本發(fā)明屬于生物，涉及一種基于腸道菌群的阿爾茲海默病標(biāo)志物及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。

背景技術(shù)：

1、阿爾茨海默病(alzheimer's?disease,ad)是一種慢性進(jìn)行性的神經(jīng)退行性疾病，其特征是大腦的不可逆性功能損害。這種疾病會(huì)導(dǎo)致記憶喪失、社交和職業(yè)功能喪失、執(zhí)行功能減退、言語(yǔ)和運(yùn)動(dòng)缺陷、人格改變，以及行為和心理障礙。阿爾茨海默病的病程通常為8-10年，其病理特征包括神經(jīng)元纖維纏結(jié)、老年斑、神經(jīng)元缺失和腦萎縮，同時(shí)伴有細(xì)胞層面乙酰膽堿合成缺陷。

2、盡管目前沒(méi)有根治的方法，但阿爾茨海默病并不是不可治療的，現(xiàn)有的治療手段可以緩解癥狀、延緩病情進(jìn)展，此外，早期診斷和治療對(duì)于改善患者的生活質(zhì)量至關(guān)重要。目前診斷阿爾茨海默病通常需要通過(guò)病史、體格檢查、認(rèn)知功能評(píng)估以及一系列的診斷性檢查，如血液檢查、生化檢查、甲狀腺功能測(cè)試、維生素b12水平、ct、mri、腦脊液分析等，阿爾茨海默病早期診斷面臨一些挑戰(zhàn)和不足，主要包括以下幾點(diǎn)：診斷率偏低：公眾對(duì)阿爾茨海默病的認(rèn)知不足，導(dǎo)致很多患者未能及時(shí)得到診斷和治療；早期癥狀隱匿：阿爾茨海默病早期發(fā)病隱匿，不易察覺(jué)；誤診率較高；生物標(biāo)志物檢測(cè)局限：雖然基于阿爾茨海默病的atn診斷標(biāo)準(zhǔn)，生物標(biāo)志物可分為aβ病理生物標(biāo)志物、tau病理生物標(biāo)志物和神經(jīng)退行性病變的生物標(biāo)志物，但這些檢測(cè)方法存在一定的局限性，如腰穿的特異性相對(duì)不如pet-ct高，且有創(chuàng)傷性有感染風(fēng)險(xiǎn)；影像學(xué)檢查局限：mri和pet-ct等神經(jīng)影像學(xué)檢查雖然重要，但費(fèi)用較高，且對(duì)設(shè)備和專(zhuān)業(yè)技術(shù)要求較高，限制了其在早期診斷中的廣泛應(yīng)用；血液標(biāo)志物檢測(cè)局限：雖然血液標(biāo)志物檢測(cè)提供了非侵入性檢測(cè)的可能性，但目前這些檢測(cè)方法的特異性和敏感性仍在研究中，且尚未廣泛應(yīng)用于臨床診斷。

3、綜上所述，挖掘新型ad早期診斷生物標(biāo)志物，開(kāi)發(fā)相應(yīng)疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具，對(duì)于ad早期診斷領(lǐng)域具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足和實(shí)際需求，本發(fā)明提供一種基于腸道菌群的阿爾茲海默病標(biāo)志物及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，以期解決目前阿爾茲海默癥早期診斷工具缺乏、檢測(cè)復(fù)雜、準(zhǔn)確性低等問(wèn)題。

2、為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

3、第一方面，本發(fā)明提供一種基于腸道菌群的阿爾茲海默病標(biāo)志物，所述標(biāo)志物包括腸道菌群，所述腸道菌群包括勞森巴氏厭氧菌(lawsonibacter?asaccharolyticus)、大腸桿菌(escherichia?coli)、唾液鏈球菌(streptococcus?salivarius)、假發(fā)阿薩希氏菌(asaccharobacter?celatus)、等兒克魯維耶氏菌(adlercreutzia?equolifaciens)、腸道羅斯拜瑞氏菌(roseburia?intestinalis)、糞羅斯氏菌(roseburia?faecis)、人羅斯氏菌(roseburia?hominis)、厚壁菌門(mén)cag424菌(firmicutes?bacterium?cag?424)和梭菌屬cag58菌(clostridium?sp?cag?58)。

4、本發(fā)明中，基于測(cè)序技術(shù)分析ad遺傳風(fēng)險(xiǎn)者的腸道菌群相對(duì)豐度信息，挖掘基于腸道菌群的阿爾茲海默病標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)與健康者相比，ad遺傳風(fēng)險(xiǎn)者中勞森巴氏厭氧菌的豐度降低、大腸桿菌的豐度降低、唾液鏈球菌的豐度升高、假發(fā)阿薩希氏菌的豐度降低、等兒克魯維耶氏菌的豐度降低、腸道羅斯拜瑞氏菌的豐度升高、糞羅斯氏菌的豐度降低、人羅斯氏菌的豐度降低、厚壁菌門(mén)cag424菌的豐度升高和梭菌屬cag58菌的豐度降低。

5、第二方面，本發(fā)明提供第一方面所述基于腸道菌群的阿爾茲海默病標(biāo)志物和/或其檢測(cè)試劑在制備預(yù)測(cè)阿爾茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

6、可以理解，本領(lǐng)域中可檢測(cè)腸道菌群水平的試劑、設(shè)備等均適用于本發(fā)明。

7、第三方面，本發(fā)明提供一種預(yù)測(cè)阿爾茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)的的試劑盒，所述試劑盒包括檢測(cè)第一方面所述基于腸道菌群的阿爾茲海默病標(biāo)志物的豐度的試劑。

8、第四方面，本發(fā)明提供一種構(gòu)建預(yù)測(cè)阿爾茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)的模型的方法，所述方法包括：

9、檢測(cè)健康者和具有阿爾茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)者的第一方面所述基于腸道菌群的阿爾茲海默病標(biāo)志物的豐度；以獲得的豐度數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集，基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建預(yù)測(cè)阿爾茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)的模型。

10、本發(fā)明中，基于挖掘的標(biāo)志物進(jìn)一步開(kāi)發(fā)預(yù)測(cè)阿爾茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)的模型，用于阿爾茲海默癥的早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。

11、優(yōu)選地，所述機(jī)器學(xué)習(xí)算法包括隨機(jī)森林、樸素貝葉斯、支持向量機(jī)或決策樹(shù)中任意一種。

12、第五方面，本發(fā)明提供一種預(yù)測(cè)阿爾茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)的模型，所述預(yù)測(cè)阿爾茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)的模型由第四方面所述的構(gòu)建預(yù)測(cè)阿爾茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)的模型的方法構(gòu)建得到。

13、優(yōu)選地，所述模型的輸入數(shù)據(jù)為第一方面所述基于腸道菌群的阿爾茲海默病標(biāo)志物的豐度；輸出變量為具有阿爾茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)的概率；具有阿爾茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：阿爾茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)概率＞0.5。

14、本發(fā)明中，以10種腸道菌群標(biāo)志物組合及其豐度水平構(gòu)建的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，用于阿爾茲海默癥的早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，auc值可達(dá)0.859，具有檢測(cè)準(zhǔn)確度高、方便快捷以及安全無(wú)創(chuàng)的特點(diǎn)，對(duì)輔助診斷出阿爾茲海默癥相關(guān)指標(biāo)具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

15、第六方面，本發(fā)明提供一種預(yù)測(cè)阿爾茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)的裝置，所述裝置包括檢測(cè)單元和評(píng)估單元；

16、所述檢測(cè)單元用于執(zhí)行包括：

17、檢測(cè)待測(cè)樣本中第一方面所述基于腸道菌群的阿爾茲海默病標(biāo)志物的豐度；

18、所述評(píng)估單元用于執(zhí)行包括：

19、將檢測(cè)單元檢測(cè)的豐度輸入第五方面所述的預(yù)測(cè)阿爾茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)的模型中，輸出具有阿爾茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)的概率；具有阿爾茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：阿爾茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)概率＞0.5。

20、優(yōu)選地，所述待測(cè)樣本包括糞便樣本。

21、第七方面，本發(fā)明提供一種電子設(shè)備，所述電子設(shè)備包括一個(gè)或多個(gè)處理器和用于存儲(chǔ)可執(zhí)行指令的存儲(chǔ)器，所述一個(gè)或多個(gè)處理器被配置為調(diào)用所述存儲(chǔ)器存儲(chǔ)的可執(zhí)行指令，以實(shí)現(xiàn)第六方面所述的預(yù)測(cè)阿爾茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)的裝置的功能。

22、第八方面，本發(fā)明提供一種計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)，其上存儲(chǔ)有計(jì)算機(jī)程序指令，所述計(jì)算機(jī)程序指令被處理器執(zhí)行時(shí)實(shí)現(xiàn)第六方面所述的預(yù)測(cè)阿爾茲海默癥風(fēng)險(xiǎn)的裝置的功能。

23、第九方面，本發(fā)明提供第一方面所述基于腸道菌群的阿爾茲海默病標(biāo)志物作為靶點(diǎn)在篩選治療或預(yù)防阿爾茨海默癥的藥物中的應(yīng)用。

24、具體地，所述篩選包括通過(guò)分析候選藥物對(duì)受試者中所述基于腸道菌群的阿爾茲海默病標(biāo)志物的影響，選擇治療或預(yù)防阿爾茨海默癥的藥物。

25、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明至少具有以下有益效果：

26、本發(fā)明中，基于測(cè)序技術(shù)分析ad遺傳風(fēng)險(xiǎn)者的腸道菌群相對(duì)豐度信息，挖掘基于腸道菌群的阿爾茲海默病標(biāo)志物，以特定腸道菌群標(biāo)志物組合及其豐度水平構(gòu)建的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，用于阿爾茲海默癥的早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，具有檢測(cè)精確度高、方便快捷以及安全無(wú)創(chuàng)的特點(diǎn)，對(duì)輔助診斷出阿爾茲海默癥相關(guān)指標(biāo)具有重要的臨床指導(dǎo)意義。