本發(fā)明涉及化學(xué)藥物合成，尤其涉及一種重酒石酸去甲腎上腺素中間體的精制方法。

背景技術(shù)：

1、重酒石酸去甲腎上腺素(結(jié)構(gòu)式見圖1)，化學(xué)名：(r)-4-(2-氨基-1-羥基乙基)-l,2-苯二酚重酒石酸鹽一水合物，英文名為norepinephrine?bitartrate，分子式為c8h11no3·c4h6o6·h2o，既是一種神經(jīng)遞質(zhì)，又是腎上腺素去掉n-甲基后形成的物質(zhì)，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于兒茶酚胺，舊稱“正腎上腺素”，用于治療急性心肌梗塞，體外循環(huán)、嗜鉻細(xì)胞瘤切除等引起的低血壓，經(jīng)常用做急救時升壓藥使用，是臨床上常用的急救藥品。

2、重酒石酸去甲腎上腺素的合成路線主要有以下幾種：

3、路線一：j.am.parm.association,1946,35:306～309報道了利用氯乙酰兒茶酚與二芐胺反應(yīng)，再經(jīng)過鈀碳催化氫化還原脫保護，得到消旋去甲腎上腺素。j.am.chem.soc,1948,70(6):2067～2068報道了一種消旋去甲腎上腺素拆分得到l-去甲腎上腺素的方法，兩篇報道綜合形成完整路線一。

4、路線二：化工技術(shù)與研發(fā),2014,43(8):11～12，梁大偉等報道了以氯乙酰兒茶酚為原料，經(jīng)過氨溶液氨化、成鹽酸鹽、催化氫化、l-酒石酸拆分制備合成重酒石酸去甲腎上腺素。

5、路線三：wo2013008247利用氯乙酰兒茶酚與烏洛托品反應(yīng)后水解，生成去甲腎上腺酮，再經(jīng)過催化氫化得到消旋去甲腎上腺素。

6、路線四：cn108069863a介紹了一種手性還原方法，在-25℃下用(-)-二異松蒎基氯硼烷為還原劑直接將去甲腎上腺素酮還原為左旋去甲腎上腺素。

7、路線二需要使用氨氣，為危險氣體，不適合放大生產(chǎn)。路線三采用烏洛托品法引入胺基，需要鹽酸/甲醇高溫下水解，容易產(chǎn)生副產(chǎn)物。路線四手性試劑昂貴，且反應(yīng)條件苛刻，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。路線一的起始原料、中間體均為狀態(tài)良好的固體，未使用危險、劇毒試劑，無超高溫、超低溫反應(yīng)條件，適合工業(yè)化生產(chǎn)，目前國內(nèi)廠家大多采用此條路線生產(chǎn)重酒石酸去甲腎上腺素。

8、雜質(zhì)(有關(guān)物質(zhì))是藥物安全性的重要影響因素，是藥物的cqa，如藥物中含有超過限量的雜質(zhì)，也使含量明顯偏低或活性降低，毒副作用顯著增加，進而引起一系列不良反應(yīng)，危及患者安全并影響藥物療效。根據(jù)ich?q3a的要求，以及chp2020，ep10.0收載的重酒石酸去甲腎上腺素質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，未知雜質(zhì)不得大于0.1％。

9、本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，按路線一生產(chǎn)重酒石酸去甲腎上腺素，其中由中間體2(結(jié)構(gòu)式見圖2)制備中間體3(結(jié)構(gòu)式見圖3)的過程中，使用鈀碳進行氫化還原反應(yīng)，有芐基和酮基兩步氫化，存在去芐基后的過渡態(tài)(結(jié)構(gòu)式見圖4)，此過渡態(tài)在鈀炭作用下可以發(fā)生聚合成環(huán)反應(yīng)生成雜質(zhì)23(hplc保留時間23.2min左右，結(jié)構(gòu)式見圖5)。雜質(zhì)23無法通過常規(guī)的溶劑打漿或精制方法進行去除，一旦產(chǎn)生此雜質(zhì)，在后續(xù)的拆分、精制純化等工序均無法將其去除，反而隨拆分后產(chǎn)品產(chǎn)量減半而翻倍增長，如果不能很好的控制此雜質(zhì)，將無法得到后續(xù)合格的中間體及成品，對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。

10、因此，研制開發(fā)一種針對去除雜質(zhì)23的重酒石酸去甲腎上腺素中間體精制的方法是保證產(chǎn)品質(zhì)量，得到高純度產(chǎn)品所亟待解決的問題。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種重酒石酸去甲腎上腺素中間體的精制方法，該精制方法有效解決了氫化反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)23不能有效去除的難題，且操作簡單，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)，采用此方法所得重酒石酸去甲腎上腺素中間體3(4-(2-氨基-1-羥基乙基)-1,2-苯二酚)中的雜質(zhì)23含量≤0.05％，純度可達≥99％。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供的一種重酒石酸去甲腎上腺素中間體的精制方法，包括如下步驟：

4、s1、重酒石酸去甲腎上腺素中間體3粗品與無機酸在有機溶劑中進行反應(yīng)，得到重酒石酸去甲腎上腺素中間體3的無機酸鹽；

5、s2、在抗氧化劑存在的條件下，所述重酒石酸去甲腎上腺素中間體3的無機酸鹽與無機堿在水中進行反應(yīng)，得到重酒石酸去甲腎上腺素中間體3的精制品；

6、所述重酒石酸去甲腎上腺素中間體3的結(jié)構(gòu)式如式ⅰ所示：

7、

8、本發(fā)明中，所述重酒石酸去甲腎上腺素中間體3的化學(xué)名稱為4-(2-氨基-1-羥基乙基)-1,2-苯二酚。其中，所述重酒石酸去甲腎上腺素中間體3的合成路線如下：以鄰苯二酚為起始原料，在三氯化鋁催化下，和氯乙酰氯進行傅克?；磻?yīng)得到2-氯-3',4'-二羥基苯乙酮(中間體1)，中間體1和二芐胺反應(yīng)得到2-(二苯甲基氨基)-3',4'-二羥基苯乙酮鹽酸鹽(中間體2)，中間體2在鈀炭催化下進行氫化反應(yīng)得到4-(2-氨基-1-羥基乙基)-1,2-苯二酚(中間體3)。

9、基于以上技術(shù)方案，本發(fā)明精制方法能將重酒石酸去甲腎上腺素中間體3中的雜質(zhì)23降低至≤0.05％，其他雜質(zhì)也得到較大去除，重酒石酸去甲腎上腺素中間體3的純度可達99％。

10、本發(fā)明的構(gòu)思如下：重酒石酸去甲腎上腺素中間體3粗品在各種有機溶劑中的溶解度很低，幾乎不溶于水、乙醇、丙酮、甲醇、異丙醇等常用溶劑，因此按照常規(guī)精制純化方法，單純采用溶劑進行精制不能達到除雜目的。本發(fā)明中，將重酒石酸去甲腎上腺素中間體3粗品與有機溶劑混合，再向其中滴加鹽酸，使其成為溶解性較好的鹽酸鹽，在滴加鹽酸過程中，中間體3逐漸溶解，但隨著酸性增大，中間體3又析出晶體，在溶解和析晶的過程中，雜質(zhì)23逐漸溶解進入溶劑中，通過過濾得以去除(去除率約90％以上)，所得鹽酸鹽再經(jīng)過氨水解離，過濾干燥，從而獲得高純度的重酒石酸去甲腎上腺素中間體3。

11、上述的重酒石酸去甲腎上腺素中間體的精制方法中，所述無機酸可采用任意能夠使生成的重酒石酸去甲腎上腺素中間體3的無機酸鹽在有機溶劑中溶解和析晶的過程中，使雜質(zhì)23溶解于有機溶劑中的無機酸，如鹽酸；

12、所述無機酸與所述重酒石酸去甲腎上腺素中間體3粗品的摩爾比為(1.0～1.4):1，優(yōu)選(1.2～1.4):1，更優(yōu)選1.2:1；

13、所述無機酸以滴加的方式添加至所述重酒石酸去甲腎上腺素中間體3粗品中；

14、所述無機酸在滴加過程中控制溫度為10～30℃，優(yōu)選15～25℃；

15、作為實例，將所述有機溶劑與所述重酒石酸去甲腎上腺素中間體3粗品混合，再將無機酸滴加至該混合體系中。

16、上述的重酒石酸去甲腎上腺素中間體的精制方法中，每1g所述重酒石酸去甲腎上腺素中間體3粗品與(4～12)ml所述有機溶劑混合，優(yōu)選1g：8ml；

17、所述有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮中的任意一種，優(yōu)選異丙醇。

18、上述的重酒石酸去甲腎上腺素中間體的精制方法中，步驟s1中所述反應(yīng)的溫度為10～30℃，優(yōu)選15～25℃，時間為0.5～2h，如0.5h、1h。

19、上述的重酒石酸去甲腎上腺素中間體的精制方法中，在步驟s1中反應(yīng)完畢后還包括如下步驟：將反應(yīng)完畢的體系降溫至-5～10℃(優(yōu)選0～5℃)結(jié)晶1～3h(如1h或2h)，然后依次進行過濾、洗滌和干燥。

20、上述的重酒石酸去甲腎上腺素中間體的精制方法中，所述無機堿為弱堿，優(yōu)選氨水；

21、所述無機堿與所述重酒石酸去甲腎上腺素中間體3鹽酸鹽的摩爾比為(1.6～2.0):1，優(yōu)選1.8:1；

22、所述無機堿以滴加的方式添加至所述重酒石酸去甲腎上腺素中間體3鹽酸鹽中；具體地，所述無機堿以滴加的方式添加至由水、重酒石酸去甲腎上腺素中間體3鹽酸鹽和抗氧化劑組成的混合體系中；

23、所述無機堿在滴加過程中控制溫度為10～30℃，優(yōu)選15～25℃。

24、上述的重酒石酸去甲腎上腺素中間體的精制方法中，所述抗氧化劑為焦亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉；

25、所述抗氧化劑與所述重酒石酸去甲腎上腺素中間體3粗品的質(zhì)量比為(0.005～0.015)：1，如0.01：1。

26、上述的重酒石酸去甲腎上腺素中間體的精制方法中，步驟s2中所述反應(yīng)的溫度為10～30℃，優(yōu)選15～25℃，時間為0.5～1h，如0.5h。

27、上述的重酒石酸去甲腎上腺素中間體的精制方法中，在步驟s2中反應(yīng)完畢后還包括如下步驟：將反應(yīng)完畢的體系依次進行過濾、洗滌和在35～45℃下減壓干燥。

28、上述的重酒石酸去甲腎上腺素中間體的精制方法中，所述精制方法能夠去除重酒石酸去甲腎上腺素中間體3粗品中的雜質(zhì)23，所述雜質(zhì)23的結(jié)構(gòu)式如式ⅱ所示：

29、

30、本發(fā)明具有如下有益效果：

31、本發(fā)明重酒石酸去甲腎上腺素中間體的精制方法操作簡單，收率較高，能將雜質(zhì)23降低至≤0.05％，其他雜質(zhì)也得到較大去除，重酒石酸去甲腎上腺素中間體3的純度可達99％，保證了后續(xù)產(chǎn)品質(zhì)量，后續(xù)產(chǎn)品制備具體可參照專利《一種重酒石酸去甲腎上腺素的制備方法》(cn112225665a)或者文獻《(-)-重酒石酸去甲腎上腺素的合成研究》(化工技術(shù)與研發(fā),2014,43(8):11～12，梁大偉等報道)公開的合成路線，利用該重酒石酸去甲腎上腺素中間體3進一步制備重酒石酸去甲腎上腺素，解決了生產(chǎn)中雜質(zhì)23難去除的難題。