本技術涉及生物醫(yī)藥領域，具體的涉及一種作為hpk1激酶抑制劑的喹唑啉大環(huán)化合物及其制備方法與用途。

背景技術：

1、癌癥免疫療法是利用人體自身的免疫系統(tǒng)來幫助對抗癌癥的治療方法。近年來，此類獨特方法在治療多種腫瘤類型方面取得了顯著的臨床成功，特別是在應用免疫檢查點抑制劑和嵌合抗原t細胞療法。通過克服腫瘤部位的免疫抑制機制，兩類被研究最多的檢查點阻斷劑(即ctla4和pd-1抑制劑)已顯示出顯著的抗腫瘤活性。ctla4阻斷主要在免疫反應的啟動階段增強t細胞活化，而pd-1抑制劑可釋放激活的效應t細胞群并降低調節(jié)劑的t細胞功能。雖然這些基于單克隆抗體的t細胞干預已被證明是有效的，但這種方法的實用性有限，因為它們只能靶向細胞表面的受體。相反，小分子t細胞激活劑提供了靶向細胞外和細胞內免疫靶點(包括激酶)的機會。此外，對免疫抑制激酶進行抑制有可能直接激活t細胞，從而繞過檢查點抑制途徑并克服檢查點受體阻斷劑的內源性與獲得性耐藥。造血祖激酶1(hpk1；也稱為絲裂原活化蛋白激酶1(map4k1))是絲氨酸/蘇氨酸激酶生發(fā)中心激酶家族的成員，主要由t細胞中的造血細胞表達。在t細胞中，據(jù)報道hpk1在觸發(fā)t細胞受體(tcr)并誘導slp76與14-3-3蛋白的結合后，可磷酸化slp76(絲氨酸376)。已報道在jurkat?t細胞敲除hpk1表達可增加tcr誘導的il2基因活化。此外，與來自野生型小鼠的抗原刺激t細胞相比，來自hpk1缺陷的小鼠的抗原刺激t細胞增殖更旺盛，并產生更多的細胞因子。重要的是，hpk1缺陷的小鼠出現(xiàn)了一種更嚴重的實驗性自身免疫性腦脊髓炎(eae)，這是一種多發(fā)性硬化癥模型。在體外和體內試驗，hpk1敲除的樹突狀細胞(dc)都顯示出增強的抗原呈遞功能。特別是，hpk1敲除的t細胞和hpk1敲除的dc細胞都與肺癌小鼠模型中的腫瘤排斥有關。這些發(fā)現(xiàn)證實了hpk1作為抗癌免疫治療的新靶點。因此，用小分子抑制劑以抑制hpk1有可能成為癌癥和其他疾病的治療方法。本文公開的化合物可用于hpk1相關疾病的潛在治療或預防。

技術實現(xiàn)思路

1、本技術提供一類喹唑啉大環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽，為造血祖細胞激酶1(hpk1)的抑制劑。本文還公開了這些化合物在潛在治療或預防hpk1相關疾病或病癥中的用途。本文還公開了包含一種或多種化合物的組合物。本文進一步公開了這些組合物在潛在預防或治療hpk1相關疾病中的用途。

2、一方面，本技術提供式i的化合物：

3、

4、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、互變異構體、同位素標記物、代謝物或前藥，其中，

5、x1為-o-，-nh-或-s-；

6、x2為-o-，-n(ch3)-、c1-6亞烷基或c1-6亞烯基；

7、a環(huán)與b環(huán)各自獨立地選自c3-8環(huán)烷基，c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基；

8、r1，r2，r3和r4各自獨立地選自：

9、i.氫、羥基、鹵素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自獨立地選自：0-10的整數(shù)；r8和r9各自獨立地選自：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

10、ii.支鏈的或直鏈的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任選取代有一個或多個選自如下的基團：羥基、氧代、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基、c3-6環(huán)烷基或c1-6烷氧基；

11、iii.c3-8環(huán)烷基、c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

12、iv.或者，r1與r2與其所連接的環(huán)a，或r3與r4與其所連接的環(huán)b一起形成稠環(huán)基、橋環(huán)基、雜橋環(huán)基、螺環(huán)基或雜螺環(huán)基，所述稠環(huán)基、橋環(huán)基、雜橋環(huán)基、螺環(huán)基或雜螺環(huán)基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

13、優(yōu)選地，所述稠環(huán)基具有以下任一結構：

14、

15、r5，r6和r7各自獨立地選自：

16、i.氫、羥基、鹵素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自獨立地選自：0-10的整數(shù)；r10和r11各自獨立地選自：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

17、ii.支鏈的或直鏈的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任選取代有一個或多個選自如下的基團：羥基、氧代、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基、c3-6環(huán)烷基或c1-6烷氧基；

18、iii.c3-8環(huán)烷基、c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

19、l選自-(ch2)p-c(r12)＝c(r13)-、-ch(r14)-(ch(r15))p-、-n(r16)-c(o)-、-(ch(r17))p-n(r18)-、

20、和-(ch(r19))p-o-,其中p各自獨立地選自：0-10的整數(shù)；r12，r13，r14，r15，r16，r17，r18和r19各自獨立地選自：

21、i.氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

22、ii.支鏈的或直鏈的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任選取代有一個或多個選自如下的基團：羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基、c3-6環(huán)烷基或c1-6烷氧基；

23、iii.c3-8環(huán)烷基、c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

24、l或者選自：

25、r20選自氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基。

26、一方面，本技術提供式ii的化合物：

27、

28、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、互變異構體、同位素標記物、代謝物或前藥，其中：

29、x1為-o-，-nh-或-s-；

30、x2為-o-，-n(ch3)-、c1-6亞烷基或c1-6亞烯基；

31、a環(huán)選自c3-8環(huán)烷基，c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基；

32、r1，r2，r3和r4各自獨立地選自：

33、i.氫、羥基、鹵素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自獨立地選自：0-10的整數(shù)；r8和r9各自獨立地選自：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

34、ii.支鏈的或直鏈的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任選取代有一個或多個選自如下的基團：羥基、氧代、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基、c3-6環(huán)烷基或c1-6烷氧基；

35、iii.c3-8環(huán)烷基、c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

36、iv.或者，r1與r2與其所連接的環(huán)a，或r3與r4與其所連接的苯環(huán)一起形成稠環(huán)基、橋環(huán)基、雜橋環(huán)基、螺環(huán)基或雜螺環(huán)基，所述稠環(huán)基、橋環(huán)基、雜橋環(huán)基、螺環(huán)基或雜螺環(huán)基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

37、優(yōu)選地，所述稠環(huán)基具有以下任一結構：

38、

39、r5，r6和r7各自獨立地選自：

40、i.氫、羥基、鹵素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自獨立地選自：0-10的整數(shù)；r10和r11各自獨立地選自：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

41、ii.支鏈的或直鏈的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任選取代有一個或多個選自如下的基團：羥基、氧代、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基、c3-6環(huán)烷基或c1-6烷氧基；

42、iii.c3-8環(huán)烷基、c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

43、l選自-(ch2)p-c(r12)＝c(r13)-、-ch(r14)-(ch(r15))p-、-n(r16)-c(o)-、-(ch(r17))p-n(r18)-、

44、和-(ch(r19))p-o-,其中p各自獨立地選自：0-10的整數(shù)；r12，r13，r14，r15，r16，r17，r18和r19各自獨立地選自：

45、i.氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

46、ii.支鏈的或直鏈的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任選取代有一個或多個選自如下的基團：羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基、c3-6環(huán)烷基或c1-6烷氧基；

47、iii.c3-8環(huán)烷基、c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

48、l或者選自：

49、r20選自氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基。

50、一方面，本技術提供式iii的化合物：

51、

52、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、互變異構體、同位素標記物、代謝物或前藥，其中：

53、x2為-o-，-n(ch3)-、c1-6亞烷基或c1-6亞烯基；

54、a環(huán)選自c3-8環(huán)烷基，c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基；

55、r1，r2，r3和r4各自獨立地選自：

56、i.氫、羥基、鹵素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自獨立地選自：0-10的整數(shù)；r8和r9各自獨立地選自：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

57、ii.支鏈的或直鏈的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任選取代有一個或多個選自如下的基團：羥基、氧代、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基、c3-6環(huán)烷基或c1-6烷氧基；

58、iii.c3-8環(huán)烷基、c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

59、iv.或者，r1與r2與其所連接的環(huán)a，或r3與r4與其所連接的苯環(huán)一起形成稠環(huán)基、橋環(huán)基、雜橋環(huán)基、螺環(huán)基或雜螺環(huán)基，所述稠環(huán)基、橋環(huán)基、雜橋環(huán)基、螺環(huán)基或雜螺環(huán)基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

60、優(yōu)選地，所述稠環(huán)基具有以下任一結構：

61、

62、

63、r5，r6和r7各自獨立地選自：

64、i.氫、羥基、鹵素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自獨立地選自：0-10的整數(shù)；r10和r11各自獨立地選自：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

65、ii.支鏈的或直鏈的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任選取代有一個或多個選自如下的基團：羥基、氧代、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基、c3-6環(huán)烷基或c1-6烷氧基；

66、iii.c3-8環(huán)烷基、c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

67、l選自-(ch2)p-c(r12)＝c(r13)-、-ch(r14)-(ch(r15))p-、-n(r16)-c(o)-、-(ch(r17))p-n(r18)-、

68、和-(ch(r19))p-o-,其中p各自獨立地選自：0-10的整數(shù)；r12，r13，r14，r15，r16，r17，r18和r19各自獨立地選自：

69、i.氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

70、ii.支鏈的或直鏈的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任選取代有一個或多個選自如下的基團：羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基、c3-6環(huán)烷基或c1-6烷氧基；

71、iii.c3-8環(huán)烷基、c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

72、l或者選自：

73、r20選自氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基。

74、一方面，本技術提供式iv的化合物：

75、

76、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、互變異構體、同位素標記物、代謝物或前藥，其中：

77、x1為-o-，-nh-或-s-；

78、x2為-o-，-n(ch3)-、c1-6亞烷基或c1-6亞烯基；

79、b環(huán)選自c3-8環(huán)烷基，c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基；

80、r1，r2，r3和r4各自獨立地選自：

81、i.氫、羥基、鹵素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自獨立地選自：0-10的整數(shù)；r8和r9各自獨立地選自：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

82、ii.支鏈的或直鏈的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任選取代有一個或多個選自如下的基團：羥基、氧代、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基、c3-6環(huán)烷基或c1-6烷氧基；

83、iii.c3-8環(huán)烷基、c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

84、iv.或者，r1與r2與其所連接的苯環(huán)，或r3與r4與其所連接的環(huán)b一起形成稠環(huán)基、橋環(huán)基、雜橋環(huán)基、螺環(huán)基或雜螺環(huán)基，所述稠環(huán)基、橋環(huán)基、雜橋環(huán)基、螺環(huán)基或雜螺環(huán)基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

85、優(yōu)選地，所述稠環(huán)基具有以下任一結構：

86、

87、r5，r6和r7各自獨立地選自：

88、i.氫、羥基、鹵素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自獨立地選自：0-10的整數(shù)；r10和r11各自獨立地選自：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

89、ii.支鏈的或直鏈的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任選取代有一個或多個選自如下的基團：羥基、氧代、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基、c3-6環(huán)烷基或c1-6烷氧基；

90、iii.c3-8環(huán)烷基、c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

91、l選自-(ch2)p-c(r12)＝c(r13)-、-ch(r14)-(ch(r15))p-、-n(r16)-c(o)-、-(ch(r17))p-n(r18)-、

92、和-(ch(r19))p-o-,其中p各自獨立地選自：0-10的整數(shù)；r12，r13，r14，r15，r16，r17，r18和r19各自獨立地選自：

93、i.氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

94、ii.支鏈的或直鏈的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任選取代有一個或多個選自如下的基團：羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基、c3-6環(huán)烷基或c1-6烷氧基；

95、iii.c3-8環(huán)烷基、c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

96、l或者選自：

97、r20選自氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基。

98、一方面，本技術提供式v的化合物：

99、

100、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、互變異構體、同位素標記物、代謝物或前藥，其中：

101、x2為-o-，-n(ch3)-、c1-6亞烷基或c1-6亞烯基；

102、b環(huán)選自c3-8環(huán)烷基，c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基；

103、r1，r2，r3和r4各自獨立地選自：

104、i.氫、羥基、鹵素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自獨立地選自：0-10的整數(shù)；r8和r9各自獨立地選自：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

105、ii.支鏈的或直鏈的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任選取代有一個或多個選自如下的基團：羥基、氧代、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基、c3-6環(huán)烷基或c1-6烷氧基；

106、iii.c3-8環(huán)烷基、c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

107、iv.或者，r1與r2與其所連接的苯環(huán)，或r3與r4與其所連接的環(huán)b一起形成稠環(huán)基、橋環(huán)基、雜橋環(huán)基、螺環(huán)基或雜螺環(huán)基，所述稠環(huán)基、橋環(huán)基、雜橋環(huán)基、螺環(huán)基或雜螺環(huán)基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

108、優(yōu)選地，所述稠環(huán)基具有以下任一結構：

109、

110、r5，r6和r7各自獨立地選自：

111、i.氫、羥基、鹵素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自獨立地選自：0-10的整數(shù)；r10和r11各自獨立地選自：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

112、ii.支鏈的或直鏈的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任選取代有一個或多個選自如下的基團：羥基、氧代、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基、c3-6環(huán)烷基或c1-6烷氧基；

113、iii.c3-8環(huán)烷基、c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

114、l選自-(ch2)p-c(r12)＝c(r13)-、-ch(r14)-(ch(r15))p-、-n(r16)-c(o)-、-(ch(r17))p-n(r18)-、

115、和-(ch(r19))p-o-,其中p各自獨立地選自：0-10的整數(shù)；r12，r13，r14，r15，r16，r17，r18和r19各自獨立地選自：

116、i.氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

117、ii.支鏈的或直鏈的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任選取代有一個或多個選自如下的基團：羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基、c3-6環(huán)烷基或c1-6烷氧基；

118、iii.c3-8環(huán)烷基、c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

119、l或者選自：

120、r20選自氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基。

121、一方面，本技術提供式vi的化合物：

122、

123、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、互變異構體、同位素標記物、代謝物或前藥，其中：

124、x1為-o-，-nh-或-s-；

125、x2為-o-，-n(ch3)-、c1-6亞烷基或c1-6亞烯基；

126、r1，r2，r3和r4各自獨立地選自：

127、i.氫、羥基、鹵素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自獨立地選自：0-10的整數(shù)；r8和r9各自獨立地選自：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

128、ii.支鏈的或直鏈的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任選取代有一個或多個選自如下的基團：羥基、氧代、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基、c3-6環(huán)烷基或c1-6烷氧基；

129、iii.c3-8環(huán)烷基、c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

130、iv.或者，r1與r2與其所連接的苯環(huán)，或r3與r4與其所連接的苯環(huán)一起形成稠環(huán)基、橋環(huán)基、雜橋環(huán)基、螺環(huán)基或雜螺環(huán)基，所述稠環(huán)基、橋環(huán)基、雜橋環(huán)基、螺環(huán)基或雜螺環(huán)基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

131、優(yōu)選地，所述稠環(huán)基具有以下任一結構：

132、

133、r5，r6和r7各自獨立地選自：

134、i.氫、羥基、鹵素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自獨立地選自：0-10的整數(shù)；r10和r11各自獨立地選自：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

135、ii.支鏈的或直鏈的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任選取代有一個或多個選自如下的基團：羥基、氧代、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基、c3-6環(huán)烷基或c1-6烷氧基；

136、iii.c3-8環(huán)烷基、c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

137、l選自-(ch2)p-c(r12)＝c(r13)-、-ch(r14)-(ch(r15))p-、-n(r16)-c(o)-、-(ch(r17))p-n(r18)-、

138、和-(ch(r19))p-o-,其中p各自獨立地選自：0-10的整數(shù)；r12，r13，r14，r15，r16，r17，r18和r19各自獨立地選自：

139、i.氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

140、ii.支鏈的或直鏈的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任選取代有一個或多個選自如下的基團：羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基、c3-6環(huán)烷基或c1-6烷氧基；

141、iii.c3-8環(huán)烷基、c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

142、l或者選自：

143、r20選自氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基。

144、一方面，本技術提供式vii的化合物：

145、

146、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、互變異構體、同位素標記物、代謝物或前藥，其中：

147、x2為-o-，-n(ch3)-、c1-6亞烷基或c1-6亞烯基；

148、r1，r2，r3和r4各自獨立地選自：

149、i.氫、羥基、鹵素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自獨立地選自：0-10的整數(shù)；r8和r9各自獨立地選自：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

150、ii.支鏈的或直鏈的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任選取代有一個或多個選自如下的基團：羥基、氧代、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基、c3-6環(huán)烷基或c1-6烷氧基；

151、iii.c3-8環(huán)烷基、c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

152、iv.或者，r1與r2與其所連接的苯環(huán)，或r3與r4與其所連接的苯環(huán)一起形成稠環(huán)基、橋環(huán)基、雜橋環(huán)基、螺環(huán)基或雜螺環(huán)基，所述稠環(huán)基、橋環(huán)基、雜橋環(huán)基、螺環(huán)基或雜螺環(huán)基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

153、優(yōu)選地，所述稠環(huán)基具有以下任一結構：

154、

155、r5，r6和r7各自獨立地選自：

156、i.氫、羥基、鹵素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自獨立地選自：0-10的整數(shù)；r10和r11各自獨立地選自：氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

157、ii.支鏈的或直鏈的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任選取代有一個或多個選自如下的基團：羥基、氧代、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基、c3-6環(huán)烷基或c1-6烷氧基；

158、iii.c3-8環(huán)烷基、c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

159、l選自-(ch2)p-c(r12)＝c(r13)-、-ch(r14)-(ch(r15))p-、-n(r16)-c(o)-、-(ch(r17))p-n(r18)-、

160、和-(ch(r19))p-o-,其中p各自獨立地選自：0-10的整數(shù)；r12，r13，r14，r15，r16，r17，r18和r19各自獨立地選自：

161、i.氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

162、ii.支鏈的或直鏈的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任選取代有一個或多個選自如下的基團：羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基、c3-6環(huán)烷基或c1-6烷氧基；

163、iii.c3-8環(huán)烷基、c3-8雜環(huán)基、c6-10芳基或c5-10雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選取代有一個或多個選自如下的基團：c1-6烷基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

164、l或者選自：

165、r20選自氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基。

166、在某些實施方式中，上述式i至式vii中的-x2-l-選自-c1-6亞烷基-n(r16)-c(o)-、-c1-6亞烯基-n(r16)-c(o)-、-o-c1-6亞烷基-和-o-c1-6亞烯基-，其中r16選自氫、羥基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、單(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基。

167、在某些實施方式中，上述式i至式vii中的-x2-l-選自-c1-6亞烷基-nh-c(o)-、-c1-6亞烯基-nh-c(o)-、-o-c1-6亞烷基-和-o-c1-6亞烯基-。

168、在某些實施方式中，上述式i至式vii中的-x2-l-選自-ch2-ch2-nh-c(o)-、-ch2-ch2-ch2-nh-c(o)-、-ch＝ch-ch2-nh-c(o)-、-o-ch2-ch2-ch2-ch2-和-o-ch2-ch2-ch-ch-。

169、在某些實施方式中，上述式i至式vii中的r1，r2，r3和r4各自獨立地選自氫、鹵素、-c(o)-nrarb、任選取代有c1-6烷基的雜芳基、任選取代有羥基的c1-6烷基和其中ra和rb各自獨立選自h和c1-6烷基，m和n各自獨立地選自：0、1、2、3、4、5或6，r8和r9各自獨立地選自h、二(c1-6烷基)氨基或單(c1-6烷基)氨基。

170、在某些實施方式中，上述式i至式vii中的r1和r2各自獨立地選自鹵素、-c(o)-nrarb和任選取代有羥基的c1-6烷基，其中ra和rb各自獨立選自h和c1-6烷基；r3和r4各自獨立地選自氫、-c(o)-nrarb、任選取代有c1-6烷基的雜芳基和其中ra和rb各自獨立選自h和c1-6烷基，m和n各自獨立地選自：0、1、2、3、4、5或6，r8和r9各自獨立地選自h、二(c1-6烷基)氨基或單(c1-6烷基)氨基。

171、在某些實施方式中，上述式i至式vii中的r1為鹵素；r2為-c(o)nrarb或任選取代有羥基的c1-6烷基，其中ra和rb各自獨立選自h和c1-6烷基；r3為任選取代有c1-6烷基的雜芳基和-c(o)-nrarb，其中m和n各自獨立地選自：0、1、2、3、4、5或6，r8和r9各自獨立地選自h、二(c1-6烷基)氨基或單(c1-6烷基)氨基；r4為h。

172、在某些實施方式中，上述式i至式vii中的r5，r6和r7各自獨立地選自氫、鹵素、-c(o)-nrarb、任選取代有c1-6烷基的雜芳基、任選取代有羥基的c1-6烷基和其中ra和rb各自獨立選自h和c1-6烷基，m和n各自獨立地選自：0、1、2、3、4、5或6，r8和r9各自獨立地選自h、二(c1-6烷基)氨基或單(c1-6烷基)氨基。

173、在某些實施方式中，上述式i至式vii中的r5和r7為氫；r6選自鹵素、-c(o)-nrarb、任選取代有c1-6烷基的雜芳基、任選取代有羥基的c1-6烷基和其中ra和rb各自獨立選自h和c1-6烷基，m和n各自獨立地選自：0、1、2、3、4、5或6，r8和r9各自獨立地選自h、二(c1-6烷基)氨基或單(c1-6烷基)氨基。

174、在某些實施方式中，上述式i至式vii中的r5和r7為氫；r6為鹵素。

175、在某些實施方式中，本發(fā)明提供如下化合物:

176、

177、

178、

179、

180、

181、

182、

183、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、互變異構體、同位素標記物、代謝物或前藥。

184、另一方面，本技術提供一種藥物組合物，其包含本技術所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、互變異構體、同位素標記物、代謝物或前藥；和藥學上可接受的載體。

185、另一方面，本技術提供所述的化合物在制備用于預防和/或治療hpk1介導的疾病的藥物中的應用，包括自身免疫性疾病、炎癥性疾病、腫瘤、病原體感染性疾病在內的多種與hpkl相關的疾病。

186、優(yōu)選地，所述藥物用于預防、診斷或治療hpk1所介導的腫瘤，所述腫瘤包括非小細胞肺癌、乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、甲狀腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、胰臟癌、惡性血液病、腎細胞癌、惡性黑色素瘤、神經(jīng)母細胞瘤和乳腺樣分泌癌中的至少一種。

187、優(yōu)選地，所述藥物的給藥方式包括口服、皮內注射、皮下注射、涂抹于皮膚、腸胃外、直腸中的至少一種。

188、本領域技術人員能夠從下文的詳細描述中容易地洞察到本技術的其它方面和優(yōu)勢。下文的詳細描述中僅顯示和描述了本技術的實例性實施方式。如本領域技術人員將認識到的，本技術的內容使得本領域技術人員能夠對所公開的具體實施方式進行改動而不脫離本技術所涉及發(fā)明的精神和范圍。相應地，本技術說明書中的描述僅僅是實例性的，而非為限制性的。