本公開涉及用于預(yù)防或治療特發(fā)性肺纖維化的藥物組合物，其包含由式i表示的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分；使用所述化合物預(yù)防或治療特發(fā)性肺纖維化的方法；所述化合物用于預(yù)防或治療特發(fā)性肺纖維化的用途；以及所述化合物在制備用于預(yù)防或治療特發(fā)性肺纖維化的藥物中的用途。

背景技術(shù)：

1、特發(fā)性肺纖維化(ipf)為一種疾病，其中肺實質(zhì)在肺泡上皮細胞因未知原因受損后由于異常組織修復(fù)機制而變成纖維狀。ipf顯示出例如慢性干咳、呼吸短促等癥狀且為具有不良預(yù)后的疾病，在由于出現(xiàn)癥狀而確診后，存活期通常僅為約3-5年。已知在超過50歲的男性中，發(fā)病率較高。

2、當(dāng)前，主要使用兩種藥物，尼達尼布(nintedanib)和吡非尼酮(pirfenidone)，治療特發(fā)性肺纖維化，但該等藥物僅減緩疾病進展而不會改善存活率。因此，迫切需要研發(fā)能夠有效治療特發(fā)性肺纖維化的藥物。

3、[相關(guān)技術(shù)參照]

4、[專利文獻]

5、(專利文獻1)韓國未審查專利申請公開案第10-2017-0017792號

6、發(fā)明詳述

7、技術(shù)問題

8、本公開提供用于預(yù)防或治療特發(fā)性肺纖維化的藥物組合物，其包含由式i表示的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。

9、本公開提供用于預(yù)防或治療特發(fā)性肺纖維化的方法，其包括向個體施用由式i表示的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

10、本公開提供由式i表示的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽用于預(yù)防或治療特發(fā)性肺纖維化的用途。

11、本公開提供由式i表示的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療特發(fā)性肺纖維化的藥物中的用途。

12、技術(shù)方案

13、以下對此進行詳細描述。同時，本公開中所公開的各描述和實施方案亦可各別適用于其他描述和實施方案。換言之，本公開中所公開的各種要素的所有組合均落入本公開的范圍內(nèi)。此外，可發(fā)現(xiàn)本公開的范圍不限于下文所描述的特定描述。

14、本公開提供用于預(yù)防或治療特發(fā)性肺纖維化的藥物組合物，其包含由下式i表示的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。

15、[式i]

16、

17、在式i中，

18、其中l(wèi)1、l2和l3各自獨立地為鍵或-(c1-c2亞烷基)-；

19、r1為-cx2h或-cx3；

20、r2為-nrarb、-orc、

21、{其中中的至少一個h可各自獨立地經(jīng)以下取代：-x、-oh、-o(c1-c4烷基)、-nrdre、-(c1-c4烷基)、-cf3、-cf2h、-cn、-芳基、-雜芳基、-(c1-c4烷基)-芳基或-(c1-c4烷基)-雜芳基，[其中該-芳基、-雜芳基、-(c1-c4烷基)-芳基或-(c1-c4烷基)-雜芳基中的至少一個h可各自獨立地經(jīng)-x、-oh、-cf3或-cf2h取代]}；

22、r3為-h、-(c1-c4烷基)、-(c1-c4烷基)-o(c1-c4烷基)、-(c1-c4烷基)-c(＝o)-o(c1-c4烷基)、-(c3-c7環(huán)烷基)、-(c2-c6環(huán)雜烷基)、-芳基、-雜芳基、-金剛烷基、

23、{其中-(c1-c4烷基)中的至少一個h可各自獨立地經(jīng)-x或-oh取代，

24、-芳基或-雜芳基中的至少一個h可各自獨立地經(jīng)以下取代：-x、-oh、-o(c1-c4烷基)、-ocf3、-o-芳基、-nrdre、-(c1-c4烷基)、-cf3、-cf2h、-c(＝o)-(c1-c4烷基)、-c(＝o)-o(c1-c4烷基)、-c(＝o)-nrdre、-s(＝o)2-(c1-c4烷基)、-芳基、-雜芳基、[其中中的至少一個h可各自獨立地經(jīng)-x、-(c1-c4烷基)、-nrdre、-cf3或-cf2h取代]，

25、-(c3-c7環(huán)烷基)、-(c2-c6環(huán)雜烷基)、金剛烷基、中的至少一個h可各自獨立地經(jīng)-x、-oh或-(c1-c4烷基)取代}；

26、y1、y2和y4各自獨立地為-ch2-、-nrf-、-o-、-c(＝o)-或-s(＝o)2-；

27、y3為-ch-或-n-；

28、z1至z4各自獨立地為n或crz，{其中z1至z4中的至少三者不可同時為n，且rz為-h、-x或-o(c1-c4烷基)}；

29、z5和z6各自獨立地為-ch2-或-o-；

30、z7和z8各自獨立地為＝ch-或＝n-；

31、z9為-nrg-或-s-；

32、ra和rb各自獨立地為-h、-(c1-c4烷基)、-(c1-c4烷基)-oh、-(c1-c4烷基)-nrdre、-芳基、-(c1-c4烷基)-芳基、-雜芳基、-(c1-c4烷基)-雜芳基、-(c3-c7環(huán)烷基)、-(c2-c6雜環(huán)烷基)或

33、{其中該-(c1-c4烷基)、-(c1-c4烷基)-oh或-(c1-c4烷基)-nrdre中的至少一個h可各自獨立地經(jīng)-x取代，

34、該-芳基、-(c1-c4烷基)-芳基、-雜芳基、-(c1-c4烷基)-雜芳基、-(c3-c7環(huán)烷基)或-(c2-c6雜環(huán)烷基)中的至少一個h可各自獨立地經(jīng)-x、-oh、-o(c1-c4烷基)、-(c1-c4烷基)、-cf3、-cf2h或-cn取代，

35、中的至少一個h可各自獨立地經(jīng)以下取代：-x、-oh、-o(c1-c4烷基)、-(c1-c4烷基)、-cf3、-cf2h、-cn、-(c2-c6雜環(huán)烷基)、-芳基、-(c1-c4烷基)-芳基、-雜芳基或-雜芳基-(c1-c4烷基)}；

36、rc為-(c1-c4烷基)、-芳基、-(c1-c4烷基)-芳基、-雜芳基或-(c1-c4烷基)-雜芳基{其中-(c1-c4烷基)中的至少一個h可各自獨立地經(jīng)-x或-oh取代，-芳基、-(c1-c4烷基)-芳基、-雜芳基或-(c1-c4烷基)-雜芳基中的至少一個h可各自獨立地經(jīng)-x、-oh、-cf3或-cf2h取代}；

37、rd和re各自獨立地為-h、-(c1-c4烷基)、-芳基或-(c1-c4烷基)-芳基{其中-(c1-c4烷基)中的至少一個h可各自獨立地經(jīng)-x或-oh取代，-芳基或-(c1-c4烷基)-芳基中的至少一個h可各自獨立地經(jīng)-x、-oh、-cf3或-cf2h取代}；

38、rf為-h、-(c1-c6烷基)、-(c1-c4烷基)-oh、-(c1-c4烷基)-o-(c1-c4烷基)、-c(＝o)-(c1-c4烷基)、-c(＝o)-o(c1-c4烷基)、-(c1-c4烷基)-c(＝o)-o(c1-c4烷基)、-(c1-c4烷基)-nrdre、-s(＝o)2-(c1-c4烷基)、-芳基、-(c1-c4烷基)-芳基、-(c2-c4烯基)-芳基、-雜芳基、-(c1-c4烷基)-雜芳基、-c(＝o)-(c3-c7環(huán)烷基)、-(c2-c6雜環(huán)烷基)或-(c1-c4烷基)-c(＝o)-(c2-c6雜環(huán)烷基)

39、{其中-(c1-c4烷基)、-(c1-c4烷基)-oh、-(c1-c4烷基)-o-(c1-c4烷基)、-c(＝o)-(c1-c4烷基)、-c(＝o)-o(c1-c4烷基)、-(c1-c4烷基)-c(＝o)-o(c1-c4烷基)、-(c1-c4烷基)-nrdre或-s(＝o)2-(c1-c4烷基)中的至少一個h可各自獨立地經(jīng)-x取代，

40、-芳基、-(c1-c4烷基)-芳基、-(c2-c4烯基)-芳基、-雜芳基、-(c1-c4烷基)-雜芳基、-c(＝o)-(c3-c7環(huán)烷基)、-c2-c6雜環(huán)烷基或-(c1-c4烷基)-c(＝o)-(c2-c6雜環(huán)烷基)中的至少一個h可各自獨立地經(jīng)-x、-oh、-cf3或-cf2h取代}；

41、rg為-h或-(c1-c4烷基)；

42、q為-o-或鍵；

43、為單鍵或雙鍵{其限制條件為當(dāng)為雙鍵時，則y1為＝ch-}；

44、a至e各自獨立地為0、1、2、3或4的整數(shù){其限制條件為a和b不可同時為0，且c和d不可同時為0}；

45、x各自獨立地為f、cl、br或i。

46、在本公開中，在由上式i表示的所述化合物中，其中

47、l1、l2和l3各自獨立地為鍵或-(c1-c2亞烷基)-；

48、r1為-cx2h或-cx3；

49、r2為-nrarb、-orc、

50、{其中的h中的至少一個可各自獨立地經(jīng)-x、-oh、-nrdre或-(c1-c4烷基)取代}；

51、r3為-(c1-c4烷基)、-(c3-c7環(huán)烷基)、-芳基、-雜芳基、-金剛烷基、

52、

53、{其中-芳基或-雜芳基中的至少一個h可各自獨立地經(jīng)以下取代：-x、-o(c1-c4烷基)、-ocf3、-o-芳基、-nrdre、-(c1-c4烷基)、-cf3、-s(＝o)2-(c1-c4烷基)、-芳基、-雜芳基、[其中中的至少一個h可各自獨立地經(jīng)-nrdre或-(c1-c4烷基)取代]，

54、中的至少一個h可各自獨立地經(jīng)-(c1-c4烷基)取代}；

55、y1、y2和y4各自獨立地為-ch2-、-nrf-、-o-、-c(＝o)-或-s(＝o)2-；

56、y3為-ch-或-n-；

57、z1至z4各自獨立地為n或crz{其中z1至z4中的至少三者不可同時為n，且rz為-h或-x或-o(c1-c4烷基)}；

58、z5和z6各自獨立地為-ch2-或-o-；

59、z7和z8各自獨立地為＝ch-或＝n-；

60、z9為-nrg-或-s-；

61、ra和rb各自獨立地為-h、-(c1-c4烷基)、-(c1-c4烷基)-oh、-(c1-c4烷基)-nrdre、-芳基、-(c1-c4烷基)-芳基、-(c3-c7環(huán)烷基)或

62、{其中中的至少一個h可各自獨立地經(jīng)以下取代：-x、-(c1-c4烷基)、-cf3、-(c2-c6雜環(huán)烷基)、-(c1-c4烷基)-芳基、-雜芳基或-雜芳基-(c1-c4烷基)}；

63、rc為-(c1-c4烷基)或-芳基；

64、rd和re各自獨立地為-h、-(c1-c4烷基)或-(c1-c4烷基)-芳基；

65、rf為-h、-(c1-c6烷基)、-(c1-c4烷基)-oh、-(c1-c4烷基)-o-(c1-c4烷基)、-c(＝o)-(c1-c4烷基)、-c(＝o)-o(c1-c4烷基)、-(c1-c4烷基)-c(＝o)-o(c1-c4烷基)、-(c1-c4烷基)-nrdre、-s(＝o)2-(c1-c4烷基)、-芳基、-(c1-c4烷基)-芳基、-(c2-c4烯基)-芳基、-雜芳基、-(c1-c4烷基)-雜芳基、-c(＝o)-(c3-c7環(huán)烷基)、-(c2-c6雜環(huán)烷基)或-(c1-c4烷基)-c(＝o)-(c2-c6雜環(huán)烷基)

66、{其中-(c1-c4烷基)或-c(＝o)-o(c1-c4烷基)中的至少一個h可各自獨立地經(jīng)-x取代，

67、-芳基中的至少一個h可經(jīng)-x取代}；

68、rg為-(c1-c4烷基)；

69、q為-o-或鍵；

70、為單鍵或雙鍵{其限制條件為當(dāng)為雙鍵時，則y1為-ch-}；

71、a至e各自獨立地為0、1、2、3或4的整數(shù){其限制條件為a和b不可同時為0，且c和d不可同時為0}；

72、x各自獨立地為f、cl、br或i。

73、在本公開中，由上式i表示的所述化合物可為由下式ia表示的化合物：

74、[式ia]

75、

76、在式ia中，

77、r2為

78、r3為-芳基{其中-芳基中的至少一個h可各自獨立地經(jīng)-x取代}；

79、y1為-s(＝o)2-；

80、z1為n或crz{其中rz為-x}；

81、a和b各自獨立地為0、1、2、3或4的整數(shù){其中a和b不可同時為0}；

82、x各自獨立地為f、cl、br或i。

83、在本公開中，在由式ia表示的所述化合物中，其中

84、r2為

85、r3為-苯基{其中-苯基中的至少一個h可各自獨立地經(jīng)-f或-cl取代}；

86、y1為-s(＝o)2-；

87、z1為n或cf。

88、在本公開中，由上式i表示的所述化合物可為下表中所描述的化合物。

89、

90、

91、

92、

93、

94、

95、

96、

97、

98、

99、

100、

101、

102、

103、

104、

105、

106、

107、

108、

109、

110、

111、

112、

113、

114、

115、

116、

117、在本公開的示例性實施方案中，包含上表的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的藥物組合物可預(yù)防或治療特發(fā)性肺纖維化。

118、在本公開中，由上式i表示的所述化合物可為下表中所描述的化合物。

119、

120、在本公開的示例性實施方案中，包含上表的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的藥物組合物可預(yù)防或治療特發(fā)性肺纖維化。

121、在本公開中，由上式i表示的所述化合物可通過韓國未審查專利申請公開案第10-2017-0017792號中所公開的方法制備，但不限于此。

122、在本公開中，由上式i表示的所述化合物可含有至少一個不對稱碳，且因此可呈對映異構(gòu)體混合物形式存在，該對映異構(gòu)體混合物包括外消旋混合物、單一對映異構(gòu)體(旋光異構(gòu)體)、非對映異構(gòu)體的混合物和單一非對映異構(gòu)體。此類異構(gòu)體可根據(jù)相關(guān)技術(shù)(例如，柱層析法、hplc等)通過拆分來分離。替代地，所述異構(gòu)體可通過使用一系列已知的光學(xué)純起始物質(zhì)和/或試劑立體特異性合成。特別地，所述異構(gòu)體可為旋光異構(gòu)體(對映異構(gòu)體)。

123、在本公開中，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”可指在施用于個體時為生理學(xué)上可接受的且通常不會引起胃腸紊亂、過敏性反應(yīng)(例如眩暈或與其類似的其他反應(yīng))。

124、根據(jù)本公開的實施方案的藥學(xué)上可接受的鹽可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來制備。

125、根據(jù)本公開的實施方案的藥學(xué)上可接受的鹽可包括例如：由鈣、鉀、鈉、鎂等制備的無機離子鹽；由鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、硫酸、氫碘酸等制備的無機酸鹽；由乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、丁二酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸等制備的有機酸鹽；由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸等制備的磺酸鹽；由甘氨酸、精氨酸、賴氨酸等制備的氨基酸鹽；由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等制備的胺鹽；等等，但不限于此。在本公開的實施方案中，鹽可包括鹽酸、三氟乙酸、檸檬酸、溴酸、馬來酸、磷酸、硫酸或酒石酸或它們的混合物。

126、在本公開中，術(shù)語“特發(fā)性肺纖維化(ipf)”可指一種疾病，其中肺實質(zhì)在肺泡上皮細胞因未知原因受損后由于異常組織修復(fù)機制而變成纖維狀。

127、在本公開中，術(shù)語“預(yù)防”可指通過施用本公開的式i化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽來抑制或推遲疾病的發(fā)生的所有行為。

128、在本公開中，術(shù)語“治療”可指通過施用本公開的式i化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽而使可能發(fā)展或患有疾病的個體的癥狀得到改善或發(fā)生好轉(zhuǎn)的所有行為。

129、本公開的由式i表示的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽可有利地用于預(yù)防或治療特發(fā)性肺纖維化。

130、本公開的由式i表示的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分可有利地用于預(yù)防或治療特發(fā)性肺纖維化。

131、就此而言，在本公開的一個特定實施方案中，已證實本公開的由式i表示的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽抑制tgf-β1誘導(dǎo)的纖維化蛋白fn-eda和i型膠原α1鏈前體(procol1a1)的表達(圖1)。

132、另外，已證實本公開的由式i表示的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽抑制纖維化蛋白col1a1和αsma的表達，此二者在患有blm誘導(dǎo)的肺纖維化的小鼠中增加(圖2)。此外，已證實本公開的由式i表示的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽在患有blm誘導(dǎo)的肺纖維化的小鼠中降低已提高的ashcroft評分且改善已降低的身體活動(圖3)。

133、本公開的由式i表示的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽可顯示預(yù)防或治療特發(fā)性肺纖維化的效力，其作用程度類似于、或基本上等同于、或優(yōu)于用于預(yù)防或治療特發(fā)性肺纖維化的常規(guī)已知藥物。

134、包含本公開的由式i表示的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物可顯示預(yù)防或治療特發(fā)性肺纖維化的效力，其作用程度類似于、或基本上等同于、或優(yōu)于用于預(yù)防或治療特發(fā)性肺纖維化的常規(guī)已知藥物。

135、除了由上式i表示的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的外，根據(jù)本公開的實施方案的藥物組合物可進一步包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體可為常規(guī)地用于本領(lǐng)域中的載體，尤其包括(但不限于)乳糖、葡萄糖(dextrose)、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠(acacia?rubber)、磷酸鈣、海藻酸鹽、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂或礦物油。除以上成分之外，根據(jù)本公開的實施方案的藥物組合物可進一步包括潤滑劑、保濕劑、甜味劑、調(diào)味劑、乳化劑、混懸劑、防腐劑、分散劑、穩(wěn)定劑等。另外，根據(jù)本公開的實施方案的藥物組合物可通過使用藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑而配制成口服劑型，例如片劑、散劑、顆粒劑、丸劑、膠囊、混懸液、乳劑、內(nèi)用液體、油劑、糖漿等，以及外用形式、栓劑或注射用無菌溶液，且因此可以單位劑型制備或通過插入多劑量容器中來制備。此類制劑可根據(jù)本領(lǐng)域中用于配制的常規(guī)方法或remington's?pharmaceuticalscience(第19版，1995)中所公開的方法制備，且可根據(jù)各疾病或成分而配制成多種制劑。

136、使用本公開的藥物組合物的用于口服給藥的制劑的非限制性實例可包括片劑、錠劑(troches)、糖錠(lozenges)、水溶性混懸液、油混懸液、制備好的散劑(preparedpowders)、顆粒劑、乳液、硬膠囊、軟膠囊、糖漿、酏劑等。為了將根據(jù)本公開的實施方案的藥物組合物配制成用于口服給藥的制劑，可使用以下：粘合劑，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支鏈淀粉、纖維素、明膠等；賦形劑，例如磷酸二鈣等；崩解劑，例如玉米淀粉、甘薯淀粉等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇蠟等；等等，其中亦可使用甜味劑、調(diào)味劑、糖漿等。此外，就膠囊而言，除以上所提及的材料以外，可進一步使用液體載體，例如脂肪油等。

137、使用根據(jù)本公開的實施方案的藥物組合物的腸胃外制劑的非限制性實例可包括可注射溶液、栓劑、用于呼吸道吸入的散劑、用于噴霧的噴霧劑、軟膏、用于涂覆的散劑、油、乳膏等。為了將根據(jù)本公開的實施方案的藥物組合物配制成用于腸胃外給藥的制劑，可使用以下：無菌水溶液、非水性溶劑、混懸液、乳液、冷凍干燥制劑、外用制劑等。關(guān)于所述非水性溶劑和混懸液，可使用(但不限于)以下：丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)、可注射酯(例如油酸乙酯)等。

138、根據(jù)本公開的實施方案的藥物組合物可根據(jù)目標(biāo)方法而經(jīng)歷口服給藥或腸胃外給藥，優(yōu)選口服給藥，但不限于此。

139、本公開的由式i表示的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的每日劑量可特別為約0.1mg/kg至約10000mg/kg、約1mg/kg至約8000mg/kg、約5mg/kg至約6000mg/kg或約10mg/kg至約4000mg/kg，且更特別地為約50mg/kg至約2000mg/kg，但不限于此，且也可每日給藥一次或可通過將所述化合物的每日劑量分開來每日給藥若干次。

140、根據(jù)本公開的實施方案的藥物組合物的藥學(xué)上有效劑量和有效劑量可根據(jù)配制藥物組合物的方法、給藥模式、給藥時間、給藥途徑和/或其他因素而變化，且可根據(jù)各種因素而多樣化，所述因素包括通過給藥藥物組合物所達成的反應(yīng)類型和程度、要給藥的個體的類型、所述個體的年齡、體重、一般健康狀況、疾病癥狀或嚴(yán)重程度、性別、飲食和排泄、同時或在不同時間用于相應(yīng)個體的其他藥物組合物的成分等，以及藥學(xué)領(lǐng)域中公知的其他類似因素，且本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定并為預(yù)期治療開出有效劑量。

141、可每日一次或每日若干次給藥根據(jù)本公開的實施方案的藥物組合物。根據(jù)本公開的實施方案的藥物組合物可以作為單獨治療劑或與其他治療劑的組合而給藥，且可與常規(guī)治療劑順序或同時給藥?？紤]到以上所有因素，根據(jù)本公開的實施方案的藥物組合物可按下述量進行給藥：可通過最小量來實現(xiàn)最大效果而無副作用，且本公開所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易地確定這樣的量。

142、即使在單獨使用時，根據(jù)本公開的實施方案的藥物組合物仍可顯示優(yōu)異的效果，但可進一步與各種方法(例如激素療法、藥物治療等)組合使用以提高治療效率。

143、本公開可提供用于預(yù)防或治療特發(fā)性肺纖維化的方法，其包括向個體給藥由上式i表示的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

144、所述術(shù)語“特發(fā)性肺纖維化”、“預(yù)防”和“治療”可與上文所描述的相同。

145、在本公開中，術(shù)語“給藥”可指通過適當(dāng)方法將預(yù)定物質(zhì)引入個體中。

146、在本公開中，術(shù)語“個體”可指已形成或可能形成特發(fā)性肺纖維化的所有動物，例如(但不限于)大鼠、小鼠、牲畜等，包括人類，且可尤其為哺乳動物，包括人類。

147、根據(jù)本公開的實施方案的用于預(yù)防或治療特發(fā)性肺纖維化的方法可包括給藥治療有效量的由上式i表示的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

148、在本公開中，術(shù)語“治療有效量”可指足以以適用于醫(yī)學(xué)治療的合理風(fēng)險/收益比治療疾病且不引起副作用的量，且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)包括患者的性別、年齡、體重、健康狀況、疾病類型、嚴(yán)重程度、藥物活性、對藥物的敏感性、給藥方法、給藥時間、給藥途徑、排泄率、治療期、組合或同時使用的藥物在內(nèi)的因素、以及藥學(xué)領(lǐng)域公知的其他因素來確定。優(yōu)選根據(jù)各種因素不同地對某一患者施用特定治療有效量，包括：由其實現(xiàn)的反應(yīng)類型和程度；包括在一些情況下使用的其他制劑的存在的特定組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時間；給藥途徑；組合物的分泌速率；治療期和與特定組合物一起使用或與其同時使用的藥物；以及藥學(xué)領(lǐng)域中公知的其他類似因素。

149、根據(jù)本公開的實施方案的用于預(yù)防或治療特發(fā)性肺纖維化的方法可包括不僅在其癥狀表現(xiàn)之前處理疾病本身，而且通過給藥由上式i表示的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽來抑制或避免此類癥狀。在管理疾病時，某一活性成分的預(yù)防劑量或治療劑量可視疾病或病況的特征和嚴(yán)重程度、以及活性成分的給藥途徑而變化。其劑量和頻率可視個別患者的年齡、體重和反應(yīng)而變化。適合的劑量和用法可由本領(lǐng)域技術(shù)人員順其自然地考慮此類因素而容易進行選擇。另外，根據(jù)本公開的實施方案的用于預(yù)防或治療特發(fā)性肺纖維化的方法可進一步包括與由上式i表示的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽一起給藥治療有效量的額外活性劑(其有助于預(yù)防或治療疾病)，且該額外活性劑可與由以上式i表示的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽一起顯示協(xié)同作用或累加作用。

150、本公開可提供由上式i表示的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽用于預(yù)防或治療特發(fā)性肺纖維化的用途。

151、本公開可提供由上式i表示的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療特發(fā)性肺纖維化的藥物中的用途。

152、所述術(shù)語“特發(fā)性肺纖維化”、“預(yù)防”和“治療”可與上文所描述的相同。

153、對于藥劑的制備，由上式i表示的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽可與藥學(xué)上可接受的輔劑、稀釋劑、載體等混合，且可與其他活性劑一起制備成復(fù)合制劑，由此提供協(xié)同作用。

154、若彼此不矛盾，則本公開的藥物組合物、治療方法和用途中所提及的物質(zhì)同樣適用。

155、有益效果

156、本公開的由式i表示的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽和包括由式i表示的化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的藥物組合物可有利地用于預(yù)防或治療特發(fā)性肺纖維化。

技術(shù)實現(xiàn)思路