本發(fā)明屬于化學(xué)合成，涉及一種吡硫醇藥用鹽，具體地說，涉及鹽酸吡硫醇及其合成工藝。

背景技術(shù)：

1、鹽酸吡硫醇(pyritinol?dihydrochloride?monohydrate)又名腦復(fù)新是維生素b6的衍生物，能促進(jìn)腦內(nèi)葡萄糖和氨基酸的代謝，增加腦內(nèi)血流量，促進(jìn)腦功能。其化學(xué)名為3,3-(二硫代亞甲基)雙(5-羥基-6甲基-吡啶甲烷)二鹽酸鹽一水合物，結(jié)構(gòu)式如式i所示。鹽酸吡硫醇適用于腦震蕩綜合征、腦外傷后遺癥、腦炎及腦膜炎后遺癥中頭脹痛、頭暈、失眠以及記憶力減退的治療，還可用于腦動(dòng)脈硬化癥和老年癡呆性疾病的改善。

2、

3、目前，鹽酸吡硫醇合成工藝一般由氯化、水解、縮合和與鹽酸成鹽得到，合成工藝產(chǎn)品收率低，生產(chǎn)成本高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是針對(duì)背景技術(shù)中存在的問題，提出一種鹽酸吡硫醇的合成工藝的改進(jìn)方法，采用一鍋煮技術(shù)，通過氯化、水解-硫化、成鹽和精制反應(yīng)得到鹽酸吡硫醇。該工藝提高了產(chǎn)品收率，由傳統(tǒng)的60％提高到72～76％，其次產(chǎn)品純度也得到提高，同時(shí)該工藝適用于大規(guī)模生產(chǎn)。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

3、第一步：氯化以維生素b6為原料，在反應(yīng)釜中加入氯化亞砜、n,n-二甲基甲酰胺(n,n-dimethylformamide,dmf)，反應(yīng)完畢后，減壓濃縮氯化亞砜后并抽入二氯甲烷混勻，抽入純化水和鹽酸攪拌30min，甩濾，烘干后得中間體1。

4、第二步：水解-硫化在水解反應(yīng)釜中攪拌將中間體1加熱水解，降溫后加入無水硫酸鈉硫化，甩濾，烘干，稱重得到中間體2。

5、第三步：成鹽(粗品)將上述中間體3加入鹽酸中，加熱溶解，再加入活性炭脫色，趁熱過濾。濾液冷卻到0～5℃，結(jié)晶、甩濾，烘干，稱重得中間體3。

6、第四步：精制稱取丙酮、純化水、中間體3加入反應(yīng)釜中加熱，加入活性炭脫色后壓入結(jié)晶釜攪拌，開冷凍水，內(nèi)溫降至0～5℃，保溫?cái)嚢?小時(shí)。結(jié)晶結(jié)束料液放入離心機(jī)中甩濾，烘干，稱重得成品。

7、合成工藝路線圖如下：

8、

9、優(yōu)選的，第一步反應(yīng)為

10、(1)將維生素b6、dmf投入反應(yīng)釜，開啟攪拌，開冷凍水，降溫。

11、(2)氯化亞砜抽入高位罐。

12、(3)關(guān)冷凍水，開蒸汽，升溫，保溫反應(yīng)一段時(shí)間。

13、(4)反應(yīng)完畢，關(guān)蒸汽，開循環(huán)水冷卻，減壓濃縮回收氯化亞砜至粘稠。期間一定注意攪拌槳阻力變化，攪拌嚴(yán)重受阻及時(shí)停止攪拌轉(zhuǎn)干蒸，謹(jǐn)防電機(jī)損壞。待回收視鏡內(nèi)無明顯滴出，關(guān)蒸汽開循環(huán)水降溫，關(guān)真空開排空。

14、(5)開循環(huán)水冷卻抽入二氯甲烷，開攪拌15分鐘混勻。

15、(6)將純化水、鹽酸抽入高位罐。緩慢滴入反應(yīng)釜(大量氣體排出)，攪拌30分鐘。

16、(7)甩濾，烘干，稱重得中間體1。

17、優(yōu)選的，第一步步驟(1)中冷凍水降溫至10～20℃。

18、優(yōu)選的，第一步步驟(2)中將將氯化亞砜抽入高位罐時(shí)緩慢滴加氯化亞砜(注意釜內(nèi)壓力，如有異常用回收釜減壓排壓)，期間控制內(nèi)溫不超過20℃，滴加完畢攪拌15分鐘。

19、優(yōu)選的，第一步步驟(3)中升溫至55～60℃，保溫反應(yīng)1小時(shí)。

20、優(yōu)選的，第一步步驟(4)中循環(huán)水冷卻至≤50℃，真空度≤-0.09mpa。

21、優(yōu)選的，第一步步驟(5)中冷卻至內(nèi)溫20℃。

22、優(yōu)選的，所述的第二步反應(yīng)為：

23、(1)配制二硫化鈉溶液：稱取無水硫化鈉、硫磺、純化水加入配制釜，開攪拌，開蒸汽，內(nèi)溫升至40℃左右，溶解，待用。

24、(2)稱取純化水、中間體1加入水解反應(yīng)釜，開攪拌，開蒸汽，升溫水解。反應(yīng)結(jié)束，關(guān)蒸汽，開循環(huán)水，降溫至25～30℃。

25、(3)將二硫化鈉配制釜連接袋式過濾器，壓入水解反應(yīng)釜。

26、(4)離心，濾餅用30℃左右純化水洗滌，甩干得粗培司。

27、(5)稱取純化水、鹽酸加入水解釜，加入粗培司，開攪拌溶解。加入活性炭，攪拌過濾至中和釜。

28、(6)稱取純化水、氫氧化鈉加入配制釜，開攪拌，溶解，將氫氧化鈉溶液轉(zhuǎn)入高位。

29、(7)甩濾，烘干，稱重得中間體2。

30、優(yōu)選的，第二步步驟(2)中內(nèi)溫升至60～65℃，水解30分鐘。

31、優(yōu)選的，第二步步驟(3)中水解釜溫度控制25～35℃，保溫反應(yīng)1小時(shí)(配制鹽酸，純化水)調(diào)節(jié)ph＝7，攪拌30分鐘ph不變。

32、優(yōu)選的，第二步步驟(6)中滴加氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)ph＝6.5-7.5，攪拌15分鐘，ph不變(如ph>7.5，用10％鹽酸返調(diào)至ph＝6.5-7.5)。

33、優(yōu)選的，第三步反應(yīng)為：

34、(1)稱取純化水、鹽酸加入成鹽反應(yīng)釜，加入中間體2，開啟攪拌，開蒸汽，升溫。加入活性炭，熱過濾至結(jié)晶釜，開啟攪拌，開冷凍水，

35、(2)內(nèi)溫降至0～5℃，保溫2小時(shí)，離心淋洗，得到成鹽物。

36、(3)稱取食用酒精、純化水加入溶解釜，加入成鹽物，開攪拌，開蒸汽，內(nèi)溫升至60～70℃。加入活性炭脫色30分鐘，經(jīng)預(yù)熱微孔精密過濾器，壓入結(jié)晶釜，開攪拌。

37、(4)開冷凍水，內(nèi)溫降至0～5℃，保溫2小時(shí)，甩濾，烘干，稱重得中間體3。

38、優(yōu)選的，第三步步驟(1)中內(nèi)溫升至60～65℃，保溫30分鐘。

39、優(yōu)選的，第四步反應(yīng)為：(1)稱取丙酮加入反應(yīng)釜，經(jīng)過濾器壓入結(jié)晶釜，放料，待用。

40、(2)稱取丙酮、純化水、鹽酸吡硫醇粗品加入反應(yīng)釜，開攪拌，打開回流閥門，開蒸汽，內(nèi)溫至50～60℃，溶清。加入活性炭脫色30分鐘，提前預(yù)熱過濾器，脫色結(jié)束開底閥料液經(jīng)過濾器壓至結(jié)晶釜。

41、(3)結(jié)晶釜開攪拌，開冷凍水，內(nèi)溫降至0～5℃，保溫?cái)嚢?小時(shí)。

42、(4)結(jié)晶結(jié)束料液放入離心機(jī)中甩濾，烘干，稱重得成品。

43、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果

44、本發(fā)明采用二氯亞砜作為鹵化劑，比傳統(tǒng)的56％氫溴酸價(jià)格低廉、采購方便、使用量少、收率高。本合成方法簡(jiǎn)單、條件溫和、合成周期短，無需使用貴金屬催化劑，成本較低。適合工業(yè)化大生產(chǎn)應(yīng)用。

技術(shù)特征：

1.一種鹽酸吡硫醇的新的合成工藝，其制備方法包括如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸吡硫醇的合成工藝，其特征在于：所述的第一步反應(yīng)為

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種鹽酸吡硫醇的合成工藝，其特征在于：步驟(2)中將將氯化亞砜抽入高位罐時(shí)緩慢滴加氯化亞砜(注意釜內(nèi)壓力，如有異常用回收釜減壓排壓)，期間控制內(nèi)溫不超過20℃，滴加完畢攪拌15分鐘。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種鹽酸吡硫醇的合成工藝，其特征在于：步驟(3)中。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種鹽酸吡硫醇的合成工藝，其特征在于：步驟(4)中循環(huán)水冷卻至≤50℃，真空度≤-0.09mpa。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種鹽酸吡硫醇的合成工藝，其特征在于：步驟(5)中冷卻至內(nèi)溫20℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸吡硫醇的合成工藝，其特征在于：所述的第二步反應(yīng)為：

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種鹽酸吡硫醇的合成工藝，其特征在于：步驟(6)中滴加氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)ph＝6.5-7.5，攪拌15分鐘，ph不變(如ph>7.5，用10％鹽酸返調(diào)至ph＝6.5-7.5)。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸吡硫醇的合成工藝，其特征在于：所述的第三步反應(yīng)為：

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸吡硫醇的合成工藝，其特征在于：所述的第四步反應(yīng)為：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明適用于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，提供一種鹽酸吡硫醇安全合成方法。本發(fā)明采用一鍋煮技術(shù)，通過氯化、水解?硫化、成鹽和精制反應(yīng)得到鹽酸吡硫醇。本發(fā)明提供的工藝產(chǎn)品收率高，由傳統(tǒng)的60％提高到72～76％，其次產(chǎn)品純度也得到提高，同時(shí)該工藝操作簡(jiǎn)單，副反應(yīng)少，適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：葉秋江,張克明,周倩,譚啟財(cái),高春梅
受保護(hù)的技術(shù)使用者：北京京豐制藥（山東）有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9