本發(fā)明涉及藥物合成，具體涉及一種二氧雜環(huán)戊烷類化合物及其制備方法和應(yīng)用、替格瑞洛中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

1、替格瑞洛(cas：857890-39-2)是由阿斯利康公司(astrazeneca)研發(fā)的具有選擇性的新型小分子抗凝血藥物，能抑制血小板聚集，主要被用于急性冠脈綜合征，例如接受藥物治療和經(jīng)皮冠狀動脈介入(pci)治療的患者，降低血栓性心血管發(fā)生概率。替格瑞洛原研專利(wo2013/182972)報道的合成路線如下：

2、

3、其中，式b所示結(jié)構(gòu)的化合物化學(xué)名稱為2-[[(3ar,4s,6r,6as)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4h-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]氧基]乙醇，是替格瑞洛的重要中間體。式b與式a所示結(jié)構(gòu)的化合物相比僅多了一個羥乙基，由式a制備式b所示結(jié)構(gòu)的化合物，需先經(jīng)過cbz保護，之后與溴乙酸乙酯進行取代反應(yīng)，之后再經(jīng)硼氫化鋰還原，最后經(jīng)鈀碳加氫還原，得到式b所示結(jié)構(gòu)的化合物，具體反應(yīng)路線如下：

4、

5、然而，上述制備方法需要使用分子量較大的芐氧羰基保護，原子經(jīng)濟性特別低且廢棄物多，此外使用的溴乙酸乙酯價格昂貴，最后一步鈀碳加氫還原比較危險。因此，提供一種生產(chǎn)成本低、三廢少、安全性高的式b所示結(jié)構(gòu)的替格瑞洛中間體具有重要的應(yīng)用價值。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種二氧雜環(huán)戊烷類化合物及其制備方法和應(yīng)用、替格瑞洛中間體的制備方法。本發(fā)明提供的二氧雜環(huán)戊烷類化合物經(jīng)水解后還原即可制備得到式b結(jié)構(gòu)的替格瑞洛中間體，產(chǎn)物收率高，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)生的三廢少，安全性高。

2、為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供了一種二氧雜環(huán)戊烷類化合物，具有式ii所示的結(jié)構(gòu)：

4、

5、本發(fā)明提供了上述技術(shù)方案所述二氧雜環(huán)戊烷類化合物的制備方法，包括以下步驟：

6、將化合物a、酰化試劑、第一堿性試劑和第一有機溶劑混合，進行酰化反應(yīng)，得到化合物i；所述?；噭┌纫阴Ｂ?、溴乙酰氯或溴乙酰溴；

7、將所述化合物i、第二堿性試劑和第二有機溶劑混合，在保護氣氛下進行醚化反應(yīng)，得到所述二氧雜環(huán)戊烷類化合物；

8、

9、所述化合物i中x為氯或溴。

10、優(yōu)選地，所述化合物a與酰化試劑的摩爾比為1：0.5～3；

11、所述化合物a與第一堿性試劑的摩爾比為1：0.5～3；

12、所述第一堿性試劑包括有機胺、堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物和堿金屬醇化物中的一種或多種；

13、所述第一有機溶劑包括二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、丙酮、醇類溶劑、呋喃類溶劑和二甲基亞砜中的一種或多種。

14、優(yōu)選地，所述酰胺化反應(yīng)的溫度為20～40℃，時間為2～6h。

15、優(yōu)選地，所述化合物i與第二堿性試劑的摩爾比為1：1.5～4；

16、所述第二堿性試劑包括堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物、有機胺和堿金屬醇化物中的一種或多種；

17、所述第二有機溶劑包括四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、醇類溶劑和二甲基亞砜中的一種或多種。

18、優(yōu)選地，所述醚化反應(yīng)的溫度為-10～30℃，時間為2～5h。

19、本發(fā)明還提供了上述技術(shù)方案所述的二氧雜環(huán)戊烷類化合物在制備替格瑞洛中的應(yīng)用。

20、本發(fā)明還提供了一種替格瑞洛中間體的制備方法，包括以下步驟：

21、將上述技術(shù)方案所述的二氧雜環(huán)戊烷類化合物、第三堿性試劑和第三有機溶劑混合，進行水解反應(yīng)，然后加入還原劑進行還原反應(yīng)，得到具有式b結(jié)構(gòu)的替格瑞洛中間體；

22、

23、優(yōu)選地，所述二氧雜環(huán)戊烷類化合物與第三堿性試劑的摩爾比為1：1～4；

24、所述第三堿性試劑包括堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽和堿金屬醇化物中的一種或多種；

25、所述第三有機溶劑包括甲苯、乙二醇、異丙醇、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺中的一種或多種；

26、所述水解反應(yīng)的溫度為80～150℃，時間為12～20h。

27、優(yōu)選地，所述二氧雜環(huán)戊烷類化合物與還原劑的摩爾比為1：1.5～4；

28、所述還原劑包括氫化鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀和硼烷中的一種或多種；

29、所述還原反應(yīng)的溫度為0～50℃，時間為8～16h。

30、本發(fā)明提供的具有式ii所示結(jié)構(gòu)的二氧雜環(huán)戊烷類化合物在堿性條件下進行水解反應(yīng)，然后加入還原劑進行還原反應(yīng)即可制備得到具有式b結(jié)構(gòu)的替格瑞洛中間體，工藝簡單，無需采用鈀碳加氫還原，制備過程反應(yīng)溫和，原子經(jīng)濟性強，生產(chǎn)安全性高，產(chǎn)物收率高，純度高，生產(chǎn)成本低，后處理簡單，產(chǎn)生的三廢少，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

31、本發(fā)明的二氧雜環(huán)戊烷類化合物的制備方法，化合物a的氨基不需要經(jīng)過上保護基和脫保護基的步驟，工藝簡單，原子經(jīng)濟性強，產(chǎn)物收率高，原料易得，后處理簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種二氧雜環(huán)戊烷類化合物，其特征在于，具有式ii所示的結(jié)構(gòu)：

2.權(quán)利要求1所述二氧雜環(huán)戊烷類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述化合物a與?；噭┑哪柋葹?：0.5～3；

4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，所述酰胺化反應(yīng)的溫度為20～40℃，時間為2～6h。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述化合物i與第二堿性試劑的摩爾比為1：1.5～4；

6.根據(jù)權(quán)利要求2或5所述的制備方法，其特征在于，所述醚化反應(yīng)的溫度為-10～30℃，時間為2～5h。

7.權(quán)利要求1所述的二氧雜環(huán)戊烷類化合物在制備替格瑞洛中間體中的應(yīng)用。

8.一種替格瑞洛中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述二氧雜環(huán)戊烷類化合物與第三堿性試劑的摩爾比為1：1～4；

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述二氧雜環(huán)戊烷類化合物與還原劑的摩爾比為1：1.5～4；

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種二氧雜環(huán)戊烷類化合物及其制備方法和應(yīng)用、替格瑞洛中間體的制備方法，涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供的二氧雜環(huán)戊烷類化合物在堿性條件下進行水解反應(yīng)，然后加入還原劑進行還原反應(yīng)即可制備得到具有式B結(jié)構(gòu)的替格瑞洛中間體，工藝簡單，無需采用鈀碳加氫還原，制備過程反應(yīng)溫和，原子經(jīng)濟性強，生產(chǎn)安全性高，產(chǎn)物收率高，純度高，生產(chǎn)成本低，后處理簡單，產(chǎn)生的三廢少，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：吳望騰,馮玉杰,周立勇,劉翊,劉鑫
受保護的技術(shù)使用者：江西同和藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9