本發(fā)明屬于化工，具體涉及一種葉菌唑的合成工藝。

背景技術(shù)：

1、葉菌唑是日本吳羽化學(xué)公司研制的一種新型三唑類殺菌劑，具有高效、低毒、廣譜以及環(huán)境污染小等優(yōu)勢。其作用機制是通過抑制植物病原菌c-14脫甲基化酶而發(fā)揮殺菌作用，主要用于禾類作物矮形銹病、葉銹病、黃銹病、冠銹病、白粉病、穎枯病、殼針孢以及穗鐮刀菌等引起的病害防治。葉菌唑現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于歐洲的谷物和油菜、北美的谷物、拉美的大豆，此外，其還在玉米、水稻、棉花、馬鈴薯、葡萄、梨果和其他蔬菜上應(yīng)用。葉菌唑英文通用名：metconazole，化學(xué)名稱：5-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊醇，其純品是順式與反式混合的白色晶狀物，順式活性高。葉菌唑復(fù)配產(chǎn)品在國外市場取得較好業(yè)績，包括葉菌唑與吡唑醚菌酯，與甲霜靈，與氟唑菌酰胺，與啶酰菌胺等復(fù)配。目前國內(nèi)僅有兩家公司登記葉菌唑產(chǎn)品，市場上葉菌唑份額非常少，具有很大的增長空間。

2、目前報道的葉菌唑的合成路線主要經(jīng)過兩個重要中間體：5-(4-氯芐基)-2,2-二甲基環(huán)戊酮或5-(4-氯芐基)-1-羥甲基-2,2-二甲基環(huán)戊烷-1-醇（偕二醇），結(jié)構(gòu)如下：

3、

4、經(jīng)過5-(4-氯芐基)-2,2-二甲基環(huán)戊酮的路線制備葉菌唑，在制備環(huán)氧步驟中，需將三甲基鹵化亞砜與鈉氫等強堿搭配使用，三甲基溴化亞砜等氧硫葉立德原料價格昂貴、制備難度大，而價格便宜的硫葉立德活性太高極易與5-(4-氯芐基)-2,2-二甲基環(huán)戊酮發(fā)生羰基α位甲基化副反應(yīng)；環(huán)氧化反應(yīng)大多是在極性非質(zhì)子溶劑中進行，有研究報道鈉氫與n,n-二甲基甲酰胺等溶劑搭配使用存在巨大風(fēng)險，工業(yè)上使用鈉氫也具有燃爆等危險；此外，分步法合成環(huán)氧中間體收率極低，有多個報道采用“一鍋法”制備葉菌唑，收率雖有改善但仍偏低，導(dǎo)致路線成本很高，還存在溶劑回收困難、廢水量大等缺點。

5、

6、經(jīng)過5-(4-氯芐基)-1-羥甲基-2,2-二甲基環(huán)戊烷-1-醇（偕二醇）的路線制備葉菌唑普遍存在路線冗長、收率低、不具備工業(yè)化前景等缺陷。偕二醇中間體需要先與對甲苯磺酰氯發(fā)生酰化反應(yīng)，再與三氮唑反應(yīng)得到葉菌唑，該路線合成的葉菌唑順式比例高，具有選擇性合成順式的優(yōu)勢。

7、

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)缺陷，提供一種葉菌唑的合成工藝。本發(fā)明以環(huán)戊酮和對氨基苯甲醛為起始原料，經(jīng)過5-(4-氨基亞芐基)-2,2-二甲基環(huán)戊酮（化合物b）等重要中間體，共6步反應(yīng)合成葉菌唑，利用雙鍵封閉羰基α位，從而避免α位發(fā)生甲基化副反應(yīng)；同時，在氫化還原步驟中可避免脫氯，提高氫化還原收率，具有路線短、收率高、經(jīng)濟綠色、產(chǎn)品品質(zhì)好、適于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。

2、本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案予以實現(xiàn)：一種葉菌唑的合成工藝，該工藝包括以下步驟：

3、步驟1：在堿的催化下，對氨基苯甲醛和環(huán)戊酮在極性溶劑中發(fā)生縮合脫水反應(yīng)得到化合物a；

4、所述的堿為氫氧化鉀或氫氧化鈉中的一種或多種，優(yōu)選氫氧化鉀；

5、所述堿和對氨基苯甲醛的摩爾比值為（0.05～0.5）：1，優(yōu)選0.1：1；

6、所述的極性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或水的一種或多種，優(yōu)選50%乙醇；

7、所述的縮合脫水反應(yīng)在50～100℃中進行，優(yōu)選80～90℃。

8、步驟2：在堿和甲基化試劑存在的條件下，化合物a在有機溶劑中發(fā)生甲基化反應(yīng)得到化合物b；

9、所述的堿為氫化鈉、氨基鈉、叔丁醇鈉、叔戊醇鈉或甲醇鈉中的一種或多種，優(yōu)選叔戊醇鈉；

10、所述堿和化合物a的摩爾比值為（0.9～1.5）：1，優(yōu)選1.1：1；

11、所述的甲基化試劑為硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷中的一種或多種，優(yōu)選碘甲烷；

12、所述的有機溶劑為甲苯、n,n-二甲基甲酰胺或丙酮中的一種或多種，優(yōu)選甲苯。

13、步驟3：在特定催化劑作用下，化合物b與硫葉立德試劑在有機溶劑中發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng)得到化合物c；

14、所述的特定催化劑為peg200、peg400、peg800和peg2000中的一種或多種，優(yōu)選peg400；

15、所述催化劑添加量的重量百分比為化合物b的1%～10%，優(yōu)選2%；

16、所述無機堿為氫氧化鉀和氫氧化鈉中的一種或多種，優(yōu)選氫氧化鉀；

17、所述的硫葉立德試劑為三甲基氯化亞砜、三甲基溴化亞砜、三甲基锍甲基硫酸鹽和三甲基溴化锍中的一種或多種，優(yōu)選三甲基锍甲基硫酸鹽；

18、所述的有機溶劑為甲苯、1,4-二氧六環(huán)、二甲基硫醚或四氫呋喃中的一種或多種，優(yōu)選二甲基硫醚。

19、步驟4：化合物c與三氮唑及其鹽在極性非質(zhì)子溶劑中開環(huán)得到化合物d；

20、所述的三氮唑及其鹽為1,2,4-三氮唑、1,2,4-三氮唑鈉或1,2,4-三氮唑鉀中的一種或多種，優(yōu)選1,2,4-三氮唑鈉；

21、所述的極性非質(zhì)子溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺和二甲基亞砜中的一種或多種，優(yōu)選n,n-二甲基甲酰胺；

22、所述的開環(huán)過程在50～110℃中進行，優(yōu)選80～90℃。

23、步驟5：在一定壓強下、催化劑和氫氣存在的條件下，化合物d在醇類溶劑中發(fā)生氫化還原反應(yīng)得到化合物e；

24、所述的一定壓強為0.2～0.6mpa，優(yōu)選0.3mpa；

25、所述的催化劑為鈀碳、釕碳、雷尼鎳和二氧化鉑中的一種或多種，優(yōu)選雷尼鎳；

26、所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或多種，優(yōu)選甲醇。

27、步驟6：化合物e在氯化銅鹽和亞硝酸類化合物作用下，在酸性水溶液或者極性溶劑中發(fā)生sandmeyer反應(yīng)得到葉菌唑。

28、所述的氯化銅鹽為氯化銅和氯化亞銅的一種或多種，優(yōu)選氯化亞銅；

29、所述的亞硝酸類化合物為亞硝酸鈉和亞硝酸叔丁酯中的一種，優(yōu)選亞硝酸鈉；

30、所述的亞硝酸類化合物和化合物e的摩爾比值為（1～1.5）：1，優(yōu)選1.1：1；

31、所述的酸性水溶液或者極性溶劑為鹽酸水溶液、硫酸水溶液和乙腈中的一種或多種，優(yōu)選鹽酸水溶液。

32、本發(fā)明的有益效果：收率高，產(chǎn)品品質(zhì)高，操作簡便，經(jīng)濟綠色，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

33、本發(fā)明取得的技術(shù)效果為：

34、本發(fā)明以環(huán)戊酮和對氨基苯甲醛為起始原料，經(jīng)過5-(4-氨基亞芐基)-2,2-二甲基環(huán)戊酮（化合物b）等重要中間體，共6步反應(yīng)合成葉菌唑，利用雙鍵封閉羰基α位，從而避免α位發(fā)生甲基化副反應(yīng)；同時，在氫化還原步驟中可避免脫氯，提高氫化還原收率，具有路線短、收率高、經(jīng)濟綠色、產(chǎn)品品質(zhì)好、適于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。

技術(shù)特征：

1.一種葉菌唑的合成工藝，其特征在于：包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種葉菌唑的合成工藝，其特征在于：步驟1中所述堿為氫氧化鉀或氫氧化鈉中的一種或多種，所述堿和對氨基苯甲醛的摩爾比值為（0.05～0.5）：1；所述的極性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或水中的一種或多種；所述的縮合脫水反應(yīng)在50～100℃中進行。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種葉菌唑的合成工藝，其特征在于：步驟2中所述的堿為氫化鈉、氨基鈉、叔丁醇鈉、叔戊醇鈉或甲醇鈉中的一種或多種；所述堿和化合物a的摩爾比值為（0.9～1.5）：1。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種葉菌唑的合成工藝，其特征在于：步驟2中所述的甲基化試劑為硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷中的一種或多種；所述的有機溶劑為甲苯、n,n-二甲基甲酰胺或丙酮中的一種或多種。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種葉菌唑的合成工藝，其特征在于：步驟3中所述的特定催化劑為peg200、peg400、peg800或peg2000中的一種或多種；所述的無機堿為氫氧化鉀或氫氧化鈉中的一種或多種；所述的硫葉立德試劑為三甲基氯化亞砜、三甲基溴化亞砜、三甲基锍甲基硫酸鹽或三甲基溴化锍中的一種或多種；所述的有機溶劑為甲苯、1,4-二氧六環(huán)、二甲基硫醚或四氫呋喃中的一種或多種。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種葉菌唑的合成工藝，其特征在于：步驟3中所述催化劑添加量的重量百分比為化合物b的1%～10%。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種葉菌唑的合成工藝，其特征在于：步驟4中所述的三氮唑及其鹽為1,2,4-三氮唑、1,2,4-三氮唑鈉或1,2,4-三氮唑鉀中的一種或多種；所述的極性非質(zhì)子溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或二甲基亞砜中的一種或多種。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種葉菌唑的合成工藝，其特征在于：步驟4中所述的開環(huán)過程在50～110℃中進行。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種葉菌唑的合成工藝，其特征在于：步驟5中所述的一定壓強為0.2～0.6mpa；所述的催化劑為鈀碳、釕碳、雷尼鎳或二氧化鉑中的一種或多種；所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或多種。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種葉菌唑的合成工藝，其特征在于：步驟6中所述的氯化銅鹽為氯化銅或氯化亞銅的一種或多種；所述的亞硝酸類化合物為亞硝酸鈉或亞硝酸叔丁酯中的一種；所述的酸性水溶液或者極性溶劑為鹽酸水溶液、硫酸水溶液或乙腈中的一種或多種。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種葉菌唑的合成工藝，該合成高純度葉菌唑的新工藝包括以下步驟：在堿的催化下，對氨基苯甲醛和環(huán)戊酮在極性溶劑中發(fā)生縮合脫水反應(yīng)得到化合物a；在堿和甲基化試劑存在的條件下，化合物a在有機溶劑中發(fā)生甲基化反應(yīng)得到化合物b；在特定催化劑作用下，化合物b與硫葉立德試劑在有機溶劑中發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng)得到化合物c。本發(fā)明以環(huán)戊酮和對氨基苯甲醛為起始原料，經(jīng)過5?(4?氨基亞芐基)?2,2?二甲基環(huán)戊酮（化合物b）等重要中間體，合成葉菌唑，利用雙鍵封閉羰基α位，避免α位發(fā)生甲基化副反應(yīng)，具有路線短、收率高、經(jīng)濟綠色、產(chǎn)品品質(zhì)好、適于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。

技術(shù)研發(fā)人員：朱鵬,張洪恩,潘積鴻,楊康,曾維陽
受保護的技術(shù)使用者：江蘇劍牌農(nóng)化科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6