本發(fā)明涉及作為polq抑制劑的雜環(huán)衍生物。本發(fā)明同時(shí)也涉及該雜環(huán)衍生物的制備方法及其組合物，和用于治療與polq活性相關(guān)的疾病例如癌癥的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、dna損傷修復(fù)(ddr)過(guò)程對(duì)于基因組維護(hù)和細(xì)胞活力至關(guān)重要。雙鏈斷裂(dsb)可以通過(guò)以下三種主要途徑中的任一種進(jìn)行修復(fù)：同源重組(hr)，非同源末端連接(nhej)，以及非同源末端連接(alt-nhej)。非同源末端連接(alt-nhej)，也稱為微同源階段的末端連接(mmej)，當(dāng)nhej或hr受損時(shí)，通常被認(rèn)為是“備用”dsb修復(fù)途徑(truong等，2013)。

2、異常的dna損傷反應(yīng)通常會(huì)使癌細(xì)胞對(duì)特定類型的dna損傷敏感。因此，有缺陷的ddr可以開發(fā)成靶向癌癥療法。dna修復(fù)缺陷已成為癌癥治療中經(jīng)過(guò)驗(yàn)證且有效的策略，例如聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制劑在治療brca缺陷的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌方面取得了成功(audeh?m.w.等，2010)。

3、大量遺傳學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和生化研究表明，dna聚合酶theta(uniprotkb-075417(dpolq_human)是參與mmej的關(guān)鍵蛋白(kent等，2015，mateos-gomez等，2015)。

4、polq在人類dna聚合酶中是獨(dú)特的，包含n端解旋酶結(jié)構(gòu)域(sf2?hel308型)和c端低保真dna聚合酶結(jié)構(gòu)域(a型)(wood&doublie，2016)。在同源重組缺陷(hrd)細(xì)胞中，polq可以通過(guò)alt-nhej途徑在dna損傷位點(diǎn)進(jìn)行容易出錯(cuò)的dna合成。研究表明，polq的解旋酶結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)從ssdna末端去除復(fù)制rpa蛋白并刺激退火。polq的抗重組酶活性對(duì)mmej通路具有促進(jìn)作用。此外，polq的解旋酶結(jié)構(gòu)域有助于微同源介導(dǎo)的鏈退火(chan?sh等，2010；kawamura?k等，2004)。當(dāng)ssdna突出端包含>2個(gè)堿基對(duì)(bp)的微同源片段時(shí)，polq可以通過(guò)利用這種退火活性來(lái)促進(jìn)alt-nhej通路中的末端連接(kent?t.等，2016；kent?t.等，2015)。這種再退火活性首先是由atp酶介導(dǎo)的rad51從dsb損傷位點(diǎn)進(jìn)行置換，然后通過(guò)與rad51相互的耦合作用而獲得。退火后，在mmej修復(fù)連接完成之前，聚合酶結(jié)構(gòu)域延伸ssdna末端并填充剩余的缺口。

5、polq在正常細(xì)胞中為低表達(dá)或不表達(dá)，但在hrd卵巢癌、子宮癌和乳腺癌亞群中顯著過(guò)表達(dá)，且polq過(guò)表達(dá)與乳腺癌的不良預(yù)后相關(guān)(higgins等，2010，lemee等，2010，ceccaldi等，2015)。第二，最近的研究表明，hr、nhej或atm缺陷的癌細(xì)胞高度依賴于polq的表達(dá)(ceccaldi?r.等，2015，mateos-gomez?pa等，2015，和wyatt?d.w.等，2016。最后，polq抑制可能可以阻止brca1或brca2突變發(fā)生mmej依賴性的功能性逆轉(zhuǎn)突變，而這種逆轉(zhuǎn)突變是腫瘤中順鉑和parpi耐藥性出現(xiàn)的基礎(chǔ)(zatreanu?d.等，2021)。因此，polq是針對(duì)含有dna修復(fù)缺陷的癌癥的合成致死療法的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供一種式(i)所示化合物，

2、

3、或其藥學(xué)上可接受的鹽，立體異構(gòu)體，溶劑化物，互變異構(gòu)體，同位素變體，前藥，n-氧化物或氘代化物；其中，所述變量分別如本發(fā)明中的定義。

4、另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括：式(i)所示化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，立體異構(gòu)體，溶劑化物，互變異構(gòu)體，同位素變體，前藥，n-氧化物或氘代化物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。

5、另一方面，本發(fā)明提供一種抑制polq方法，包括：

6、將polq與式(i)所示化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，立體異構(gòu)體，溶劑化物，互變異構(gòu)體，同位素變體，前藥，n-氧化物或氘代化物接觸。

7、另一方面，本發(fā)明提供一種治療癌癥的方法，包括：向患者施用治療有效量的式(i)所示化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，立體異構(gòu)體，溶劑化物，互變異構(gòu)體，同位素變體，前藥，n-氧化物或氘代化物。

8、一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例的細(xì)節(jié)在下面的描述中闡述。其他特征、目的和優(yōu)點(diǎn)將從說(shuō)明書和權(quán)利要求中變得顯而易見。

技術(shù)特征：

1.一種式(i)所示化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，立體異構(gòu)體，溶劑化物，互變異構(gòu)體，同位素變體，前藥，n-氧化物或氘代化物，其特征在于：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，r1選自h，d，cn，c1-c3烷基，c2-c3烯基，c2-c3炔基，其中，所述c1-c3烷基，c2-c3烯基，或c2-c3炔基任選地被1，2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代：d，鹵素，cn，oh，-o-c1-c3烷基，-oc1-c3鹵代烷基。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，r2選自h，d，c1-c6烷基，c2-c6烯基，c2-c6炔基，c3-c7環(huán)烷基，4-7元雜環(huán)基，苯基或5-6元雜芳基，其中，所述c1-c6烷基，c2-c6烯基，c2-c6炔基，c3-c7環(huán)烷基，4-7元雜環(huán)基，苯基或5-6元雜芳基任選地被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立地選自r2a的取代基取代。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，r1和r2與其所連接的原子一起形成5-7元雜環(huán)基任選地被1，2，3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代：d，鹵素，cn，c1-c3烷基，c1-c3鹵代烷基，氧代，oh，c1-c3烷基-oh，c1-c3鹵代烷基-oh，c1-c3烷基-nrcrd，c1-c3鹵代烷基-nrcrd，-o-c1-c3烷基，-oc1-c3鹵代烷基。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，ar1為c6-c10芳基任選地被m個(gè)獨(dú)立選自r10的取代基取代；優(yōu)選地，ar1為苯基或萘基，每一個(gè)取代基任選地被m個(gè)獨(dú)立選自r10的取代基取代；優(yōu)選地，ar1為苯基任選地被m個(gè)獨(dú)立選自r10的取代基取代。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，ar1為5-10元雜芳基任選地被m個(gè)獨(dú)立選自r10的取代基取代。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，ar1為5-6元雜芳基任選地被m個(gè)獨(dú)立選自r10的取代基取代。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于，ar1為6元雜芳基任選地被m個(gè)獨(dú)立選自r10的取代基取代。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，ar1為吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，四氮唑基，吡唑基，三氮唑基，噻二唑基，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基；每一個(gè)取代基任選地被m個(gè)獨(dú)立選自r10的取代基取代；優(yōu)選地，ar1為吡啶基或嘧啶基；每一個(gè)取代基任選地被m個(gè)獨(dú)立選自r10的取代基取代。

10.根據(jù)權(quán)利要求1，5-9任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，每一個(gè)r10獨(dú)立地選自h，d，鹵素，c1-c6烷基，c2-c6烯基，c2-c6炔基，c3-c7環(huán)烷基，4-7元雜環(huán)基，cn，no2，ora，sf5，c(o)rb，c(o)nrcrd，c(o)ora，oc(o)rb，oc(o)nrcrd，nrcrd，nrcc(o)rd，nrcc(o)nrcrd，nrcc(o)ora，b(ore)(orf)，s(o)(＝nrb)rb，s(o)rb，s(o)nrcrd，s(o)2rb，nrcs(o)2rb，s(o)2nrcrd，或nrcs(o)2nrcrd；其中，所述c1-c6烷基，c2-c6烯基，c2-c6炔基，c3-c7環(huán)烷基，4-7元雜環(huán)基任選地被獨(dú)立地選自以下的取代基取代：d，cn，鹵素，oh，nh2，c1-c4烷基，c1-c4烷基-oh，c1-c4鹵代烷基，-o-c1-c4烷基，c3-c6環(huán)烷基，4-6元雜環(huán)基。

11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，ar2為c6-c10芳基任選地被r個(gè)獨(dú)立選自r11的取代基取代；優(yōu)選地，ar2為苯基或萘基，每一個(gè)取代基任選地被r個(gè)獨(dú)立選自r11的取代基取代；優(yōu)選地，ar2為苯基任選地被r個(gè)獨(dú)立選自r11的取代基取代。

12.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，ar2為5-10元雜芳基任選地被r個(gè)獨(dú)立選自r11的取代基取代；優(yōu)選地，ar2為吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，四氮唑基，吡唑基，三氮唑基，噻二唑基，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚基，異吲哚基，吲嗪基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，苯并[c]噻吩基，吲唑基，苯并[d]咪唑基，吡咯并[3,2-b]吡啶基，吡咯并[3,2-c]吡啶基，吡咯并[2,3-c]吡啶基，吡咯并[2,3-b]吡啶基，吡咯并[3,4-b]吡啶基，吡咯并[3,4-c]吡啶基，苯并[d]異噁唑基，苯并[d]噁唑基，呋喃并[3,2-b]吡啶基，呋喃并[3,2-c]吡啶基，呋喃并[2,3-c]吡啶基，呋喃并[2,3-b]吡啶基，苯并[c]異噁唑基，呋喃并[3,4-b]吡啶基，呋喃并[3,4-c]吡啶基，苯并[d]iso噻唑基，苯并[d]噻唑基，噻吩并[3,2-b]吡啶基，噻吩并[3,4-c]吡啶基，苯并[d][1,2,3]三氮唑基，吡唑并[4,3-b]吡啶基，吡唑并[4,3-c]吡啶基，吡唑并[3,4-c]吡啶基，吡唑并[3,4-b]吡啶基，咪唑并[4,5-b]吡啶基，咪唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[4,5-b]吡啶基，吡咯并[3,2-c]噠嗪基，吡咯并[3,2-d]嘧啶基，吡咯并[2,3-b]吡嗪基，吡咯并[2,3-d]噠嗪基，吡咯并[2,3-d]嘧啶基，吡咯并[2,3-c]噠嗪基，吡咯并[3,4-c]噠嗪基，吡咯并[3,4-d]嘧啶基，吡咯并[3,4-b]吡嗪基，吡咯并[3,4-d]噠嗪基，吡咯并[3,4-d]嘧啶基，6h-吡咯并[3,4-c]噠嗪基；噻唑并[5,4-b]吡啶基，噻唑并[4,5-b]吡嗪基，噻唑并[5,4-d]嘧啶基，噻唑并[4,5-d]嘧啶基，咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基，咪唑并[5,1-b][1,3,4]噻二唑基，[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑基，[1,2,4]三氮唑并[5,1-b][1,3,4]噻二唑基，[1,2,4]三氮唑并[1,5-b][1,2,4]噻二唑基，咪唑并[1,2-b][1,2,4]噻二唑基，噻唑并[5,4-d]噻唑基，噻唑并[4,5-d]噻唑基，噻唑并[3,2-b][1,2,4]三氮唑基，iso噻唑并[2,3-b][1,2,4]三氮唑基，2h-吡唑并[4,3-d]噻唑基，4h-咪唑并[4,5-d]噻唑基，2h-吡唑并[3,4-d]噻唑基，咪唑并[5,1-b][1,3,4]噻二唑-5(6h)-酮基，5,6-二氫-4h-吡咯并[3,4-d]噻唑-4-酮基；每一個(gè)取代基任選地被r個(gè)獨(dú)立選自r11的取代基取代。

13.根據(jù)權(quán)利要求1，11-12任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，每一個(gè)r11獨(dú)立地選自h，d，鹵素，cn，no2，c1-c6烷基，c2-c6烯基，c2-c6炔基，c0-c6烷基-cy1，ora，sra，sf5，nhora，c(o)rb，c(o)nrcrd，c(o)ora，oc(o)rb，oc(o)nrcrd，nrcrd，nrcc(o)rb，nrcc(o)nrcrd，nrcc(o)ora，b(ore)(orf)，c(＝nrc)nrcrd，nrdc(＝nrc)nrcrd，nrdc(＝nrc)rb，p(o)rerf，p(o)oreorf，op(o)oreorf，s(o)(＝nrb)rb，s(o)rb，s(o)nrcrd，s(o)2rb，nrcs(o)2rb，s(o)2nrcrd，nrcs(o)2nrcrd，nrcs(o)(＝nrb)rb；其中，所述c1-c6烷基，c2-c6烯基或c2-c6炔基，c3-c7環(huán)烷基任選地被1，2，3，4，或5個(gè)獨(dú)立地選自r12的取代基取代，cy1任選地被1，2，3，4，或5個(gè)獨(dú)立地選自r14的取代基取代。

14.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，r1和ar2與其所連接的原子一起形成5-7元雜環(huán)基任選地被1，2，3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代：d，鹵素，cn，c1-c3烷基，c1-c3鹵代烷基，氧代，oh，-o-c1-c3烷基，-oc1-c3鹵代烷基。

15.根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，每一個(gè)r3獨(dú)立地選自h，d，鹵素，cn，c1-c6烷基，c2-c6烯基，c2-c6炔基，c0-c6烷基-cy1，ora，nrcrd，c(o)rb，c(o)nrcrd，nrcc(o)rd，c(o)ora，或oc(o)rb，其中，所述c1-c6烷基，c2-c6烯基或c2-c6炔基任選地被1，2，3，4，或5個(gè)獨(dú)立地選自r12的取代基取代。

16.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，每一個(gè)r4獨(dú)立地選自h，d，鹵素，cn，c1-c6烷基，c2-c6烯基，c2-c6炔基，c0-c6烷基-cy1，ora，nrcrd，c(o)rb，c(o)nrcrd，nrcc(o)rd，c(o)ora，或oc(o)rb，其中，所述c1-c6烷基，c2-c6烯基或c2-c6炔基任選地被1，2，3，4，或5個(gè)獨(dú)立地選自r12的取代基取代。

17.根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，r3和r4與其所連接的碳原子一起形成-c(o)-，-c(s)-，c3-c7環(huán)烷基，或4-7元雜環(huán)基；其中，所述c3-c7環(huán)烷基，或4-7元雜環(huán)基任選地被1，2，3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代：d，鹵素，cn，no2，氧代，oh，-oc1-c6烷基，-oc1-c6鹵代烷基；或相鄰碳原子上的r3和r4與其所連接的碳原子一起形成c3-c7環(huán)烷基，4-7元雜環(huán)基，c6-c10芳基或5-10元雜芳基，其中，所述c3-c7環(huán)烷基，4-7元雜環(huán)基，c6-c10芳基或5-10元雜芳基任選地被1，2，3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代：d，鹵素，cn，no2，氧代，oh，-o-c1-c6烷基，-oc1-c6鹵代烷基。

18.根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，r5獨(dú)立地選自h，d，cn，c1-c6烷基，c2-c6烯基，c2-c6炔基，或c0-c6烷基-cy1，其中，所述c1-c6烷基，c2-c6烯基或c2-c6炔基任選地被1，2，3，4，或5個(gè)獨(dú)立地選自r12的取代基取代。

19.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，r6獨(dú)立地選自h，d，cn，c1-c6烷基，c2-c6烯基，c2-c6炔基，或c0-c6烷基-cy1，其中，所述c1-c6烷基，c2-c6烯基或c2-c6炔基任選地被1，2，3，4，或5個(gè)獨(dú)立地選自r12的取代基取代。

20.根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，r5和r6與其所連接的碳原子一起形成c3-c7環(huán)烷基，或4-7元雜環(huán)基；其中，所述c3-c7環(huán)烷基，或4-7元雜環(huán)基任選地被1，2，3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代：d，鹵素，cn，no2，氧代，oh，c1-c6烷基，c2-c6烯基，c2-c6炔基，c1-c6鹵代烷基，-o-c1-c6烷基，-oc1-c6鹵代烷基，c1-c6烷基-oh，c1-c6鹵代烷基-oh，c1-c6烷基-nrcrd。

21.根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，r3和r5，r4和r5，r3和r6或r3和r6與其所連接的碳原子一起形成c3-c7環(huán)烷基或4-7元雜環(huán)基，其中，所述c3-c7環(huán)烷基或4-7元雜環(huán)基任選地被1，2，3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代：d，鹵素，cn，no2，氧代，oh，c1-c6烷基，c2-c6烯基，c2-c6炔基，c1-c6鹵代烷基，-o-c1-c6烷基，-oc1-c6鹵代烷基，c1-c6烷基-oh，c1-c6鹵代烷基-oh，c1-c6烷基-nrcrd。

22.根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，r3，r4，r5和r6與其相連接的碳原子一起形成c6-c10芳基或5-10元雜芳基，其中，所述c6-c10芳基或5-10元雜芳基任選地被1，2，3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代：d，鹵素，cn，no2，氧代，ora，nrcrd，c(o)rb，c(o)nrcrd，nrcc(o)rb，nrcs(o)2rb，s(o)2nrcrd，c1-c6烷基，c2-c6烯基，c2-c6炔基，c1-c6鹵代烷基，-o-c1-c6烷基，-oc1-c6鹵代烷基，c1-c6烷基-ora，c1-c6鹵代烷基-ora，c1-c6烷基-nrcrd。

23.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，r7選自h，d，cn，ora，c1-c6烷基，-c1-c6烷基-c3-c7環(huán)烷基或-c1-c6烷基-4-7元雜環(huán)基；其中，所述c1-c6烷基，-c1-c6烷基-c3-c7環(huán)烷基或-c1-c6烷基-4-7元雜環(huán)基任選地被至少一個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代：d，鹵素，cn，no2，氧代，nh2，oh，c1-c6烷基，c1-c6鹵代烷基，c1-c6烷基-oh，-o-c1-c6烷基，-oc1-c6鹵代烷基。

24.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，r7和r5或r7和r6與其所連接的原子一起形成5-7元部分飽和的雜環(huán)基任選地被1，2，3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代：d，鹵素，cn，cf3，no2，氧代，oh，c1-c6烷基，c1-c6鹵代烷基，-o-c1-c6烷基，-oc1-c6鹵代烷基。

25.根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，r8獨(dú)立地選自h，d，cn，ora，c(o)ora，c(o)rb，c(o)nrcrd，s(o)rb，s(o)nrcrd，s(o)2rb，s(o)2nrcrd，c0-c6烷基-cy1，c1-c6烷基，c2-c6烯基，c2-c6炔基，其中，所述c1-c6烷基，c2-c6烯基或c2-c6炔基任選地被1，2，3，4，或5個(gè)獨(dú)立地選自r12的取代基取代。

26.根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，r3和r8或r4和r8與其所連接的原子一起形成5-7元雜環(huán)基任選地被1，2，3或4個(gè)獨(dú)立地選自r13的取代基取代。

27.根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，r3，r4和r8與其所連接的原子一起形成5-6元雜芳基任選地被1，2，3或4個(gè)獨(dú)立地選自r13的取代基取代。

28.根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，r7和r8與其所連接的原子一起形成5-7元雜環(huán)基任選地被1，2，3或4個(gè)獨(dú)立地選自r13的取代基取代。

29.根據(jù)權(quán)利要求1-28任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，r9為苯基，c1-c6烷基，-c1-c6烷基-c3-c7環(huán)烷基或-c1-c6烷基-4-7元雜環(huán)基；其中，所述苯基，c1-c6烷基，-c1-c6烷基-c3-c7環(huán)烷基或-c1-c6烷基-4-7元雜環(huán)基任選地被至少一個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代：d，鹵素，cn，oh，c1-c6烷基，c1-c6鹵代烷基，c1-c6烷基-oh，-o-c1-c6烷基，-oc1-c6鹵代烷基。

30.根據(jù)權(quán)利要求1-29任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述式(i)所示化合物如式(ii)所示：

31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其特征在于，所述式(i)所示化合物如式(iia)，(iib)，

32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其特征在于，所述式(i)所示化合物如式(iia)，(iib)，

33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其特征在于，所述式(i)所示化合物如式(iib)，(iic)，

34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其特征在于，所述式(i)所示化合物如式(iid)和(iie)所示：

35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其特征在于，所述式(i)所示化合物如式(iib)和(iic)所示：

36.根據(jù)權(quán)利要求1-29任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述式(i)所示化合物如式(iii)所示：

37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其特征在于，所述式(i)所示化合物如式(iiia)，(iiib)，

38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其特征在于，所述式(i)所示化合物如式(iiia)，(iiib)，

39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物，其特征在于，所述式(i)所示化合物如式(iiia)，(iiib)，

40.根據(jù)權(quán)利要求1-39任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述式(i)所示化合物如式(iva)，

41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其特征在于，所述式(i)所示化合物如式(va)，(vb)，

42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物，其特征在于，所述式(i)所示化合物如式(via)，(vib)，

43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其特征在于，所述式(i)所示化合物如式(viia)，(viib)，和(viic)所示：

44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其特征在于，所述式(i)所示化合物如式(viiia)，(viiib)，和(viiic)所示：

45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其特征在于，所述式(i)所示化合物如式(ixa)，(ixb)，和(ixc)所示：

46.根據(jù)權(quán)利要求1-45任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述化合物為：

47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其特征在于，所述化合物為：

48.一種藥物組合物，包括：權(quán)利要求1-47任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。

49.一種治療和/或預(yù)防患者具有polq過(guò)表達(dá)癌癥的方法，包括向所述患者施以治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-47任一項(xiàng)所述的化合物，或權(quán)利要求48所述的藥物組合物。

50.一種治療和/或預(yù)防患者癌癥的方法，其特征在于，所述癌癥的特征是對(duì)mmej?dsb修復(fù)的依賴性增加，所述方法包括向所述患者施以治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-47任一項(xiàng)所述的化合物，或權(quán)利要求48所述的藥物組合物。

51.一種治療和/或預(yù)防患者癌癥的方法，其特征在于，所述癌癥的特征為hr-缺陷，hr-相關(guān)基因表達(dá)的減少或缺失，包括：向所述患者施以治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-47任一項(xiàng)所述的化合物，或權(quán)利要求48所述的藥物組合物。

52.一種治療和/或預(yù)防癌癥的方法，其特征在于，所述癌癥缺失53bp1/shieldin復(fù)合物，包括：向所述患者施以治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-47任一項(xiàng)所述的化合物，或權(quán)利要求48所述的藥物組合物。

53.一種治療和/或預(yù)防癌癥的方法，其特征在于，所述癌癥接受或未接受parpi藥物治療，對(duì)parpi治療具有耐藥性，包括：向所述患者施以治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-47任一項(xiàng)所述的化合物，或權(quán)利要求48所述的藥物組合物。

54.一種治療和/或預(yù)防患者癌癥的方法，其特征在于，所述癌癥的特征為nhej缺陷，nhej-相關(guān)基因表達(dá)減少或缺失，包括：向所述患者施以治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-47任一項(xiàng)所述的化合物，或權(quán)利要求48所述的藥物組合物。

55.權(quán)利要求1-47任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求48所述的藥物組合物在制備治療患者polq過(guò)表達(dá)疾病的藥物中的應(yīng)用。

56.權(quán)利要求1-47任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求48所述的藥物組合物在制備治療增加對(duì)mmej-dsb修復(fù)的依賴疾病的藥物中的應(yīng)用。

57.權(quán)利要求1-47任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求48所述的藥物組合物在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述癌癥的特征為hr-缺陷，hr-相關(guān)基因表達(dá)的減少或缺失。

58.權(quán)利要求1-47任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求48所述的藥物組合物在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述癌癥缺失53bp1/shieldin復(fù)合物。

59.權(quán)利要求1-47任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求48所述的藥物組合物在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述癌癥接受或未接受parpi藥物治療，對(duì)parpi治療具有耐藥性。

60.權(quán)利要求1-47任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求48所述的藥物組合物在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述癌癥的特征為nhej缺陷，nhej-相關(guān)基因表達(dá)減少或缺失。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種式(I)所示的雜環(huán)衍生物及其組合物，制備方法，和作為治療劑的用途。

技術(shù)研發(fā)人員：周文來(lái),卓金聰,顏丹,郁章琦,張艷
受保護(hù)的技術(shù)使用者：北京丹擎醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6