本發(fā)明屬于藥物制備，具體地，涉及一種羅米地辛中間體及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、現(xiàn)有技術(shù)公開了癌癥已成為繼心腦血管疾病之后的又一危害人類身體健康的重大疾病，據(jù)統(tǒng)計，2020年全球新發(fā)癌癥病例約2000萬，死亡病例約1000萬。因此，研究與發(fā)現(xiàn)低毒高效的腫瘤治療藥物，具有重要的商業(yè)價值。

2、2009年羅米迪辛(fk228)獲fda批準用于治療皮膚t細胞淋巴瘤。它對組蛋白去乙?；负湍[瘤細胞都具有非常好的抑制活性和選擇性，而對正常細胞的毒性低。羅米迪辛獨特的結(jié)構(gòu)和良好的藥理活性引起了科學(xué)家的興趣，目前已有多個研究組完成了它的全合成。

3、羅米迪辛作為縮酯環(huán)肽類組蛋白去乙?；敢种苿?，具有獨特的大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，化合物(3s,4e)-3-羥基-7-[(三苯基甲基)硫基]-4-庚烯酸是羅米地辛關(guān)鍵的活性結(jié)構(gòu)，也是合成羅米地辛最重要的關(guān)鍵中間體。

4、cn104529842公開了化合物(3s,4e)-3-羥基-7-[(三苯基甲基)硫基]-4-庚烯酸的合成路線。報道了以丙烯醛和乙酸叔丁酯羥醛縮合得到外消旋化合物，再經(jīng)過脂肪酶ps和4a分子篩處理在乙酸乙烯酯硅膠柱純化得到(3r)-3-羥基-4-戊烯酸叔丁酯，后與(三苯甲基)硫基-1-丁烯和grubbs試劑催化得到中間體，再經(jīng)水解就可以得到產(chǎn)品，該路線采用脂肪酶ps和4a分子篩處理純化手性，收率較低，且需要過柱子，成本高昂，難以產(chǎn)業(yè)化，而且采用比較昂貴的grubbs試劑，收率也只有62％，該路線成本更加高昂，難以產(chǎn)業(yè)化。

5、

6、因此，提供一種收率較高的羅米地辛中間體的制備方法，成為本領(lǐng)域技術(shù)人員亟需解決的技術(shù)問題。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、(一)解決的技術(shù)問題

2、針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種羅米地辛中間體及其制備方法，解決了現(xiàn)有制備方法制備的羅米地辛中間體收率較低的技術(shù)問題。

3、(二)技術(shù)方案

4、為實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案予以實現(xiàn)：

5、第一方面，本發(fā)明提供一種羅米地辛中間體的制備方法，所述羅米地辛中間體合成路線如下所示：

6、

7、其中，所述起始物質(zhì)、物質(zhì)a、物質(zhì)c、物質(zhì)d、物質(zhì)e中的r1選自鏈狀烷基、環(huán)狀烷基中的一種；所述起始物質(zhì)、物質(zhì)a中的x為氯、溴、碘中的一種；所述r2選自噻唑中的任一種；

8、具體步驟包括：

9、所述起始物質(zhì)在第一堿催化劑作用下反應(yīng)得到物質(zhì)a；

10、物質(zhì)a在第二堿催化劑的作用下與物質(zhì)b反應(yīng)得到物質(zhì)c；

11、物質(zhì)c經(jīng)氧化劑氧化得到物質(zhì)d；

12、物質(zhì)d與3-(三苯甲硫基)丙醛在第三堿催化劑作用下反應(yīng)得到物質(zhì)e；

13、物質(zhì)e在第四堿催化劑作用下水解反應(yīng)得到物質(zhì)f；

14、物質(zhì)f在第一酸溶液條件下脫保護得到羅米地辛中間體g。

15、優(yōu)選地，所述物質(zhì)a的合成過程包括：在氮氣保護下，取所述起始物質(zhì)、第一反應(yīng)溶劑和第一堿催化劑混合均勻，發(fā)生取代反應(yīng)，得到物質(zhì)a；

16、其中，第一堿催化劑選自氫氧化鈉、三乙胺、吡啶中的任意一種；優(yōu)選地，第一堿催化劑選自三乙胺；

17、物質(zhì)a與第一堿催化劑的摩爾比為1：0.5～5，優(yōu)選地，物質(zhì)a與第一堿催化劑的摩爾比為1：1.3；

18、所述第一反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯，優(yōu)選為二氯甲烷；

19、所述r2選自2-甲基-1,3,4噻二唑、苯并噻唑、5-苯基四氮唑中的任一種。

20、優(yōu)選地，所述物質(zhì)c的合成過程包括：在氮氣氛圍下，取物質(zhì)a、物質(zhì)b、相轉(zhuǎn)移催化劑和第二堿催化劑加入第二反應(yīng)溶劑中并升溫至加料溫度，反應(yīng)得到物質(zhì)c；

21、所述第二反應(yīng)溶劑選自甲苯、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基乙酰胺，優(yōu)選為n,n-二甲基乙酰胺；

22、所述第二堿催化劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺中的任意一種，優(yōu)選地，第二堿催化劑選自碳酸氫鈉；

23、所述物質(zhì)b與第二堿催化劑的摩爾比為1：0.5～5，優(yōu)選地，物質(zhì)b與第二堿催化劑的摩爾比為1：1.2；

24、所述加料溫度為80～130℃，優(yōu)選為100～120℃；

25、所述反應(yīng)時間為1～24h，優(yōu)選5～7h；

26、所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自四丁基氟化銨、四丁基溴化銨、聚乙二醇，優(yōu)選為四丁基溴化銨。

27、優(yōu)選地，所述物質(zhì)d的合成過程包括：取物質(zhì)c和第三催化劑加入第三反應(yīng)溶劑中并降溫至加料溫度，滴加氧化劑，低溫反應(yīng)，得到物質(zhì)d；

28、其中，所述氧化劑選自30％雙氧水、70％叔丁基過氧化氫、間氯過氧苯甲酸中的一種或多種，優(yōu)選為30％雙氧水；

29、所述第三催化劑為鉬酸鈉、鎢酸鈉、四水合鉬酸銨中的一種或多種，優(yōu)選為四水合鉬酸銨；

30、所述物質(zhì)c與第三催化劑的摩爾比為1：0.01～0.5，優(yōu)選地，物質(zhì)c與第三催化劑的摩爾比為1：0.05；

31、所述物質(zhì)c與氧化劑的摩爾比為1：1～20，優(yōu)選地，物質(zhì)c與氧化劑的摩爾比為1：5；

32、所述低溫反應(yīng)的溫度為0～50℃，優(yōu)選為20～30℃；

33、所述第三反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯中的任意一種，優(yōu)選地，第三反應(yīng)溶劑選自甲醇。

34、優(yōu)選地，所述物質(zhì)e合成過程包括以下步驟：

35、在氮氣氛圍下，取物質(zhì)d與3-(三苯甲硫基)丙醛和第四反應(yīng)溶劑和第三堿催化劑，攪拌降溫至反應(yīng)溫度，發(fā)生縮合反應(yīng)，監(jiān)控至原料點消失，得到化合物e；

36、所述第四反應(yīng)溶劑選自甲苯、四氫呋喃、1，4二氧六環(huán)，優(yōu)選為四氫呋喃；

37、所述第三堿催化劑選自堿甲醇鈉、叔丁醇鉀、二(三甲基硅基)氨基鋰中的任意一種，優(yōu)選地，第三堿催化劑為叔丁醇鉀；

38、物質(zhì)d與第三堿催化劑的摩爾比為1：0.5～3，優(yōu)選地，物質(zhì)d與第三堿催化劑的摩爾比為1：1.5；

39、所述反應(yīng)溫度為-80～40℃；優(yōu)選地，所述反應(yīng)溫度為-70～0℃。

40、優(yōu)選地，所述物質(zhì)f合成過程包括：取物質(zhì)e、第五反應(yīng)溶劑，攪拌降溫至反應(yīng)溫度，滴加第四堿催化劑的水溶液，反應(yīng)監(jiān)控至原料點消失，得到化合物f；

41、所述第五反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、乙腈、1,4-二氧六環(huán)中的一種或多種，優(yōu)選地，第五反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃；

42、所述第四堿催化劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰任意一種，優(yōu)選地，第四堿催化劑選自氫氧化鈉；

43、物質(zhì)e與第四堿催化劑的摩爾比為1：0.5～3，優(yōu)選地，物質(zhì)e與第四堿催化劑的摩爾比為1：1.5；

44、第四堿催化劑的濃度為0.5～3mol/l，優(yōu)選地，第四堿催化劑的濃度為1mol/l；

45、所述反應(yīng)溫度為-10～10℃，優(yōu)選地，所述反應(yīng)溫度為0～10℃。

46、優(yōu)選地，所述物質(zhì)g的合成過程包括：取化合物f、第六反應(yīng)溶劑，攪拌降溫，降溫后加入第一酸溶液，進行酸化脫保護反應(yīng)，得到化合物g；

47、所述第六反應(yīng)溶劑選自鹽酸二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸丁酯中的一種或多種，優(yōu)選地，第六反應(yīng)溶劑為二氯甲烷；

48、所述第一酸溶液為鹽酸水溶液，所述鹽酸水溶液的濃度為0.5～3mol/l，優(yōu)選地，鹽酸水溶液的濃度為1mol/l；

49、所述脫保護反應(yīng)溫度為0～40℃，優(yōu)選地，所述脫保護反應(yīng)溫度為5～10℃。

50、優(yōu)選地，所述r1選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基中的一種，優(yōu)選地，所述r1選自c1～c4烷基。

51、優(yōu)選地，還滿足以下條件至少之一：

52、所述r2為苯并噻唑；

53、所述x為氯。

54、另一方面，本發(fā)明提供一種羅米地辛中間體，由第一方面所述制備方法制得的化合物g，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

55、

56、(三)有益效果

57、本發(fā)明提供了一種羅米地辛中間體及其制備方法。與現(xiàn)有技術(shù)相比，具備以下有益效果：

58、本發(fā)明的羅米地辛中間體的制備方法，包括如下步驟：起始物質(zhì)在第一堿催化劑作用下反應(yīng)得到物質(zhì)a；a在第二堿催化劑的作用下與物質(zhì)b反應(yīng)得到物質(zhì)c；物質(zhì)c經(jīng)氧化劑氧化得到物質(zhì)d，再與3-(三苯甲硫基)丙醛在第三堿催化劑作用下反應(yīng)得到物質(zhì)e；物質(zhì)e在第四堿催化劑作用下水解反應(yīng)得到物質(zhì)f，物質(zhì)f在第一酸條件下脫保護得到羅米地辛中間體g。該方法原料易得、環(huán)保，路線新穎、合成線路短，制備得到的羅米地辛中間體的收率高、成本低。