本發(fā)明涉及有機(jī)合成，具體涉及一種羅沙司他中間體及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、羅沙司他屬于4-羥基異喹啉類衍生物，小分子hif-ph酶抑制劑。hif是體內(nèi)適應(yīng)氧變化的一個(gè)重要轉(zhuǎn)錄因子，在正常含氧條件下hif-ph酶會(huì)促使hif降解；當(dāng)機(jī)體缺氧時(shí)hif-ph酶的活性chemicalbook受到抑制，hif的積累量增加，從而誘發(fā)相應(yīng)的基因表達(dá)，使機(jī)體適應(yīng)缺氧的變化。羅沙司他通過穩(wěn)定hif，抑制其降解，激活相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生相應(yīng)的生理反應(yīng)，適度增加促紅素的濃度，提高促紅細(xì)胞生成素(echemicalbookpo)受體的敏感性，協(xié)調(diào)紅細(xì)胞的生成，降低鐵調(diào)素水平，增加轉(zhuǎn)鐵蛋白受體含量及活性，促進(jìn)鐵的吸收利用，而且耐受良好，因此，羅沙司他用于治療正在接受透析治療的患者因慢性腎臟病(ckd)引起的貧血。

2、現(xiàn)有技術(shù)中羅沙司他一般為有機(jī)合成，且合成路徑有多條。其中，下述式a化合物是合成羅沙司他的重要中間體。

3、

4、目前關(guān)于ⅰ的合成主要有以下幾條路線：

5、合成路線一：cn106083720a報(bào)道了以4-溴-2-甲基苯甲酸為原料，經(jīng)過酯化、偶聯(lián)、溴代、胺化、環(huán)合得到化合物i，該路線使用的原料4-溴-2-甲基苯甲酸價(jià)格昂貴，反應(yīng)溶劑中使用到四氯化碳，該溶劑屬于管控用品，整條路線后處理都使用柱層析提純的方法，耗時(shí)耗力，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

6、

7、合成路線二：cn103435546報(bào)道了以5-溴苯酞為原料，經(jīng)過與苯酚偶聯(lián)，開環(huán)、胺化、環(huán)合的過程，得到目標(biāo)產(chǎn)物1，該路線中使用的原料5-溴苯酞，反應(yīng)物料包括硼酸三甲酯以及二氯三苯基正膦價(jià)格昂貴，其中反應(yīng)物料硼酸三甲酯物料特性易燃易爆，有毒，安全風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)高，整條路線成本昂貴，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

8、

9、綜上所述，以上路線或因成本高，后處理柱層析耗時(shí)耗力，所用物料安全風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)高，都不適合工業(yè)化生產(chǎn)。為此尋找一條成本合適，綠色環(huán)保，反應(yīng)選擇性好，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線尤為重要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、(一)解決的技術(shù)問題

2、針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種羅沙司他中間體及其制備方法，解決了現(xiàn)有羅沙司他中間體的合成方法成本高、安全風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)高的技術(shù)問題。

3、(二)技術(shù)方案

4、為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：

5、一種羅沙司他中間體的制備方法，合成路線如下所示：

6、

7、所述制備方法包括以下步驟：

8、s1、將式1化合物和氨基酸加入溶劑1中，在堿催化下室溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后濃縮至干。油狀物溶于溶劑2中，加入還原劑，低溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)淬滅、萃取、干燥、濃縮得式2化合物；

9、s2、將式2化合物加入溶劑中，再加入縮合劑，n2保護(hù)，升溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后濃縮至干，經(jīng)萃取、干燥、濃縮得式3化合物；

10、s3、將式3化合物加入水中，再加入堿，反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后用萃取劑1萃取，水層在低溫下酸化，再用萃取劑2萃取，干燥、濃縮得式4化合物；

11、s4、將式4化合物加入溶劑1中，加入催化量的dmf，再加入?；噭?，升溫反應(yīng)，濃縮溶劑，油狀物溶于溶劑2中，n2保護(hù)至低溫環(huán)境中，加入路易酸酸，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)淬滅、堿洗、水洗、干燥、濃縮得式5化合物；

12、s5、式5化合物加入溶劑和水中，加入堿，升溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后降溫至室溫，過濾得式6化合物；

13、s6、將式6化合物和催化劑加入水中，加入氧化劑，再向反應(yīng)體系中加入堿，升溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用酸化，用萃取劑萃取，干燥、濃縮得式7化合物；

14、s7、將式7化合物加入溶劑中，加入酸，升溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后降溫析晶，過濾，干燥，得a化合物；

15、進(jìn)一步地，所述s1具體包括以下步驟：

16、反應(yīng)方程式如下所示：

17、

18、進(jìn)一步地，s1中所述氨基酸為絲氨酸甲酯、絲氨酸甲酯鹽酸鹽、絲氨酸乙酯、絲氨酸乙酯鹽酸鹽、絲氨酸異丙酯、絲氨酸異丙酯鹽酸鹽，優(yōu)選地，氨基酸為絲氨酸甲酯鹽酸鹽。

19、進(jìn)一步地，s1中所述間苯氧基苯甲醛與氨基酸摩爾比為1：1-3.5，優(yōu)選地1:1-1.4；

20、進(jìn)一步地，s1中所述溶劑1為四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的任意一種，優(yōu)選為二氯甲烷；

21、進(jìn)一步的，s1中所述堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、三乙胺、二乙胺、吡啶、4-n，n-二甲氨基吡啶中的任意一種，優(yōu)選為三乙胺；

22、進(jìn)一步地，s1中所述間苯氧基苯甲醛與堿摩爾比為1：1-3.0，優(yōu)選地1:1-2.5；

23、進(jìn)一步的，s1中所述室溫反應(yīng)時(shí)間為16-30h，優(yōu)選18-22h；

24、進(jìn)一步地，s1中所述溶劑2為叔丁醇、甲醇、乙醇中的任意一種，優(yōu)選為甲醇；

25、進(jìn)一步地，s1中所述還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鋅、硼氫化鋰中的任意一種，優(yōu)選為硼氫化鈉；

26、進(jìn)一步地，s1中所述間苯氧基苯甲醛與還原劑摩爾比為1：1-2.0，優(yōu)選地1:1-1.5；

27、進(jìn)一步的，s1中所述低溫反應(yīng)溫度為-5℃-10℃，優(yōu)選0℃-5℃；

28、進(jìn)一步的，s1中所述萃取溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一種，優(yōu)選為二氯甲烷。

29、進(jìn)一步地，步驟s1之后還包括后處理：具體包括以下步驟：淬滅、萃取、干燥、濃縮得式2化合物。

30、進(jìn)一步地，所述s2具體包括以下步驟：

31、反應(yīng)方程式如下所示：

32、

33、進(jìn)一步的，s2中所述溶劑為四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈中的一種，優(yōu)選為乙腈；

34、進(jìn)一步的，s2中所述縮合劑為羰基二咪唑(cdi)、n，n'-二異丙基碳二亞胺(dic)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(edci)，優(yōu)選為cdi；

35、進(jìn)一步的，s2中所述式2化合物與縮合劑摩爾比為1：1.2-3.5，優(yōu)選地1:1-1.5；

36、進(jìn)一步的，s2中所述反應(yīng)溫度為50-100℃，優(yōu)選75-90℃，反應(yīng)時(shí)間為2-28h，優(yōu)選2-12h；

37、進(jìn)一步的，所述萃取溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一種，優(yōu)選為乙酸乙酯；

38、進(jìn)一步地，步驟s2之后還包括后處理：干燥、濃縮得式3化合物。

39、進(jìn)一步地，所述s3具體包括以下步驟：

40、

41、進(jìn)一步的，s3中所述堿為碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的任意一種，優(yōu)選為氫氧化鈉；

42、進(jìn)一步的，s3中所述式3化合物與堿摩爾比為1：1.2-3.5，優(yōu)選地1:1.5-2.0；

43、進(jìn)一步的，s3中所述萃取劑1為乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的任意一種，優(yōu)選為乙酸乙酯；

44、進(jìn)一步的，s3中所述的酸化用的酸為鹽酸、硫酸中的一種，優(yōu)選為鹽酸；

45、進(jìn)一步的，s3中所述萃取劑2為乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一種，優(yōu)選為乙酸乙酯。

46、進(jìn)一步地，所述步驟s3之后還包括后處理：干燥、濃縮得式3化合物。

47、進(jìn)一步地，所述s4具體包括以下步驟：

48、

49、進(jìn)一步的，s4中所述溶劑1為甲苯、二氯甲烷、氯仿中的任意一種，優(yōu)選二氯甲烷；

50、進(jìn)一步的，s4中所述式4化合物質(zhì)量與dmf的體積比為1g：0.01-0.05ml，優(yōu)選1g：0.03ml；

51、進(jìn)一步的，s4中所述?；噭椴蒗Ｂ?、氯化亞砜、三氯氧磷中的任意一種，優(yōu)選氯化亞砜；

52、進(jìn)一步的，s4中所述式4化合物與?；噭┠柋葹?：1.5-4.0，優(yōu)選地1:1.5-2.5；

53、進(jìn)一步的，s4中所述溶劑2為甲苯、二氯甲烷、氯仿中的任意一種，優(yōu)選二氯甲烷；

54、進(jìn)一步的，s4中所述路易斯酸為氯化鋅、三氯化鐵、三氯化鋁、三氟化硼中的任意一種，優(yōu)選三氯化鋁；

55、進(jìn)一步的，s4中所述式4化合物與路易斯酸摩爾比為1：1.5-4.0，優(yōu)選地1:1.5-2.5；

56、進(jìn)一步的，s4中所述堿洗使用的堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的任意一種，優(yōu)選氫氧化鈉；

57、進(jìn)一步地，所述步驟s4之后還包括后處理：水洗、干燥、濃縮得式5化合物。

58、進(jìn)一步地，所述s5具體包括以下步驟：

59、

60、進(jìn)一步的，s5中所述溶劑為四氫呋喃、丙酮、乙腈、1，4二氧六環(huán)中的任意一種，優(yōu)選1，4二氧六環(huán)；

61、進(jìn)一步的，s5中所述堿為碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉的任意一種，優(yōu)選碳酸氫鈉。

62、進(jìn)一步的，s5中所述式5化合物與堿摩爾比為；1:4-8，優(yōu)選:1：4-6；

63、進(jìn)一步的，s5中所述反應(yīng)溫度為40-80℃，優(yōu)選50-60℃；

64、進(jìn)一步地，所述步驟s5之后還包括后處理：降溫至室溫，過濾得式6化合物。

65、進(jìn)一步地，所述s6具體包括以下步驟：

66、

67、進(jìn)一步的，s6中所述催化劑為氯化鈉、氯化鉀、ncs、溴化鈉中的任意一種，優(yōu)選氯化鈉；

68、進(jìn)一步的，s6中所述式6化合物與催化劑摩爾比為；1:0.15-0.35，優(yōu)選:1：0.20-0.25；

69、進(jìn)一步的，s6中所述氧化劑為30％雙氧水、30％tbhp中的任意一種，優(yōu)選30％tbhp；

70、進(jìn)一步的，s6中所述式6化合物與氧化劑摩爾比為；1:3-8，優(yōu)選:1：4-6；

71、進(jìn)一步的，s6中所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、醋酸鈉、醋酸鉀中的任意一種；優(yōu)選氫氧化鈉；

72、進(jìn)一步的，s6中所述式6化合物與堿摩爾比為1:3-8，優(yōu)選:1：4-6；

73、進(jìn)一步的，s6中所述反應(yīng)溫度為40-90℃，優(yōu)選70-80℃；

74、進(jìn)一步的，s6中所述反應(yīng)時(shí)間為10-26h，優(yōu)選12-14h；

75、進(jìn)一步的，s6中所述萃取劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的中的任意一種，優(yōu)選乙酸乙酯。

76、進(jìn)一步地，所述步驟s6之后還包括后處理：干燥、濃縮得式7化合物。

77、進(jìn)一步地，所述s7具體包括以下步驟：

78、

79、進(jìn)一步的，s7中所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的任意一種，優(yōu)選甲醇；

80、進(jìn)一步的，s7中所述酸為濃硫酸、濃鹽酸、氯化亞砜，優(yōu)選濃硫酸；

81、進(jìn)一步的，s7中所述反應(yīng)時(shí)間為6-14h，優(yōu)選8-10h；

82、進(jìn)一步的，s7中所述析晶溫度為-10-0℃，優(yōu)選-5-0℃。

83、進(jìn)一步地，所述步驟s6之后還包括后處理：過濾，干燥，得a化合物。

84、(三)有益效果

85、本發(fā)明提供了一種羅沙司他中間體及其制備方法。與現(xiàn)有技術(shù)相比，具備以下有益效果：

86、本發(fā)明提供了一種羅沙司他中間體及其制備方法，制備方法包括如下步驟：間苯氧基苯甲醛與氨基酸在堿的催化下縮合生成亞胺，后經(jīng)還原得到胺，再經(jīng)成環(huán)、水解、傅克?；?、開環(huán)、氧化、酯化得到目標(biāo)產(chǎn)物，本發(fā)明的合成線路新穎，所用的所有原料試劑易于獲取或制備，且不使用高危險(xiǎn)性和高污染性的試劑，安全環(huán)保，反應(yīng)條件溫和，操作方便可控，制備的羅沙司他中間體純度好、收率高，成本優(yōu)勢明顯，適合工業(yè)化生產(chǎn)。