本發(fā)明屬于有機光合成，具體涉及一種光介導(dǎo)無催化構(gòu)建c(sp3)–c(sp3)鍵化合物的方法。

背景技術(shù)：

1、烷基取代基可以增加藥物分子的親脂性，增加藥物分子的立體性并提高與蛋白的相互作用，在藥物發(fā)現(xiàn)中至關(guān)重要。因此開發(fā)簡單且穩(wěn)定的c(sp3)–c(sp3)鍵構(gòu)建策略在有機合成領(lǐng)域一直是一項緊迫的任務(wù)。傳統(tǒng)的金屬催c(sp3)–c(sp3)偶聯(lián)(例如ni和pd)通常需要具有定位基團的烷烴、化學(xué)計量的氧化劑或其他添加劑。此外，還需要對親電試劑(例如烷基鹵化物)進行預(yù)官能團化，操作步驟繁瑣。因此需要開發(fā)高效簡潔的烷烴直接c(sp3)-h鍵官能化方法具有重要意義。

2、近年來，隨著光學(xué)化學(xué)合成的快速發(fā)展，由macmillan、hashmi和martin團隊報道的可見光介導(dǎo)的光催化氫原子轉(zhuǎn)移(hat)策略與鎳催化相結(jié)合，成功實現(xiàn)c(sp3)-h鍵直接烷基化。為了提高c(sp3)–c(sp3)鍵構(gòu)建的可持續(xù)性，等人報道了一種兩步合成策略，首先通過hat轉(zhuǎn)移過程，隨后在80℃下與三乙胺(tea)作用將n-磺酰腙與醚或胺結(jié)合，反應(yīng)方程式表示如下：

3、

4、為了擴大n-磺酰腙在構(gòu)建c(sp3)–c(sp3)鍵中的應(yīng)用，課題組在光氧化還原條件下引入了以羧酸衍生酯為自由基前體的脫氧交叉親電偶聯(lián)，通過兩步反應(yīng)，成功實現(xiàn)c(sp3)–c(sp3)鍵構(gòu)建；反應(yīng)方程式表示如下：

5、

6、除上述方法外，n-甲苯磺酰腙可以與金屬催化劑形成穩(wěn)定且安全的金屬卡賓中間體，隨后進行c-h插入，這一反應(yīng)機制在c(sp3)–c(sp3)偶聯(lián)中得到應(yīng)用。scott和decicco、noels、davies和dias報道了受體和受體/供體卡賓形成隨后進行c-h插入這一重大進展。bi等在該領(lǐng)域中取得了重要進展，該團隊在貴金屬銀催化和加熱條件下分別實現(xiàn)n-三氟醚基腙與烷烴或醚偶聯(lián)，反應(yīng)方程式表示如下：

7、

8、盡管可見光催化技術(shù)在有機合成中得到了廣泛應(yīng)用，但目前極少有研究關(guān)注于無催化劑的條件下，利用可見光直接將烷烴/醚與烷基化親電試劑相結(jié)合的策略。這種策略的原子經(jīng)濟性更高，且成本較低，操作簡單，因此開發(fā)無催化劑且無過渡金屬參與的c(sp3)–c(sp3)偶聯(lián)方法具有顯著的經(jīng)濟和應(yīng)用價值。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明基于上述研究，提供了一種安全、綠色的光介導(dǎo)無催化策略實現(xiàn)c(sp3)–c(sp3)化合物的高效構(gòu)建。在惰性氣體保護下，以對甲苯磺酰腙衍生物和非活化的烷烴/醚為原料，堿和有機溶劑存在下，在光源下照射反應(yīng)，分離純化后得到c(sp3)–c(sp3)偶聯(lián)化合物；本發(fā)明能夠緩慢釋放供體/供體重氮化合物，光解生成單線態(tài)卡賓中間體，隨后通過三元環(huán)過渡態(tài)選擇性地插入到烷烴或醚的c-h鍵中；原料廉價易得，操作簡單，綠色環(huán)保，為構(gòu)建c(sp3)–c(sp3)提供了一條新途徑，同時該方法還可以應(yīng)用于克級反應(yīng)及藥物分子的后期修飾。

2、為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：

3、本發(fā)明以酮、對甲基苯磺酰肼、非活化的烷烴或醚和堿為原料，或直接以對甲苯磺酰腙衍生物、非活化的烷烴或醚、堿為原料通過無催化光介導(dǎo)策略得到產(chǎn)物，實現(xiàn)c(sp3)–c(sp3)的構(gòu)建。兩種原料合成c-h插入產(chǎn)物的方式基本相同，僅采用第一種原料時，先進行酮、對甲基苯磺酰肼間的密封攪拌，然后與非活化的烷烴或醚進行c(sp3)–c(sp3)的偶聯(lián)過程。

4、本發(fā)明所述一種光介導(dǎo)無催化構(gòu)建c(sp3)–c(sp3)的方法，包括如下步驟：堿存在時以對甲苯磺酰腙衍生物1和烷烴或醚2為原料，在光照下反應(yīng)得到c(sp3)–c(sp3)偶聯(lián)化合物3；反應(yīng)方程式如下：

5、

6、其中：r1和r2各自獨立選自h、c1-4烷基、芐基及其取代物、苯并呋喃及其取代物、苯并噻吩及其取代物、吲哚及其取代物、吡啶及其取代物、苯基及其取代物、萘基及其取代物；取代物為c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷氧羰基烷氧基、亞甲基二氧基、boc、鹵素、苯氧基；r3、r4、r5、r6和r7各自獨立選自h、烷基；或r3、r4、r5一起通過碳原子組成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；r6和r7通過碳原子組成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。

7、進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述對甲苯磺酰腙衍生物1典型結(jié)構(gòu)為：

8、

9、進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述非活化烷烴/醚2的典型結(jié)構(gòu)為：

10、

11、進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述堿選自dbu、dbn、dabco、cs2co3、k2co3、k3po4、koh、naoh、nah或t-buok中的一種或多種。優(yōu)選為dbn、k2co3或cs2co3。

12、進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述有機溶劑選自二氯甲烷、乙腈、氯仿、氟苯、二氯乙烷、烷烴或醚溶劑中的任意一種或多種組合。優(yōu)選為烷烴或醚溶劑。

13、進一步地，在上述技術(shù)方案中，對甲苯磺酰腙衍生物1、非活化烷烴/醚2與堿摩爾比為1:1-500:1-6。

14、進一步地，在上述技術(shù)方案中，反應(yīng)溫度為20-35℃；反應(yīng)時間為4-20小時。

15、進一步地，在上述技術(shù)方案中，光源波長為400-460nm；光源距離反應(yīng)管為2-6厘米。

16、進一步地，在上述技術(shù)方案中，反應(yīng)在惰性氛圍下進行。

17、進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述對甲苯磺酰腙衍生物1采用羰基化合物(醛或酮)與對甲苯璜酰肼在醇類溶劑中反應(yīng)得到。其中，典型的醛或酮結(jié)構(gòu)如下：

18、

19、進一步地，在上述技術(shù)方案中，后處理操作為：反應(yīng)結(jié)束，采用乙酸乙酯和水萃取反應(yīng)產(chǎn)物，無水硫酸鈉干燥后旋除溶劑，通過柱層析分離純化，得到c(sp3)–c(sp3)構(gòu)建化合物。

20、本發(fā)明的有益效果

21、1、本發(fā)明以酮、對甲基苯磺酰肼和非活化的烷烴或醚或者對甲苯磺酰腙衍生物與非活化的烷烴或醚為主要原料，具有原料刺激性小、易于獲得的特點。

22、2、本發(fā)明反應(yīng)關(guān)鍵為通過緩慢釋放供體/供體重氮物質(zhì)，光解生成單線態(tài)卡賓中間體，隨后通過三元環(huán)過渡態(tài)選擇性地插入到烷烴或醚的c-h鍵中。

23、3、反應(yīng)過程在常溫常壓下，利用光介導(dǎo)無催化反應(yīng)構(gòu)建c(sp3)–c(sp3)化合物，不僅合成工藝簡單，顯著提高合成產(chǎn)率，而且反應(yīng)后對環(huán)境污染小，綠色環(huán)保。

24、4、原料廉價易得，操作簡單，綠色環(huán)保，為實現(xiàn)c(sp3)–c(sp3)鍵的構(gòu)建提供了一種可持續(xù)且易于獲取的合成方法，該方法還可應(yīng)用于克級合成和藥物分子的后期修飾。

技術(shù)特征：

1.一種光介導(dǎo)無催化構(gòu)建c(sp3)–c(sp3)鍵化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟：堿存在時以對甲苯磺酰腙衍生物1和烷烴或醚2為原料，在光照下反應(yīng)得到c(sp3)–c(sp3)偶聯(lián)化合物3；反應(yīng)方程式如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述光介導(dǎo)無催化構(gòu)建c(sp3)–c(sp3)鍵化合物的方法，其特征在于：所述堿選自dbu、dbn、dabco、cs2co3、k2co3、k2po4、koh、naoh、nah或tbuok中的一種或多種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述光介導(dǎo)無催化構(gòu)建c(sp3)–c(sp3)鍵化合物的方法，其特征在于：所述有機溶劑選自二氯甲烷、乙腈、氯仿、氟苯、二氯乙烷、烷烴或醚溶劑中的任意一種或多種組合。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述光介導(dǎo)無催化構(gòu)建c(sp3)–c(sp3)鍵化合物的方法，其特征在于：對甲苯磺酰腙衍生物1、烷烴或醚2與堿摩爾比為1:1-500:1-6。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述光介導(dǎo)無催化構(gòu)建c(sp3)–c(sp3)鍵化合物的方法，其特征在于：反應(yīng)溫度為20-35℃；反應(yīng)時間為4-20小時。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述光介導(dǎo)無催化構(gòu)建c(sp3)–c(sp3)鍵化合物的方法，其特征在于：光源波長為400-460nm；光源距離反應(yīng)管為2-6厘米。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項所述光介導(dǎo)無催化構(gòu)建c(sp3)–c(sp3)鍵化合物的方法，其特征在于：反應(yīng)在惰性氛圍下進行。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述光介導(dǎo)無催化構(gòu)建c(sp3)–c(sp3)鍵化合物的方法，其特征在于：對甲苯磺酰腙衍生物1采用羰基化合物(醛或酮)與對甲苯磺酰肼在非活化烷烴或醚類溶劑中縮合反應(yīng)得到。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述光介導(dǎo)無催化構(gòu)建c(sp3)–c(sp3)鍵的方法，其特征在于：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種光介導(dǎo)無催化構(gòu)建C(sp3)?C(sp3)鍵的方法，屬于有機光合成技術(shù)領(lǐng)域。在惰性氣體保護下，以對甲苯磺酰腙衍生物1和非活化烷烴或醚2為原料，在堿和有機溶劑中存在下，將反應(yīng)管在427nm光源下照射4?20小時，分離純化后得到C(sp3)?C(sp3)鍵偶聯(lián)化合物3；本發(fā)明反應(yīng)關(guān)鍵為通過緩慢釋放供體/供體重氮化合物，光解生成單線態(tài)卡賓中間體，隨后通過三元環(huán)過渡態(tài)選擇性地插入到烷烴或醚的C?H鍵中；該反應(yīng)體系原料廉價易得，操作簡單，綠色環(huán)保，為實現(xiàn)C(sp3)?C(sp3)鍵的構(gòu)建提供了一種綠色高效且易于操作的合成策略。同時該方法還可以應(yīng)用于藥物分子的克級合成和后期修飾，展示了其良好的實用性。

技術(shù)研發(fā)人員：張衛(wèi)東,張宇,王金鑫,李倩楠,張娜,王丁剛,卓苗苗
受保護的技術(shù)使用者：上海中醫(yī)藥大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6