P+，基峰)，207(M+-HNCO)。
對C12H17FN2O3分析計算C，57.65;H，4.44;N，11.21。實測C，57.70;H，4.89;N，10.95。
勘誤表
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權利要求
1.一種制備(4s)-6-氟代-螺-{苯并=氫吡喃-4，4′-咪唑烷}-2′，5′-二酮或其(2R)-甲基衍生物的方法，包括在酸性介質中用堿金屬氰酸鹽與相應的(S)-甲基或(S)-乙基4-氨基-6-氟代苯并=氫吡喃-4-羧酸酯以實現(xiàn)所說的氨基酸酯轉變成所希望的螺-海因環(huán)狀化合物。
2.根據(jù)權利要求
1的方法，所說的堿金屬氰酸鹽是氰酸鈉。
3.根據(jù)權利要求
1的方法，所說的酸是乙酸。
4.根據(jù)權利要求
1的方法，所說的反應是在約20℃到約120℃的溫度范圍內進行的。
5.根據(jù)權利要求
1的方法，所說的(s)-甲基或(s)-乙基4-氨基-6-氟代苯并＝氫吡喃-4-羧酸起始物是把4-氨基-6-氟代苯并＝二氫吡喃-4-羧酸或(2R)-4-氨基-6-氟代-2-甲基苯并二氫吡喃-4-羧酸及其它們所形成的氫鹵酸及其鹽經(jīng)過以下連續(xù)步驟來制備(a)用亞硫酰氯和適當?shù)牡图夋溚榇减セ?，隨后對形成的中間體外消旋甲基或乙基酯進行堿化;和(b)拆開所說的中間體外消旋酯，用α-胰凝乳蛋白酶處理得到所希望純的(s)-甲基或(s)-乙基酯。
6.一種制備4-氨基-6-氟代-苯并＝氫吡喃-4-羧酸或(2R)-甲基衍生物及其它們所形成的氫鹵酸和鹽方法，包括用低級鏈烷烴一元羧酸和適當?shù)臍潲u酸在回流溫度下與相應的6-氟代-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-2′-苯基噁唑烷基-5′-酮｝或6-氟代-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-2′-(低級烷基)噁唑烷基-5′-酮｝化合物接觸，以實現(xiàn)所說的螺-噁唑烷基-5-酮水解出所希望的螺-氨基酸氫鹵化鹽。
7.根據(jù)權利要求
6的方法，所說的酸是甲酸和鹽酸的混合物。
8.根據(jù)權利要求
6的方法，所制備的化合物是4-氨基-6-氟代-(2R)-甲基-苯并＝氫吡喃-4-羧酸氫氯化物。
9.根據(jù)權利要求
6的方法，所說的6-氟代-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-2′-苯基噁唑烷基-5′-酮｝或6-氟代-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-2′-(低級烷基)-噁唑烷基-5′-酮｝起始物，是把適當?shù)牡图墻?(4-氟苯氧基)-鏈烷烴鹵化物經(jīng)過以下連續(xù)兩步制備(a)在酸性介質中用N-苯甲?；?α-羥基甘氨酸或N-(低級鏈烷醇基)-α-羥基甘氨酸進行酰氨基烷基化形成中間體2-酰氨基烷基化衍生物;和(b)用脫水劑和堿處理所說的中間體酰氨基烷基化衍生物，使其脫水并進行螺烷基化產生所希望的螺烷基化吖內酯化合物。
專利摘要
本文公開了一種在各種情況下用氟苯酸作起始物制備(4S)-6-氟代-螺-{苯并＝氫吡喃-4，文檔編號C07D311/74GK85105869SQ85105869
公開日1987年1月28日 申請日期1985年8月2日
發(fā)明者F·J·厄本 申請人:美國輝瑞有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan