本技術(shù)涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種連接子-藥物分子及抗體藥物偶聯(lián)物、其制備方法和應(yīng)用。交叉引用本技術(shù)要求于2023年7月7日提交的pct國(guó)際申請(qǐng)?zhí)杙ct/cn2023/106385的權(quán)益，其內(nèi)容以其整體并入本文。

背景技術(shù)：

1、通過(guò)將具有生物學(xué)活性的藥物化合物偶聯(lián)至具有腫瘤靶向作用的抗體，蛋白或者多肽，能夠增加藥物化合物的癌癥治療窗口。這主要是通過(guò)兩方面實(shí)現(xiàn)的，首先是藥物偶聯(lián)物在到達(dá)癌癥靶病灶之前因?yàn)榛钚运幬餆o(wú)法順利脫落而不能產(chǎn)生毒副作用，其次，活性藥物通過(guò)偶聯(lián)的靶向抗體，蛋白或者多肽能夠增加藥物化合物在癌癥靶病灶處的濃度，而特殊設(shè)計(jì)的連接子能夠被癌癥靶病灶的特殊環(huán)境激發(fā)斷裂釋放活性藥物化合物。

2、連接子中的特殊設(shè)計(jì)的組織蛋白酶敏感的氨基酸肽段，能夠被癌細(xì)胞溶酶體中的組織蛋白酶高效切割。藥物化合物通過(guò)化學(xué)自毀基團(tuán)連接到連接子的氨基酸肽段上，在組織蛋白酶切割多肽后，化學(xué)自毀基團(tuán)通過(guò)“自毀效應(yīng)”釋放游離的藥物化合物，從而產(chǎn)生腫瘤殺傷效應(yīng)。這其中，以多肽(vc，va，aaa等)-pab(自毀基團(tuán))形式的連接子的抗體或多肽藥物偶聯(lián)物獲得的臨床驗(yàn)證數(shù)據(jù)和獲批藥物最多。然而，由于藥物化合物，特別是具有對(duì)腫瘤殺傷作用重要的”旁殺效應(yīng)“的化合物，都具有較強(qiáng)的親脂性特征，從而使得抗體，蛋白或者多肽藥物偶聯(lián)物，特別在藥物比值(dar)較高時(shí)，成藥性較差，表現(xiàn)為低親水性，形成聚體，體內(nèi)清除加快。通過(guò)在連接子上增加親水性基團(tuán)，比如聚乙二醇(peg)(mol?cancer?ther,2017,16(1):116～123；nat.biotech.2015,33:733–735，toxicol.app.pharmacol.,2020,392:114932；wo2023280227)聚肌氨酸(psar)(chem.sci，2019,10(14):4048-4053；wo2022228493)糖醇(cancerres(2018)78(13_supplement):755；us?9907854)等來(lái)遮蔽藥物化合物，能夠在一定程度上改善抗體，蛋白或者多肽藥物偶聯(lián)物的成藥性。但是采用peg多聚物修飾蛋白在臨床上暴露出了較多缺點(diǎn)，比如患者出現(xiàn)較高比例的抗peg免疫原性及由其引起的相關(guān)毒副作用，過(guò)度修飾導(dǎo)致蛋白功能降低等問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、基于此，本技術(shù)通過(guò)在連接子的多肽(vc，va，aaa等)-pab(自毀基團(tuán))位置處引入強(qiáng)親水性磺酸內(nèi)鹽和/或磷酸內(nèi)鹽側(cè)鏈(下文有時(shí)也稱為本技術(shù)的連接子或者內(nèi)鹽連接子，即下文所述的式(1)表示的化合物)，由于磺酸基團(tuán)或者磷酸基團(tuán)同時(shí)具有氫鍵供體和氫鍵受體，屬于強(qiáng)親水性基團(tuán)，而且磺酸內(nèi)鹽或者磷酸內(nèi)鹽同時(shí)具有正電荷和負(fù)電荷，可以進(jìn)一步增加了親水性特征。同時(shí)，內(nèi)鹽形式的水溶性基團(tuán)還具有增強(qiáng)抗體藥物偶聯(lián)物的腫瘤靶向性和減少非特異性結(jié)合的潛力，因此極大的增強(qiáng)了測(cè)試抗體藥物偶聯(lián)物的成藥性(包括親水性，穩(wěn)定性)，降低了體內(nèi)藥物清除作用，并提高了腫瘤治療效果。

2、本技術(shù)的技術(shù)方案如下：

3、1、一種式(1)表示的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，式(1)的結(jié)構(gòu)如下所示，

4、

5、m為連接基團(tuán)；sp為-la-qa-；a選自不存在、氫、烷基；t表示直鏈的或具有支鏈的(c1-c8)三價(jià)烷基基團(tuán)；y、y’、y”分別為-lb-qb-；la、lb分別選自不存在、亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞脂環(huán)基、亞雜脂環(huán)基、亞芳基、亞雜芳基或聚乙二醇基，其中所述亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞脂環(huán)基、亞雜脂環(huán)基、亞芳基、亞雜芳基、聚乙二醇基任選被取代基取代；

6、qa、qb分別選自不存在、-c(＝o)nr-、-c(＝o)o-、-oc(＝o)nr-、-s(＝o)2nr-、-nrc(＝o)-、-oc(＝o)-、-nrc(＝o)o-、-nrs(＝o)2-、-nrc(＝o)nr-、-nhc-(＝nh)nh-、-c(＝o)-、-oc(＝o)o-、-o-、-nr-、-s-、s(＝o)2-、s(＝o)-、或-se-，其中r選自氫或任選取代的烷基；

7、z選自不存在、氫、任選取代的烷基或磺酸內(nèi)鹽；

8、z’、z”選自不存在、氫、任選取代的烷基、磺酸內(nèi)鹽或磷酸內(nèi)鹽；

9、z、z’、z”中的至少一個(gè)為磺酸內(nèi)鹽或磷酸內(nèi)鹽；

10、x包含自毀單元或不存在；d包括藥物分子；i為大于等于1的整數(shù)；h為1-6的整數(shù)；o、p、q分別為0-5的整數(shù)。

11、2、根據(jù)項(xiàng)1所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述式(1)為式(1-1)：

12、

13、其中，m、sp、a、t、y、h、o、i、x、d、z的定義如項(xiàng)1中所述；

14、i個(gè)z中至少一個(gè)為磺酸內(nèi)鹽。

15、3、根據(jù)項(xiàng)2所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述式(1-1)為式(1-1-1)：

16、

17、其中，aa為氨基酸的殘基，w為大于等于1的整數(shù)。

18、4、根據(jù)項(xiàng)1所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述式(1)為式(1-2)：

19、

20、其中，m、sp、a、t、y、z、o、p、i、h、x、y’、d的定義如項(xiàng)1中所述；

21、z’為磺酸內(nèi)鹽或磷酸內(nèi)鹽。

22、5、根據(jù)項(xiàng)4所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述式(1)為式(1-2-1)：

23、

24、其中，其中，aa為氨基酸的殘基，w為大于等于1的整數(shù)。

25、6、根據(jù)項(xiàng)1所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述式(1)為式(1-3)：

26、

27、其中，m、sp、a、y、t、z、o、i、h、q、x、y”、d的定義如項(xiàng)1中所述；

28、z”為磺酸內(nèi)鹽或磷酸內(nèi)鹽。

29、7、根據(jù)項(xiàng)6所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述式(1)為式(1-3-1)：

30、

31、其中，其中，aa為氨基酸的殘基，w為大于等于1的整數(shù)。

32、8、根據(jù)項(xiàng)1-7任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，當(dāng)a和z都不存在時(shí)，n，y，t成環(huán)，即為

33、優(yōu)選為

34、9、根據(jù)項(xiàng)3、5或7中任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述氨基酸選自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、γ-羧基谷氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸、鳥氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、和纈氨酸中的一種或兩種以上。

35、10、根據(jù)項(xiàng)3、5或7任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述氨基酸選自纈氨酸、谷氨酸、瓜氨酸、賴氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺和甘氨酸中的一種或兩種以上。

36、11、根據(jù)項(xiàng)3、5或7任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述氨基酸選自為纈氨酸、瓜氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、谷氨酰胺和甘氨酸中的一種或兩種以上。

37、12、根據(jù)項(xiàng)1-11任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，

38、m選自n3、sh、onh2、nh2、co2h、(烷基)-co-、hco-、brch2-、ich2-、

39、13、根據(jù)項(xiàng)1-12任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，

40、m為

41、14、根據(jù)項(xiàng)1-13任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，

42、m為

43、15、根據(jù)項(xiàng)1-14任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，a為氫、甲基、乙基或丙基。

44、16、根據(jù)項(xiàng)1-15任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，a為氫。

45、17、根據(jù)項(xiàng)1-16任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述t為如下結(jié)構(gòu)中的一種:

46、

47、18、根據(jù)項(xiàng)1-17任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述t為

48、19、根據(jù)項(xiàng)1-18任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，la選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、環(huán)碳原子數(shù)為3-10的飽和或不飽和的亞脂環(huán)基、環(huán)碳原子數(shù)為3-10的飽和或不飽和且雜原子的數(shù)量為1至4個(gè)的亞雜脂環(huán)基、呈一或多個(gè)環(huán)的具有6至18個(gè)碳原子的亞芳基、或呈一或多個(gè)環(huán)的具有6至18個(gè)碳原子且雜原子的數(shù)量為1至4個(gè)的亞雜芳基、或聚乙二醇基中的一種、兩種或三種以上，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞脂環(huán)基、亞雜脂環(huán)基、亞芳基、亞雜芳基任選被取代基取代，所述雜原子選自氮、氧或硫。

49、20、根據(jù)項(xiàng)1-19任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，la選自c1-c10直鏈或支鏈亞烷基、c2-c12直鏈或支鏈亞烯基、c2-c12直鏈或支鏈亞炔基、環(huán)碳原子數(shù)為3-6的飽和或不飽和的亞脂環(huán)基、含有雜原子的環(huán)碳原子數(shù)為3-6的飽和或不飽和且雜原子的數(shù)量為1至4個(gè)的亞雜脂環(huán)基、或呈一或多個(gè)環(huán)的具有6至10個(gè)碳原子的亞芳基、呈一或多個(gè)環(huán)的具有6至10個(gè)碳原子且雜原子的數(shù)量為1至4個(gè)的亞雜芳基、或聚乙二醇基中的一種、兩種或三種以上，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞脂環(huán)基、亞雜脂環(huán)基、亞芳基、亞雜芳基任選被取代基取代，所述雜原子選自氮、氧或硫。

50、21、根據(jù)項(xiàng)1-20任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，la選自c1-c6直鏈或支鏈亞烷基、c2-c6直鏈或支鏈亞烯基、或c2-c6直鏈或支鏈亞炔基、或聚乙二醇基中的一種、兩種或三種以上，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基任選被取代基取代。

51、22、根據(jù)項(xiàng)1-21任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，la為c1-c6直鏈或支鏈亞烷基、或聚乙二醇基中的一種、兩種或三種以上，

52、所述聚乙二醇基為-(ch2ch2o)n-、-o(ch2ch2o)n-、-(ch2ch2o)nch2-、

53、-(ch2ch2o)nch2ch2-、-ch2o(ch2ch2o)n-、或-ch2o(ch2ch2o)nch2-，n為大于等于1的整數(shù)。

54、23、根據(jù)項(xiàng)1-22任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，la為亞乙基、直鏈亞丙基、直鏈亞丁基、直鏈亞戊基、或-(ch2ch2o)nch2ch2-中的一種、兩種或三種以上，其中n為2、3、4、5、6、7或8。

55、24、根據(jù)項(xiàng)1-23任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，la為亞乙基和/或-(ch2ch2o)4ch2ch2-或亞戊基。

56、25、根據(jù)項(xiàng)1-24任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，lb選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、環(huán)碳原子數(shù)為3-10的飽和或不飽和的亞脂環(huán)基、環(huán)碳原子數(shù)為3-10的飽和或不飽和且雜原子的數(shù)量為1至4個(gè)的亞雜脂環(huán)基、呈一或多個(gè)環(huán)的具有6至18個(gè)碳原子的亞芳基、或呈一或多個(gè)環(huán)的具有6至18個(gè)碳原子且雜原子的數(shù)量為1至4個(gè)的亞雜芳基、或聚乙二醇中的一種或兩種或三種以上，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞脂環(huán)基、亞雜脂環(huán)基、亞芳基、亞雜芳基任選被取代基取代，所述雜原子選自氮、氧或硫。

57、26、根據(jù)項(xiàng)1-25任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，lb選自c1-c10直鏈或支鏈亞烷基、c2-c12直鏈或支鏈亞烯基、c2-c12直鏈或支鏈亞炔基、環(huán)碳原子數(shù)為3-6的飽和或不飽和的亞脂環(huán)基、含有雜原子的環(huán)碳原子數(shù)為3-6的飽和或不飽和且雜原子的數(shù)量為1至4個(gè)的亞雜脂環(huán)基、或呈一或多個(gè)環(huán)的具有6至10個(gè)碳原子的亞芳基、呈一或多個(gè)環(huán)的具有6至10個(gè)碳原子，且雜原子的數(shù)量為1至4個(gè)的亞雜芳基、或聚乙二醇中的一種或兩種或三種以上，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞脂環(huán)基、亞雜脂環(huán)基、亞芳基、亞雜芳基任選被取代基取代，所述雜原子選自氮、氧或硫。

58、27、根據(jù)項(xiàng)1-26任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，lb選自c1-c6直鏈或支鏈亞烷基、c2-c6直鏈或支鏈亞烯基、或c2-c6直鏈或支鏈亞炔基、或聚乙二醇基，

59、所述聚乙二醇基為-(ch2ch2o)n-、-o(ch2ch2o)n-、-(ch2ch2o)nch2-、

60、-(ch2ch2o)nch2ch2-、-ch2o(ch2ch2o)n-、或-ch2o(ch2ch2o)nch2-中的一種或兩種或三種以上，n為大于等于1的整數(shù)，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基任選被取代基取代。

61、28、根據(jù)項(xiàng)1-27任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，lb為c1-c6直鏈或支鏈亞烷基、或c6-c10的亞芳基中的一種或兩種或三種以上。

62、29、根據(jù)項(xiàng)1-28任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，lb為亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞異丙基、亞正丁基、亞異丁基、亞仲丁基、亞叔丁基、或亞苯甲基中的一種或兩種或三種以上。

63、30、根據(jù)項(xiàng)1-29任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，qa選自-c(＝o)nr-、-nr-、-c(＝o)o-、-oc(＝o)nr-、-nrc(＝o)-、-oc(＝o)-、-nrc(＝o)o-、-nrc(＝o)nr-、nhc-(＝nh)nh-、-c(＝o)-、-oc(＝o)o-中的一種、兩種或三種以上，其中，r選自氫、任選取代的c1-c6直鏈或支鏈烷基。

64、31、根據(jù)項(xiàng)30所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，qa為-c(＝o)-、-nr-、-c(＝o)nr-、-nrc(＝o)nr-、-oc(＝o)o-、-oc(＝o)nr-、-nrc(＝o)-或-oc(＝o)-中的一種或兩種或三種以上，其中，r選自氫或任選取代的c1-c6直鏈或支鏈烷基。

65、32、根據(jù)項(xiàng)30所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，qa為-c(＝o)-、-nr-、-nrc(＝o)-和-(c＝o)nr-中的一種或兩種或三種以上，其中，r選自氫或任選取代的c1-c6直鏈或支鏈烷基。

66、33、根據(jù)項(xiàng)30所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，qa為-c(＝o)-、-n(ch3)-、-nhc(＝o)-、-c(＝o)-nh-或-c(＝o)-n(ch3)-。

67、34、根據(jù)項(xiàng)1-33任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，qb選自不存在、-c(＝o)nr-、-c(＝o)o-、-oc(＝o)nr-、-nrc(＝o)-、-oc(＝o)-、-nrc(＝o)o-、-nrc(＝o)nr-、nhc-(＝nh)nh-、-c(＝o)-、-oc(＝o)o-中的一種、兩種或三種以上，其中，r選自氫、任選取代的c1-c6直鏈或支鏈烷基。

68、35、根據(jù)項(xiàng)34所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，qb為不存在、-c(＝o)-、-c(＝o)nr-、-oc(＝o)nr-、-nrc(＝o)-、-nrc(＝o)o-、或-nrc(＝o)nr-中的一種或兩種或三種以上，r選自氫、任選取代的c1-c6直鏈或支鏈烷基。

69、36、根據(jù)項(xiàng)34所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，qb為不存在、-c(＝o)-、-nrc(＝o)-、-nrc(＝o)nr-或-c(＝o)nr-的一種或兩種或三種以上，r為氫或甲基。

70、37、根據(jù)項(xiàng)1-36任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，x選自：

71、

72、x中的右側(cè)波浪線連接d；r4選自氫、c1-c6直鏈或支鏈烷基，-(ch2ch2o)mr2、-ch2ch2nr2r3、-ch2ch2so2r2，r2，r3分別選自氫、c1-c6直鏈或支鏈烷基，m為大于1的整數(shù)。

73、38、根據(jù)項(xiàng)37所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，

74、x為

75、r4為氫，甲基，-ch2ch2och2ch2oh、-ch2ch2nme2、-ch2ch2so2me。

76、39、根據(jù)項(xiàng)37所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，

77、x為r4為氫或甲基。

78、40、根據(jù)項(xiàng)1-39任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述磺酸內(nèi)鹽為

79、

80、波浪線連接y，y’或y”；其中c、d、e、f、g均為1、2、3、4、5或6的整數(shù)；

81、r6、r7、r11、r12、r13、r14分別選自不存在、氫、c1-c6直鏈或支鏈烷基。

82、41、根據(jù)項(xiàng)40所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述磺酸內(nèi)鹽為

83、其中，

84、r6、r7、r11、r12、r13以及r14分別選自不存在、甲基或乙基，c、d、e、f、g分別為1或2或3。

85、42、根據(jù)項(xiàng)40所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述磺酸內(nèi)鹽為如下結(jié)構(gòu)中的一種：

86、

87、43、根據(jù)項(xiàng)1-42任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述磷酸內(nèi)鹽為

88、其中，

89、a和b均為1、2、3、4、5或6的整數(shù)；r8、r9和r10分別選自氫、c1-c6直鏈或支鏈烷基。

90、44、根據(jù)項(xiàng)43所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，

91、所述磷酸內(nèi)鹽為

92、其中，r8、r9、r10分別為甲基或乙基；a為1或2或3；b為1或2或3。

93、45、根據(jù)項(xiàng)43所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，

94、所述磷酸內(nèi)鹽為

95、其中，r8、r9、r10均為甲基；a為2；b為1。

96、46、根據(jù)項(xiàng)1-45任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述d包括細(xì)胞毒素或免疫激動(dòng)劑。

97、47、根據(jù)項(xiàng)46所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述細(xì)胞毒素選自微管蛋白抑制劑、dna合成抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑或rna聚合酶2抑制劑中的一種或兩種。

98、48、根據(jù)項(xiàng)46所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，

99、所述細(xì)胞毒素選自?shī)W利斯他汀類、和美登素生物堿類dms、卡奇霉素calicheamicin、多米卡星duocarmycin、吡咯并苯二氮類、喜樹(shù)堿衍生物以及α-鵝膏蕈堿中的一種或兩種以上。

100、49、根據(jù)項(xiàng)46所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，

101、所述免疫激動(dòng)劑選自tlr7/8激動(dòng)劑或sting激動(dòng)劑。

102、50、根據(jù)項(xiàng)1-49任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，i為2、3、4、5、6、7或8。

103、51、根據(jù)項(xiàng)1-50任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，h為1、2、3或4。

104、52、根據(jù)項(xiàng)1-51任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，o、p、q分別為0、1、2或3。

105、53、根據(jù)項(xiàng)1-52任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，la為c1-c6直鏈或支鏈亞烷基、或聚乙二醇基中的一種、兩種或三種以上，所述聚乙二醇基為-(ch2ch2o)n-、-o(ch2ch2o)n-、-(ch2ch2o)nch2-、-(ch2ch2o)nch2ch2-、-ch2o(ch2ch2o)n-、或-ch2o(ch2ch2o)nch2-，n為大于等于1的整數(shù)；qa為-c(＝o)-、-nr-、-nr(c＝o)-和-(c＝o)nr-中的一種或兩種或三種以上，其中，r選自氫、c1-c6直鏈或支鏈烷基。

106、54、根據(jù)項(xiàng)53所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，la為亞乙基、直鏈亞丙基、直鏈亞丁基、直鏈亞戊基、或-(ch2ch2o)nch2ch2-中的一種、兩種或三種以上，其中n為2、3、4、5、6、7或8；qa為-c(＝o)-、-nr-、-nr(c＝o)-和-(c＝o)nr-中的一種或兩種或三種以上，其中，r為甲基和/或氫。

107、55、根據(jù)項(xiàng)53所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，

108、la為亞乙基和/或-(ch2ch2o)4ch2ch2-或亞戊基；qa為-c(＝o)-、-n(ch3)-、-nh(c＝o)-、-c(＝o)nh-或-c(＝o)-n(ch3)-。

109、56、根據(jù)項(xiàng)1-55任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，lb選自c1-c6直鏈或支鏈亞烷基、c2-c6直鏈或支鏈亞烯基、或c2-c6直鏈或支鏈亞炔基、呈一或多個(gè)環(huán)的具有6至10個(gè)碳原子的亞芳基、或聚乙二醇基，所述聚乙二醇基為-(ch2ch2o)n-、-o(ch2ch2o)n-、-(ch2ch2o)nch2-、-(ch2ch2o)nch2ch2-、-ch2o(ch2ch2o)n-、或-ch2o(ch2ch2o)nch2-中的一種或兩種或三種以上，n為大于等于1的整數(shù)，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基任選被取代基取代；qb選自不存在、-c(＝o)nr-、-c(＝o)o-、-oc(＝o)nr-、-nrc(＝o)-、-oc(＝o)-、-nrc(＝o)o-、-nrs(＝o)2-、-nrc(＝o)nr-、-c(＝o)-、-oc(＝o)o-中的一種、兩種或三種以上，r選自氫、任選取代的c1-c6直鏈或支鏈烷基。

110、57、根據(jù)項(xiàng)56所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，lb為c1-c6直鏈或支鏈亞烷基、或c6-c10的亞芳基中的一種或兩種或三種以上；qb為不存在、-c(＝o)-、-c(＝o)nr-、-oc(＝o)nr-、-nrc(＝o)-、-nrc(＝o)o-、或-nrc(＝o)nr-中的一種或兩種或三種以上，r選自氫、c1-c6直鏈或支鏈烷基。

111、58、根據(jù)項(xiàng)56所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，lb為亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞異丙基、亞正丁基、亞異丁基、亞仲丁基、亞叔丁基或亞苯甲基中的一種或兩種或三種以上；qb為不存在、-c(＝o)-、-nrc(＝o)-、-nrc(＝o)nr-或-c(＝o)nr-的一種或兩種或三種以上，r為氫或甲基。

112、59、根據(jù)項(xiàng)1-58任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述取代基選自氘、氚、鹵素原子、氨基、羥基、氰基、硝基、任選取代的烷基、烯基、炔基團(tuán)、任選取代的雜環(huán)基團(tuán)、?；?、任選取代的氨基、任選取代的氨基甲酰基、任選取代的硫代氨基甲?；?、任選取代的氨磺酰基、任選取代的羥基、任選取代的硫烷基(sh)和任選取代的甲硅烷基。

113、60、根據(jù)項(xiàng)1-59任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述化合物選自如下結(jié)構(gòu)：

114、

115、

116、

117、

118、61、一種由式(2)表示的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，式(2)的結(jié)構(gòu)如下表示：

119、

120、ab包含抗體或其抗原結(jié)合片段；m'為連接基團(tuán)；sp為-la-qa-；a選自不存在、氫、烷基；t表示直鏈的或具有支鏈的(c1-c8)三價(jià)烷基基團(tuán)；y、y’、y”分別為-lb-qb-；la、lb分別選自不存在、亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞脂環(huán)基、亞雜脂環(huán)基、亞芳基、亞雜芳基或聚乙二醇基，其中所述亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞脂環(huán)基、亞雜脂環(huán)基、亞芳基、亞雜芳基、聚乙二醇基任選被取代基取代；qa、qb分別選自不存在、-c(＝o)nr-、-c(＝o)o-、-oc(＝o)nr-、-s(＝o)2nr-、-nrc(＝o)-、-oc(＝o)-、-nrc(＝o)o-、-nrs(＝o)2-、-nrc(＝o)nr-、-nhc-(＝nh)nh-、-c(＝o)-、-oc(＝o)o-、-o-、-nr-、-s-、s(＝o)2-、s(＝o)-、或-se-，其中r選氫或任選取代的烷基；z選自不存在、氫、任選取代的烷基或磺酸內(nèi)鹽；z’、z”選自不存在、氫、任選取代的烷基、磺酸內(nèi)鹽或磷酸內(nèi)鹽；z、z’、z”中的至少一個(gè)為磺酸內(nèi)鹽或磷酸內(nèi)鹽；x包含自毀單元或不存在；d包括藥物分子；i為大于等于1的整數(shù)；h為1-6的整數(shù)；o、p、q分別為0-5的整數(shù)；j為大于等于1的整數(shù)。

121、62、根據(jù)項(xiàng)61所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述式(2)為式(2-1):

122、

123、其中，ab、m'、sp、a、t、y、h、o、i、j、x、d、z的定義如項(xiàng)61中所述；i個(gè)z中至少一個(gè)為磺酸內(nèi)鹽。

124、63、根據(jù)項(xiàng)62所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述式(2-1)為式(2-1-1)：

125、

126、其中，aa為氨基酸的殘基，w為大于等于1的整數(shù)。

127、64、根據(jù)項(xiàng)61所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述式(2)為式(2-2)：

128、

129、其中，ab、m'、sp、a、t、y、z、o、p、i、h、j、x、y’、d的定義如項(xiàng)61中所述；z’為磺酸內(nèi)鹽或磷酸內(nèi)鹽。

130、65、根據(jù)項(xiàng)64所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述式(2-2)為式(2-2-1)：

131、

132、其中，其中，aa為氨基酸的殘基，w為大于等于1的整數(shù)。

133、66、根據(jù)項(xiàng)61所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述式(2)為式(2-3)：

134、

135、其中，ab、m'、sp、a、y、t、z、o、i、h、j、q、x、y”、d的定義如項(xiàng)61中所述；z”為磺酸內(nèi)鹽或磷酸內(nèi)鹽。

136、67、根據(jù)項(xiàng)66所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述式(2-3)為式(2-3-1)：

137、

138、其中，其中，aa為氨基酸的殘基，w為大于等于1的整數(shù)。

139、68、根據(jù)項(xiàng)61-67任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，當(dāng)a和z都不存在時(shí)，n，y，t成環(huán)，即為

140、優(yōu)選為

141、69、根據(jù)項(xiàng)63、65或67任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述氨基酸選自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、γ-羧基谷氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸、鳥氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、和纈氨酸中的一種或兩種以上。

142、70、根據(jù)項(xiàng)63、65或67任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述氨基酸選自纈氨酸、谷氨酸、瓜氨酸、賴氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺和甘氨酸中的一種或兩種以上。

143、71、根據(jù)項(xiàng)63、65或67任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述氨基酸選自為纈氨酸、瓜氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、谷氨酰胺和甘氨酸中的一種或兩種以上。

144、72、根據(jù)項(xiàng)61-71任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，m'選自如下結(jié)構(gòu)中的一種：

145、

146、*連接ab。

147、73、根據(jù)項(xiàng)61-72任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，m'選自如下結(jié)構(gòu)中的一種：

148、

149、74、根據(jù)項(xiàng)61-73任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，

150、m'為

151、75、根據(jù)項(xiàng)61-74任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，a為氫、甲基、乙基或丙基。

152、76、根據(jù)項(xiàng)61-75任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，a為氫。

153、77、根據(jù)項(xiàng)61-76任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述t為如下結(jié)構(gòu)中的一種:

154、

155、78、根據(jù)項(xiàng)61-77任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，

156、所述t為

157、79、根據(jù)項(xiàng)61-78任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，la選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、環(huán)碳原子數(shù)為3-10的飽和或不飽和的亞脂環(huán)基、環(huán)碳原子數(shù)為3-10的飽和或不飽和且雜原子的數(shù)量為1至4個(gè)的亞雜脂環(huán)基、呈一或多個(gè)環(huán)的具有6至18個(gè)碳原子的亞芳基、或呈一或多個(gè)環(huán)的具有6至18個(gè)碳原子且雜原子的數(shù)量為1至4個(gè)的亞雜芳基、或聚乙二醇基中的一種、兩種或三種以上，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞脂環(huán)基、亞雜脂環(huán)基、亞芳基、亞雜芳基任選被取代基取代，所述雜原子選自氮、氧或硫。

158、80、根據(jù)項(xiàng)61-79任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，la選自c1-c10直鏈或支鏈亞烷基、c2-c12直鏈或支鏈亞烯基、c2-c12直鏈或支鏈亞炔基、環(huán)碳原子數(shù)為3-6的飽和或不飽和的亞脂環(huán)基、含有雜原子的環(huán)碳原子數(shù)為3-6的飽和或不飽和且雜原子的數(shù)量為1至4個(gè)的亞雜脂環(huán)基、或呈一或多個(gè)環(huán)的具有6至10個(gè)碳原子的亞芳基、呈一或多個(gè)環(huán)的具有6至10個(gè)碳原子且雜原子的數(shù)量為1至4個(gè)的亞雜芳基、或聚乙二醇基中的一種、兩種或三種以上，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞脂環(huán)基、亞雜脂環(huán)基、亞芳基、亞雜芳基任選被取代基取代，所述雜原子選自氮、氧或硫。

159、81、根據(jù)項(xiàng)61-80任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，la選自c1-c6直鏈或支鏈亞烷基、c2-c6直鏈或支鏈亞烯基、或c2-c6直鏈或支鏈亞炔基、或聚乙二醇基中的一種、兩種或三種以上，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基任選被取代基取代。

160、82、根據(jù)項(xiàng)61-81任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，la為c1-c6直鏈或支鏈亞烷基、或聚乙二醇基中的一種、兩種或三種以上，

161、所述聚乙二醇基為-(ch2ch2o)n-、-o(ch2ch2o)n-、-(ch2ch2o)nch2-、

162、-(ch2ch2o)nch2ch2-、-ch2o(ch2ch2o)n-、或-ch2o(ch2ch2o)nch2-，n為大于等于1的整數(shù)。

163、83、根據(jù)項(xiàng)61-82任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，la為亞乙基、直鏈亞丙基、直鏈亞丁基、直鏈亞戊基、或-(ch2ch2o)nch2ch2-中的一種、兩種或三種以上，其中n為2、3、4、5、6、7或8。

164、84、根據(jù)項(xiàng)61-83任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，la為亞乙基和/或-(ch2ch2o)4ch2ch2-或亞戊基。

165、85、根據(jù)項(xiàng)61-84任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，lb選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、環(huán)碳原子數(shù)為3-10的飽和或不飽和的亞脂環(huán)基、環(huán)碳原子數(shù)為3-10的飽和或不飽和且雜原子的數(shù)量為1至4個(gè)的亞雜脂環(huán)基、呈一或多個(gè)環(huán)的具有6至18個(gè)碳原子的亞芳基、或呈一或多個(gè)環(huán)的具有6至18個(gè)碳原子且雜原子的數(shù)量為1至4個(gè)的亞雜芳基、或聚乙二醇中的一種或兩種或三種以上，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞脂環(huán)基、亞雜脂環(huán)基、亞芳基、亞雜芳基任選被取代基取代，所述雜原子選自氮、氧或硫。

166、86、根據(jù)項(xiàng)61-85任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，lb選自c1-c10直鏈或支鏈亞烷基、c2-c12直鏈或支鏈亞烯基、c2-c12直鏈或支鏈亞炔基、環(huán)碳原子數(shù)為3-6的飽和或不飽和的亞脂環(huán)基、含有雜原子的環(huán)碳原子數(shù)為3-6的飽和或不飽和且雜原子的數(shù)量為1至4個(gè)的亞雜脂環(huán)基、或呈一或多個(gè)環(huán)的具有6至10個(gè)碳原子的亞芳基、呈一或多個(gè)環(huán)的具有6至10個(gè)碳原子，且雜原子的數(shù)量為1至4個(gè)的亞雜芳基、或聚乙二醇中的一種或兩種或三種以上，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞脂環(huán)基、亞雜脂環(huán)基、亞芳基、亞雜芳基任選被取代基取代，所述雜原子選自氮、氧或硫。

167、87、根據(jù)項(xiàng)61-86任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，lb選自c1-c6直鏈或支鏈亞烷基、c2-c6直鏈或支鏈亞烯基、或c2-c6直鏈或支鏈亞炔基、或聚乙二醇基，所述聚乙二醇基為-(ch2ch2o)n-、-o(ch2ch2o)n-、-(ch2ch2o)nch2-、-(ch2ch2o)nch2ch2-、-ch2o(ch2ch2o)n-、或-ch2o(ch2ch2o)nch2-中的一種或兩種或三種以上，n為大于等于1的整數(shù)，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基任選被取代基取代。

168、88、根據(jù)項(xiàng)61-87任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，lb為c1-c6直鏈或支鏈亞烷基、或c6-c10的亞芳基中的一種或兩種或三種以上。

169、89、根據(jù)項(xiàng)61-88任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，lb為亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞異丙基、亞正丁基、亞異丁基、亞仲丁基、亞叔丁基、或亞苯甲基中的一種或兩種或三種以上。

170、90、根據(jù)項(xiàng)61-89任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，qa選自-c(＝o)nr-、-nr-、-c(＝o)o-、-oc(＝o)nr-、-nrc(＝o)-、-oc(＝o)-、-nrc(＝o)o-、-nrc(＝o)nr-、nhc-(＝nh)nh-、-c(＝o)-、-oc(＝o)o-中的一種、兩種或三種以上，其中，r選自氫任選取代的c1-c6直鏈或支鏈烷基。

171、91、根據(jù)項(xiàng)90所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，

172、qa為-c(＝o)-、-nr-、-c(＝o)nr-、-nrc(＝o)nr-、-oc(＝o)o-、-oc(＝o)nr-、-nrc(＝o)-

173、或-oc(＝o)-中的一種或兩種或三種以上，其中，r選自氫或任選取代的c1-c6直鏈或支鏈烷基。

174、92、根據(jù)項(xiàng)90所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，qa為-c(＝o)-、-nr-、-nrc(＝o)-和-(c＝o)nr-中的一種或兩種或三種以上，其中，r選自氫或任選取代的c1-c6直鏈或支鏈烷基。

175、93、根據(jù)項(xiàng)90所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，qa為-c(＝o)-、-n(ch3)-、-nhc(＝o)-、-c(＝o)-nh-或-c(＝o)-n(ch3)-。

176、94、根據(jù)項(xiàng)61-93任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，qb選自不存在、-c(＝o)nr-、-c(＝o)o-、-oc(＝o)nr-、-nrc(＝o)-、-oc(＝o)-、-nrc(＝o)o-、-nrc(＝o)nr-、nhc-(＝nh)nh-、-c(＝o)-、-oc(＝o)o-中的一種、兩種或三種以上，其中，r選自氫或任選取代的c1-c6直鏈或支鏈烷基。

177、95、根據(jù)項(xiàng)94所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，qb為不存在、-c(＝o)-、-c(＝o)nr-、-oc(＝o)nr-、-nrc(＝o)-、-nrc(＝o)o-、或-nrc(＝o)nr-中的一種或兩種或三種以上，r選自氫或任選取代的c1-c6直鏈或支鏈烷基。

178、96、根據(jù)項(xiàng)94所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，qb為不存在、-c(＝o)、-nrc(＝o)-、-nrc(＝o)nr-或-c(＝o)nr-的一種或兩種或三種以上，r為氫或甲基。

179、97、根據(jù)項(xiàng)61-96任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，x選自：

180、

181、x中的右側(cè)波浪線連接d；r4選自氫、c1-c6直鏈或支鏈烷基，-(ch2ch2o)mr2、-ch2ch2nr2r3、-ch2ch2so2r2-，r2，r3分別選自氫、c1-c6直鏈或支鏈烷基，m為大于1的整數(shù)。

182、98、根據(jù)項(xiàng)97所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，

183、x為

184、r4為氫，甲基，-ch2ch2och2ch2oh、-ch2ch2nme2、-ch2ch2so2me。

185、99、根據(jù)項(xiàng)97所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，

186、x為r4為氫或甲基。

187、100、根據(jù)項(xiàng)61-99任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述磺酸內(nèi)鹽為

188、

189、波浪線連接y，y’或y”；

190、其中c、d、e、f、g均為1、2、3、4、5或6的整數(shù)；

191、r6、r7、r11、r12、r13、r14分別選自不存在、氫、c1-c6直鏈或支鏈烷基。

192、101、根據(jù)項(xiàng)100所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述磺酸內(nèi)鹽為

193、其中，r6、r7、r11、r12、r13以及r14分別選自不存在、甲基或乙基，c、d、e、f、g分別為1或2或3。

194、102、根據(jù)項(xiàng)100所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述磺酸內(nèi)鹽為如下結(jié)構(gòu)中的一種：

195、

196、103、根據(jù)項(xiàng)61-102任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述磷酸內(nèi)鹽為

197、其中，a和b均為1、2、3、4、5或6的整數(shù)，r8、r9和r10分別選自氫、c1-c6直鏈或支鏈烷基。

198、104、根據(jù)項(xiàng)103所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述磷酸內(nèi)鹽為

199、其中，r8、r9、r10分別為甲基或乙基；a為1或2或3；b為1或2或3。

200、105、根據(jù)項(xiàng)103所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述磷酸內(nèi)鹽為

201、其中，r8、r9、r10均為甲基；a為2；b為1。

202、106、根據(jù)項(xiàng)61-105任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述d包括細(xì)胞毒素或免疫激動(dòng)劑。

203、107、根據(jù)項(xiàng)106所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述細(xì)胞毒素選自微管蛋白抑制劑、dna合成抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑或rna聚合酶2抑制劑中的一種或兩種。

204、108、根據(jù)項(xiàng)106所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述細(xì)胞毒素選自?shī)W利斯他汀類、和美登素生物堿類dms、卡奇霉素calicheamicin、多米卡星duocarmycin、吡咯并苯二氮類、喜樹(shù)堿衍生物以及α-鵝膏蕈堿中的一種或兩種以上。

205、109、根據(jù)項(xiàng)106所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述免疫激動(dòng)劑選自tlr7/8激動(dòng)劑或sting激動(dòng)劑。

206、110、根據(jù)項(xiàng)61-109任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，i為2、3、4、5、6、7或8。

207、111、根據(jù)項(xiàng)61-110任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，h為1、2、3或4。

208、112、根據(jù)項(xiàng)61-111任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，o、p、q分別為0、1、2或3。

209、113、根據(jù)項(xiàng)61-112任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，la為c1-c6直鏈或支鏈亞烷基、或聚乙二醇基中的一種、兩種或三種以上，所述聚乙二醇基為-(ch2ch2o)n-、-o(ch2ch2o)n-、-(ch2ch2o)nch2-、

210、-(ch2ch2o)nch2ch2-、-ch2o(ch2ch2o)n-、或-ch2o(ch2ch2o)nch2-，n為大于等于1的整數(shù)；qa為-c(＝o)-、-nr(c＝o)-和-(c＝o)nr-中的一種或兩種或三種以上，其中，r選自氫、c1-c6直鏈或支鏈烷基。

211、114、根據(jù)項(xiàng)61-113任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，la為亞乙基、直鏈亞丙基、直鏈亞丁基、直鏈亞戊基、或-(ch2ch2o)nch2ch2-中的一種、兩種或三種以上，其中n為2、3、4、5、6、7或8；qa為-c(＝o)-、-nr-、-nr(c＝o)-和-(c＝o)nr-中的一種或兩種或三種以上，其中，r為甲基和/或氫。

212、115、根據(jù)項(xiàng)114所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，

213、la為亞乙基和/或-(ch2ch2o)4ch2ch2-或亞戊基；qa為-c(＝o)-、-n(ch3)-、-nh(c＝o)-、-c(＝o)nh-或-c(＝o)-n(ch3)-。

214、116、根據(jù)項(xiàng)61-115任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，lb選自c1-c6直鏈或支鏈亞烷基、c2-c6直鏈或支鏈亞烯基、或c2-c6直鏈或支鏈亞炔基、呈一或多個(gè)環(huán)的具有6至10個(gè)碳原子的亞芳基、或聚乙二醇基，所述聚乙二醇基為-(ch2ch2o)n-、-o(ch2ch2o)n-、-(ch2ch2o)nch2-、-(ch2ch2o)nch2ch2-、-ch2o(ch2ch2o)n-、或-ch2o(ch2ch2o)nch2-中的一種或兩種或三種以上，n為大于等于1的整數(shù)，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基任選被取代基取代；qb選自不存在、-c(＝o)nr-、-c(＝o)o-、-oc(＝o)nr-、-nrc(＝o)-、-oc(＝o)-、-nrc(＝o)o-、-nrs(＝o)2-、-nrc(＝o)nr-、-c(＝o)-、-oc(＝o)o-中的一種、兩種或三種以上，r選自氫、任選取代的c1-c6直鏈或支鏈烷基。

215、117、根據(jù)項(xiàng)116所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，lb為c1-c6直鏈或支鏈亞烷基、或c6-c10的亞芳基中的一種或兩種或三種以上；qb為不存在、-c(＝o)-、-c(＝o)nr-、-oc(＝o)nr-、-nrc(＝o)-、-nrc(＝o)o-、或-nrc(＝o)nr-中的一種或兩種或三種以上，r選自氫、任選取代的c1-c6直鏈或支鏈烷基。

216、118、根據(jù)項(xiàng)116所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，lb為亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞異丙基、亞正丁基、亞異丁基、亞仲丁基、亞叔丁基或亞苯甲基中的一種或兩種或三種以上；qb為不存在、-c(＝o)-、-nrc(＝o)-、-nrc(＝o)nr-或-c(＝o)nr-的一種或兩種或三種以上，r為氫或甲基。

217、119、根據(jù)項(xiàng)61-118任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述取代基選自氘、氚、鹵素原子、氨基、羥基、氰基、硝基、任選取代的烷基、烯基、炔基團(tuán)、任選取代的雜環(huán)基團(tuán)、酰基、任選取代的氨基、任選取代的氨基甲?；⑷芜x取代的硫代氨基甲?；?、任選取代的氨磺?；?、任選取代的羥基、任選取代的硫烷基(sh)和任選取代的甲硅烷基。

218、120、根據(jù)項(xiàng)61-119任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，j為1-20的整數(shù)。

219、121、根據(jù)項(xiàng)61-120任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述化合物選自如下結(jié)構(gòu)：

220、

221、

222、

223、

224、122、根據(jù)項(xiàng)61-121任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述抗體選自以下組：鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體和全人源抗體。

225、123、根據(jù)項(xiàng)61-122任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述抗體包含單克隆抗體。

226、124、根據(jù)項(xiàng)61-123任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述抗體包含雙特異性抗體。

227、125、根據(jù)項(xiàng)61-124任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述抗原結(jié)合片段選自以下組：fab、fab'、fv片段、f(ab')2、f(ab)2、scfv、di-scfv和vhh。

228、126、根據(jù)項(xiàng)61-125任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述ab選自以下組：抗密蛋白18.2抗體、抗人葉酸受體抗體、抗her2抗體、抗her3抗體、抗trop2抗體、抗b7-h3抗體、抗gpc20抗體、抗cdh6抗體、抗egfr抗體、抗egfrvⅲ抗體、抗axl抗體、抗nectin-4抗體、抗tissue?factor抗體、抗tim-1抗體、抗psma抗體、抗epcam抗體、抗muc1抗體、抗steap1抗體、抗gpnmb抗體、抗fgf2抗體、抗folr1抗體、抗c-met抗體、抗gfr抗體、抗ags-16、抗guanylyl?cyclase?c抗體、抗mesothelin抗體、抗slc44a4抗體、抗epha2抗體、抗ags-5抗體、抗gpc-3抗體、抗c-kit抗體、抗ror1抗體、抗pd-l1抗體、抗cd27l抗體、抗5t4抗體、抗mucin?16抗體、抗napi2b抗體、抗steap抗體、抗slitrk6抗體、抗etbr抗體、抗bcma抗體、抗ceacam5抗體、抗sc-16抗體、抗slc39a6抗體、抗delta-like?protein3抗體、抗claudin18.2抗體、抗cd19抗體、抗cd20抗體、抗cd22抗體、抗cd30抗體、抗cd33抗體、抗cd37抗體、抗cd45抗體、抗cd56抗體、抗cd66e抗體、抗cd70抗體、抗cd73抗體、抗cd74抗體、抗cd79b抗體、抗cd138抗體、抗cd147抗體、抗cd166抗體、抗cd223抗體、抗muc16抗體、抗msln抗體、抗enpp3抗體、抗sltrk6抗體、抗fgfr抗體、抗liv-1抗體、抗lewis?y抗體、抗av-integrin抗體、抗asct2抗體、抗c4.4a抗體、抗ca-ix抗體、抗cd324抗體、抗cd352抗體、抗cd44v6抗體、抗cd48a抗體、抗cll-1抗體、抗cripto抗體、抗cs1抗體、抗dpep3抗體、抗ephrin-a2抗體、抗ephrin-a4抗體、抗etbr抗體、抗fgfr2抗體、抗fgfr3抗體、抗flt3抗體、抗gd3抗體、抗globoh抗體、抗gpc3抗體、抗lamp-1抗體、抗lrrc15抗體、抗ly6e抗體、抗mfi2抗體、抗notch3抗體、抗p-cadherin抗體、抗prlr抗體和抗rnf43抗體，以及上述抗體的抗原結(jié)合片段。

229、127、根據(jù)項(xiàng)61-126任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，ab的重鏈hcdr1、hcdr2和hcdr3和輕鏈lcdr1、lcdr2和lcdr3分別包含抗體的重鏈hcdr1、hcdr2和hcdr3和輕鏈lcdr1、lcdr2和lcdr3。

230、128、根據(jù)項(xiàng)61-127任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述ab的重鏈可變區(qū)vh和輕鏈可變區(qū)vl分別包含抗體的重鏈可變區(qū)vh和輕鏈可變區(qū)vl。

231、129、根據(jù)項(xiàng)61-128任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述ab的重鏈和輕鏈分別包含抗體的重鏈和輕鏈。

232、130、根據(jù)項(xiàng)61-129任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，所述ab為抗密蛋白18.2抗體或其抗原結(jié)合片段。

233、131、根據(jù)項(xiàng)61-130任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中，其中所述ab為抗人葉酸受體抗體或其抗原結(jié)合片段。

234、132、一種藥物組合物，其中，其包括項(xiàng)1-131任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物。

235、133、一種含有項(xiàng)1-132任一項(xiàng)所述的化合物，或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物在制備用于治療和/或預(yù)防腫瘤的藥物中的用途。

236、134、根據(jù)項(xiàng)133所述的用途，其中，所述腫瘤選自與以下組靶點(diǎn)表達(dá)相關(guān)的腫瘤：密蛋白18.2、人葉酸受體、her2、her3、trop2、b7-h3、gpc20、cdh6、egfr、egfrvⅲ、axl、nectin-4、tissue?factor、tim-1、psma、epcam、muc1、steap1、gpnmb、fgf2、folr1、c-met、gfr、ags-16、guanylyl?cyclase?c、mesothelin、slc44a4、epha2、ags-5、gpc-3、c-kit、ror1、pd-l1、cd27l、5t4、mucin?16、napi2b、steap、slitrk6、etbr、bcma、ceacam5、sc-16、slc39a6、delta-like?protein3、claudin18.2、cd19、cd20、cd22、cd30、cd33、cd37、cd45、cd56、cd66e、cd70、cd73、cd74、cd79b、cd138、cd147、cd166、cd223、muc16、msln、enpp3、sltrk6、fgfr、liv-1、lewis?y、av-integrin、asct2、c4.4a、ca-ix、cd324、cd352、cd44v6、cd48a、cll-1、cripto、cs1、dpep3、ephrin-a2、ephrin-a4、etbr、fgfr2、fgfr3、flt3、gd3、globo?h、gpc3、lamp-1、lrrc15、ly6e、mfi2、notch3、p-cadherin、prlr和rnf43。

237、135、根據(jù)項(xiàng)133所述的用途，其中，與所述靶點(diǎn)表達(dá)相關(guān)的腫瘤包括所述靶點(diǎn)高表達(dá)的腫瘤和/或靶點(diǎn)陽(yáng)性的腫瘤。

238、136、根據(jù)項(xiàng)133所述的用途，其中，所述腫瘤選自實(shí)體腫瘤、血液腫瘤和癌癥的轉(zhuǎn)移性、難治性或復(fù)發(fā)性病灶。

239、137、根據(jù)項(xiàng)133所述的用途，其中，所述腫瘤選自以下組：食管癌、胃腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、結(jié)直腸癌、腎癌、肺癌(例如非小細(xì)胞肺癌)、肝癌、胃癌、胃腺癌、胃食管交界處(gej)腺癌、頭頸癌、膀胱癌、乳腺癌、子宮癌、宮頸癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、生殖細(xì)胞癌、骨癌、皮膚癌、胸腺癌、膽管癌、膽囊癌、黑素瘤、間皮瘤、淋巴瘤、骨髓瘤(例如多發(fā)性骨髓瘤)、肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和白血病。

240、本技術(shù)提供的抗體藥物偶聯(lián)物，相比于peg的陰離子及陽(yáng)離子親水性基團(tuán)，磺酸內(nèi)鹽形式的水溶性基團(tuán)修飾的熒光團(tuán)-抗體藥物偶聯(lián)物極大的增加了在腫瘤部位的特異性累積。本技術(shù)的抗偶聯(lián)藥物通過(guò)在連接子的多肽(vc，va，aaa等)-pab(自毀基團(tuán))位置處引入強(qiáng)親水性磺酸內(nèi)鹽和/或磷酸內(nèi)鹽側(cè)鏈，由于磺酸基團(tuán)或者磷酸基團(tuán)同時(shí)具有氫鍵供體和氫鍵受體，屬于強(qiáng)親水性基團(tuán)，而且磺酸內(nèi)鹽或者磷酸內(nèi)鹽同時(shí)具有正電荷和負(fù)電荷，可以進(jìn)一步增加了親水性特征。同時(shí)，內(nèi)鹽形式的水溶性基團(tuán)還具有增強(qiáng)抗體藥物偶聯(lián)物的腫瘤靶向性和減少非特異性結(jié)合的潛力，因此極大的增強(qiáng)了測(cè)試抗體藥物偶聯(lián)物的成藥性(包括親水性，穩(wěn)定性)，降低了體內(nèi)藥物清除作用，并提高了腫瘤治療效果。