本發(fā)明涉及醫(yī)藥和食品，具體涉及一種三葉苷-甘草酸共無定形物的制法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、三葉苷（trilobatin）屬于二氫查爾酮類化合物，既可從多種植物中提取分離，也可經(jīng)化學(xué)合成制得。作為天然甜味劑之一，三葉苷不僅甜度高（是蔗糖的300倍），且無金屬味或后甜味，具有優(yōu)越的食用安全性，此外還顯示出良好的降血糖、降血脂、抗炎和抗氧化等多重活性。但其在水中的溶解性不佳（2.72-3.91?mg/ml），不利于其在食品工業(yè)發(fā)揮效用，也限制了其體內(nèi)吸收和功效發(fā)揮。

2、甘草酸（glycyrrhizic?acid）是中藥甘草的主要有效成分，屬三萜皂苷類。甘草酸呈白色結(jié)晶性粉末，具特殊的甜味（甜度約為蔗糖的200倍），且具有抗炎、抗病毒、保肝、解毒、抗痙攣、神經(jīng)保護等作用。但甘草酸難溶于冷水（0.12?mg/ml），易溶于熱水，在油脂中不溶。甘草酸屬于兩親性天然產(chǎn)物，自身可作為表面活性劑或固體分散載體。

3、為了改善難溶性藥物的溶解度，制劑學(xué)上常采用納米化、無定形、分子包合物、共晶等技術(shù)。其中無定形技術(shù)對于改善難溶性藥物的水溶性和生物利用度效果顯著。通?？山柚心シ?、熔融淬冷法、溶劑揮發(fā)法、冷凍干燥法和噴霧干燥法等方法制備共無定形藥物。傳統(tǒng)的無定形藥物是將藥物高度分散在大量載體材料中，存在體系易吸濕、放置易析晶、藥物含量較低等不足。

4、現(xiàn)有技術(shù)將甘草酸與丹皮酚形成藥物-藥物共無定形，丹皮酚的溶解和溶出均得到改善，有利于進一步提高生物利用度（cn115645425a）；由于甘草酸具有表面活性劑的特性以及甘草酸本身可以注射給藥的特點，現(xiàn)有技術(shù)制備了將伊曲康唑負載于甘草酸自組裝膠束的疏水性內(nèi)核中，制得伊曲康唑納米膠束，從而增加伊曲康唑的溶解性，且該膠束穩(wěn)定性好，可顯著增加伊曲康唑的溶解度（cn117731612a）；有發(fā)明將甘草酸與鹽酸小檗堿互配，用于改善鹽酸小檗堿的溶解度（cn114306640a）。雖然甘草酸能增溶解較多藥物，但尚無關(guān)于另一個難溶性藥物與甘草酸復(fù)配后能同時改善甘草酸溶解度的現(xiàn)有技術(shù)。

5、現(xiàn)有技術(shù)將三葉苷與甜菊糖苷制備成固體分散體（劉悅珍.南昌大學(xué),2021），三葉苷與甜菊糖苷質(zhì)量比為9:25，用乙醇溶解后揮干，制得三葉苷-甜菊糖苷固體分散體，三葉苷溶解度增加6-9倍，但該體系對甜菊糖苷溶解度和甜度的影響未知。另有技術(shù)將三葉苷分散在無菌水中，緩慢加熱到55-60℃，邊攪拌邊將一種納米膠束加至該混懸液中，直至變?yōu)橥该鳡顟B(tài)，在水中溶解度得到明顯提升，將近提高100倍，相較于傳統(tǒng)口服制劑可提高2-5倍藥效（cn111467308a）。還有技術(shù)將三葉苷進行糖基化后在水中的溶解度增加了300倍（cn110184317a）。前者是通過加入一種載體改善其溶解度，后者是通過化學(xué)合成，但均存在載藥量低、工藝復(fù)雜等不足。

6、另一方面，復(fù)配甜味劑可以充分發(fā)揮甜味劑的最大功效，既能保持單一甜味劑的特效功能，又可能引出新口味，通過各種甜味劑之間的協(xié)同效應(yīng)和生理特點，能減少不良風(fēng)味，提高甜度穩(wěn)定性。

7、現(xiàn)有甜味劑復(fù)配技術(shù)有將甜菊糖苷、羅漢果苷v、木糖醇復(fù)配從而改善其口感和增加甜度（cn118160913a）。羅漢果甜苷、甘草酸鹽、葡萄糖基甜菊糖苷、木糖醇、赤蘚糖醇等復(fù)配而成的甜味劑則具有前甜、中甜與后甜都強的特點，且甜味持續(xù)久，適合應(yīng)用于檳榔、口香糖等產(chǎn)品中（葉玉穩(wěn)等，食品科學(xué)技術(shù)學(xué)報,2020,38(03):111-118）。這些天然產(chǎn)物復(fù)配僅局限于甜味改善，并沒有溶解度增加的啟示。

8、現(xiàn)有技術(shù)(cn201910747737)公開了一種頭孢泊肟酯柚皮素共無定形物及其制備方法，采用溶劑法將頭孢泊肟酯與柚皮素制成共無定形物，能顯著掩蓋頭孢泊肟酯藥物苦味，并改善其可壓性，但對溶解度和溶出速率的影響未知。

9、本發(fā)明中所涉及的藥物-藥物共無定形物是基于三葉苷和甘草酸之間的相互作用，無需添加任何載體或輔料，且工藝簡便，兩藥溶解度均有提升，且甜味改善。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種共載三葉苷和甘草酸的雙組分共無定形物。上述體系可在不添加任何輔料的情況下形成共無定形物，載藥量達到100%，且大幅降低成本、減小制劑劑量。

2、所述共無定形物能夠同時極顯著地提高兩種藥物組份的水溶性和甜味，其不添加任何功能輔料、制法簡便。具體地，所述共無定形物中三葉苷和甘草酸的水溶性高于單一成分及其物理混合物，所述共無定形物的甜度優(yōu)于單一成分及其物理混合物。

3、本發(fā)明的另一個目的是提供上述藥物-藥物共無定形物的制備方法。

4、本發(fā)明的另一個目的是提供三葉苷與甘草酸共無定形物的用途，提高甜度，減小添加量，用于醫(yī)藥、食品等領(lǐng)域，可產(chǎn)生較大的經(jīng)濟和社會價值。

5、具體地，所述共無定形物作為甜味劑；或者所述共無定形物是用于改善三葉苷和/或甘草酸的水溶性。更出人意料地，所述共無定形物還用于改善其它難溶性成分在水中的溶解度，并掩蓋其味道。進一步地，所述共無定形物可以作為掩味劑。

6、具體地，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：?一種藥物-藥物共無定形物，由中藥活性成分三葉苷和甘草酸組成，不添加任何功能輔料。

7、優(yōu)選地，所述三葉苷與甘草酸的摩爾比小于等于2:1。由于甘草酸自身呈無定形態(tài)，持續(xù)提升甘草酸的比例則二者的混合體系更傾向于形成共無定形物。

8、更優(yōu)選地，所述三葉苷與甘草酸的摩爾比為1:1。

9、本發(fā)明還提供了制備上述共無定形物的方法，即溶劑蒸發(fā)法、研磨法等。所述溶劑揮發(fā)法為按摩爾比取用三葉苷和甘草酸原料，加入溶劑使其充分溶劑，再揮干溶劑即得；所述球磨法為按摩爾比取用三葉苷和甘草酸原料，持續(xù)研磨，得到無定形物。優(yōu)選地，所述制備方法為溶劑蒸發(fā)法。

10、具體地，所述溶劑蒸發(fā)法是稱取三葉苷與甘草酸適量，完全溶于溶劑后混合均勻，減壓回收大部分溶劑后室溫下自然揮干剩余溶劑，粉碎過80目篩即得三葉苷-甘草酸共無定形物。優(yōu)選的溶劑為甲醇、乙醇、1,4-二氧六環(huán)等中的一種或幾種。更優(yōu)選的溶劑為甲醇、乙醇。

11、具體地，所述研磨法是稱取三葉苷與甘草酸適量，置于容器中，加入合適尺寸和材質(zhì)的研磨介質(zhì)適量，共同研磨3h及以上，過80目篩即得三葉苷-甘草酸共無定形物。

12、初步檢查和確認是否為共無定形產(chǎn)物的方法是將粉末置于顯微與偏光下，觀察形態(tài)及有無晶體光澤。進一步地，可以采用粉末x-射線、差示量熱、紅外光譜等方法檢查是否將三葉苷和甘草酸的晶體態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形態(tài)。

13、經(jīng)發(fā)明人通過實驗驗證，所述溶劑蒸發(fā)法得到的共無定形物，產(chǎn)品收率最高，制備工藝簡單，并且得到的產(chǎn)品水溶性最佳。

14、本發(fā)明提供的三葉苷-甘草酸共無定形物制法簡單，且重現(xiàn)性好，且甜度有所提高。

15、經(jīng)發(fā)明人驗證，三葉苷-甘草酸共無定形物可增溶其它難溶性苦味藥物，兼具掩味作用。

16、綜上所述，發(fā)明人通過出人意料的研究發(fā)現(xiàn)，三葉苷和甘草酸組分之間通過混合制備為共無定形物，能夠產(chǎn)生極其顯著的改善水溶性作用，遠遠大于三葉苷和甘草酸的簡單混合物的增溶作用，同時此共無定形物可增溶其它難溶性藥物，有利于改善其溶出和吸收。并且上述制備共無定形物的過程中不需要使用任何輔料，節(jié)約成本，重復(fù)性好，穩(wěn)定性優(yōu)良。