本發(fā)明屬于藥物合成，具體涉及提供一種吡唑類三環(huán)化合物的合成方法。

背景技術(shù)：

1、吡唑環(huán)結(jié)構(gòu)單元是很多藥物以及農(nóng)藥的重要組成部分，吡唑三環(huán)類化合物因其結(jié)構(gòu)的可變性和高效廣譜的生物活性，在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。在醫(yī)藥領(lǐng)域，吡唑三環(huán)類化合物主要表現(xiàn)在抗菌、抗腫瘤、抗癌等方面，例如srihari報(bào)道了一種吡唑三環(huán)類化合物可用于抗過敏的治療(srihari?p.et?al,new?and?practical?synthesis?of1,4-dihydrobenzopyranopyrazoles.tetrahedron?lett.,2001,42,6599-6601)；在農(nóng)藥領(lǐng)域方面，吡唑三環(huán)類化合物主要表現(xiàn)在殺蟲、殺菌以及除草劑等方面，li-gang等人報(bào)道了含有吡唑類三環(huán)的抗菌藥(li-gang?yu?et?al,the?synthesis?and?antibacterial?activityof?pyrazole-fused?tricyclic?diterpene?derivatives,eur.j.med.chem.,2015,90,10-20)。近年來，吡唑稠環(huán)類化合物因其具有高效、低毒、結(jié)構(gòu)多樣性和廣泛的生物活性，也越來越受到人們的重視，對(duì)吡唑類化合物的化學(xué)興趣激增。目前，吡唑類三環(huán)化合物的合成方法繁瑣、副產(chǎn)物復(fù)雜、分離純化困難、產(chǎn)率低，因此，整體而言，吡唑類三環(huán)化合物的合成經(jīng)濟(jì)效益較低，嚴(yán)重制約了吡唑類三環(huán)化合物的生產(chǎn)應(yīng)用。(tomitaetal?n.et?al,structure-based?discovery?of?cellular-active?allosteric?inhibitors?offak.bioorg.med.chem.lett.,2013,23,1779–1785；iwatani?m.etal.discovery?andcharacterization?of?novel?allosteric?fak?inhibitors.eur.j.med.chem.,2013,61,49-60)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供吡唑類三環(huán)化合物的合成方法，該方法是一種步驟少、產(chǎn)率高，容易分離的一步合成方法。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：一種吡唑類三環(huán)化合物的合成方法，其中，所述合成方法包括：

3、將3-溴甲基吡唑在強(qiáng)酸溶劑中和酰氯化試劑反應(yīng)，先在強(qiáng)酸溶劑中反應(yīng)時(shí)間為2h以上、溫度為100℃，然后，將溫度冷卻為80℃時(shí)將酰氯化試劑再加入溶液中反應(yīng)1h以上，得到化合物2；

4、s102.化合物2在有機(jī)溶劑1(二氯甲烷)中與堿性試劑1(甲胺的四氫呋喃溶液)反應(yīng)得到化合物3；

5、s103.化合物3在有機(jī)溶劑2(1，4-二氧六環(huán))中與堿性試劑2(磷酸鉀)反應(yīng)之后加入鈀催化劑得到所述吡唑類三環(huán)化合物。

6、優(yōu)選的，3-溴甲基吡唑的質(zhì)量與強(qiáng)酸溶劑的體積比為：1g/(2-7)ml。

7、優(yōu)選的，3-溴甲基吡唑的質(zhì)量與強(qiáng)酸溶劑的體積比為：1g/3ml。

8、優(yōu)選的，3-溴甲基吡唑的質(zhì)量與酰氯化試劑的體積比為：1g/(0.5-3)ml。

9、優(yōu)選的，3-溴甲基吡唑的質(zhì)量與酰氯化試劑的體積比為：1g/2ml。

10、優(yōu)選的，所述強(qiáng)酸溶劑為氯磺酸。

11、優(yōu)選的，所述酰氯化試劑為氯化亞砜、三氯氧磷、五氯氧磷中的一種或多種。

12、優(yōu)選的，所述化合物2與堿性試劑1的質(zhì)量比為：1:0.1-2。

13、優(yōu)選的，所述化合物2與堿性試劑1的質(zhì)量比為：1:0.3。

14、優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑1為二氯甲烷、四氫呋喃(thf)、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚中的一種或多種。

15、優(yōu)選的，所述堿性試劑1為甲胺(thf)、乙胺、氘代甲胺中的任一種。

16、優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑2為1,4-dioxane。

17、優(yōu)選的，所述堿性試劑2為磷酸鉀。

18、優(yōu)選的，所述化合物3與鈀催化劑的質(zhì)量比為1:0.005-0.05。

19、優(yōu)選的，所述化合物3與鈀催化劑的質(zhì)量比為1:0.01。

20、優(yōu)選的，鈀催化劑為pd(dppf)cl2或四三苯基膦鈀。

21、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

22、1、發(fā)明通過簡(jiǎn)化優(yōu)化技術(shù)路線，采用一步合成法合成了目標(biāo)化合物，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短，易分離純化，收率高，提高了生產(chǎn)效率。

23、2、本發(fā)明由化合物3制備目標(biāo)化合物只需要一步反應(yīng)，方便實(shí)用，且化合物3具有制備方法簡(jiǎn)單快捷，容易保存的優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種吡唑類三環(huán)化合物的合成方法，其特征在于：該方法包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑類三環(huán)化合物的合成方法，其特征在于：3-溴甲基吡唑的質(zhì)量與強(qiáng)酸溶劑的體積比為：1g/(2-7)ml。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的吡唑類三環(huán)化合物的合成方法，其特征在于：3-溴甲基吡唑的質(zhì)量與強(qiáng)酸溶劑的體積比為：1g/3ml。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑類三環(huán)化合物的合成方法，其特征在于：3-溴甲基吡唑的質(zhì)量與酰氯化試劑的體積比為：1g/(0.5-3)ml。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的吡唑類三環(huán)化合物的合成方法，其特征在于：3-溴甲基吡唑的質(zhì)量與酰氯化試劑的體積比為：1g/2ml。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑類三環(huán)化合物的合成方法，其特征在于：所述強(qiáng)酸溶劑為氯磺酸。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑類三環(huán)化合物的合成方法，其特征在于：所述酰氯化試劑為氯化亞砜、三氯氧磷、五氯氧磷中的一種或多種。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑類三環(huán)化合物的合成方法，其特征在于：所述化合物2與堿性試劑1的質(zhì)量比為：1:0.1-2。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑類三環(huán)化合物的合成方法，其特征在于：所述化合物2與堿性試劑1的質(zhì)量比為：1:0.3。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑類三環(huán)化合物的合成方法，其特征在于：所述有機(jī)溶劑1為二氯甲烷、四氫呋喃(thf)、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚中的一種或多種。

11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑類三環(huán)化合物的合成方法，其特征在于：所述堿性試劑1為甲胺(thf)、乙胺、氘代甲胺中的任一種。

12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑類三環(huán)化合物的合成方法，其特征在于：所述有機(jī)溶劑2為1,4-dioxane。

13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑類三環(huán)化合物的合成方法，其特征在于：所述堿性試劑2為磷酸鉀。

14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑類三環(huán)化合物的合成方法，其特征在于：所述化合物3與鈀催化劑的質(zhì)量比為1:0.005-0.05。

15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑類三環(huán)化合物的合成方法，其特征在于：所述化合物3與鈀催化劑的質(zhì)量比為1:0.01。

16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑類三環(huán)化合物的合成方法，其特征在于：鈀催化劑為pd(dppf)cl2或四三苯基膦鈀。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及提供一種吡唑類三環(huán)化合物的合成方法，本發(fā)明通過簡(jiǎn)化吡唑類三環(huán)化合物的合成路線，采用一步合成法合成了目標(biāo)化合物，具有操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短，易分離純化，收率高的特點(diǎn)，能夠提高生產(chǎn)效率。

技術(shù)研發(fā)人員：黃方志,岳健康,張維,韋昌青
受保護(hù)的技術(shù)使用者：安徽大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6