本發(fā)明涉及藥物化學合成領域，確切地說是一種利用磺酰亞胺與αγ雙取代聯(lián)烯酸酯合成2，3-二氫吡咯環(huán)及其衍生物的方法。
背景技術：
2，3-二氫吡咯及其衍生物是眾多具有藥用價值的藥物分子和天然產(chǎn)物的基本結(jié)構(gòu)單元，是一類重要的醫(yī)藥中間體結(jié)構(gòu)，例如spirotryprostatinb是從海洋真菌aspergillus分離得到的細胞周期抑制劑，臨床應用廣泛的培南類的β內(nèi)酰胺類抗生素，以及非洲褐蟻毒腺分泌物的活性成分myrmicarin430a等均含有2，3-二氫吡咯環(huán)的結(jié)構(gòu)片段。
其衍生物還廣泛應用于高分子材料、新材料、食品等領域，由于2，3-二氫吡咯環(huán)結(jié)構(gòu)在眾多生物活性分子中普遍存在，其合成方法也吸引了人們的關注，文獻報導的方法多為金屬催化的氮雜環(huán)丙烷與炔烴的環(huán)加成反應或張力環(huán)丙烷與胺類化合物的成環(huán)反應，以及金屬催化下的分子內(nèi)串聯(lián)關環(huán)反應等。常溫、不使用金屬催化劑、快速高效合成2，3-二氫吡咯環(huán)的方法還較少，尤其是操作簡單，一步合成2，3-二氫吡咯環(huán)及其衍生物的方法報道有待開發(fā)。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種利用亞胺與雙取代聯(lián)烯在反應條件溫和，不使用金屬催化劑，常溫下高效快速的制備吡咯環(huán)的方法。
本發(fā)明的2，3-二氫吡咯環(huán)的合成方法，其是采用對甲苯磺酰亞胺與雙取代聯(lián)烯在膦類催化劑條件下合成出2，3-二氫吡咯環(huán)化合物。
上述所述的2，3-二氫吡咯環(huán)的合成方法中，優(yōu)選的，所述對甲苯磺酰亞胺為芳基或烷基取代的對甲苯磺酰亞胺，如式ⅰ所示，r為芳基或烷基，所述芳基取代的對甲苯磺酰亞胺包括(e)-n-亞芐基-4-甲基苯磺酰胺、(e)-n-鹵代亞芐基-4-甲基苯磺酰胺、(e)-n-甲氧基亞芐基-4-甲基苯磺酰胺、式ⅲ以及其衍生物；所述烷基取代的對甲苯磺酰亞胺包括式ⅳ所示化合物以及以式ⅳ所示化合物為母核結(jié)構(gòu)的衍生物。
上述所述的2，3-二氫吡咯環(huán)的合成方法中，優(yōu)選的，所述雙取代聯(lián)烯為α，γ雙取代聯(lián)烯酸酯，如式ⅱ。
上述所述的2，3-二氫吡咯環(huán)的合成方法中，優(yōu)選的，所述膦類催化劑為三苯基膦、三丁基膦、三環(huán)己基膦、三對甲氧基三苯基膦、三對氟三苯基膦中的至少一種。
上述所述的2，3-二氫吡咯環(huán)的合成方法中，優(yōu)選的，所述對甲苯磺酰亞胺與雙取代聯(lián)烯的摩爾比為1:1.5-3，膦類催化劑與對甲苯磺酰亞胺的摩爾比為0.5-1.5:1。
上述所述的2，3-二氫吡咯環(huán)的合成方法中，優(yōu)選的，所述雙取代聯(lián)烯可通過如下常用方法合成得到(silongxu,lilizhou,renqinma,haibinsongandzhengjiehe.“phosphine-mediatedstereoselectivereductivecyclopropanationofα-substitutedallenoateswitharomaticaldehydes(j).”org.lett.,2010,12(3),pp544–547)，具體操作如下：在極性溶劑中如乙酸乙酯、二氯甲烷中三苯基膦與溴代乙酸乙酯合成中間體，再在koh水溶液(10g氫氧化鉀+120ml蒸餾水)中下脫去溴化氫形成磷葉立德，磷葉立德再與溴乙酸乙酯在三氯甲烷中加熱回流后除去溶劑，再加入丙酰氯和三乙胺常溫下在二氯甲烷中完成αγ雙取代聯(lián)烯酸酯的合成。
上述所述的2，3-二氫吡咯環(huán)的合成方法中，優(yōu)選的，所述對甲苯磺酰亞胺(ts亞胺)可通過常用的實驗室成熟方法制備得到如兩步法(bingzhou,yaxiyang,suilin,yuanchaoli.“rhodium-catalyzeddirectadditionofindoleston-sulfonylaldimines.”communication,25january2013)或者利用四氯化鈦脫水制備不同芳基、烷基取代的磺酰亞胺(w.brianjennings*.authorlinksopentheauthorworkspace.carlj.lovely.“anefficientmethodforthepreparationofn-phosphinoylandn-sulphonyliminesdirectlyfromaromaticaldehydes.”tetrahedronletters，volume29,issue30,1988,pages3725-3728)。
ts亞胺的制備方法如下：
方法一：兩步法合成，反應式可如下反應式3：
取250ml圓底燒瓶，依次加入對甲苯磺酰胺(30mmol)、苯亞磺酸鈉(30mmol)、甲酸(45ml)、h2o(45ml)和苯甲醛類(30mmol)，室溫攪拌3天后過濾，固體用水洗滌，再用石油醚洗滌，將固體溶于二氯甲烷和碳酸氫鈉的混合溶液中，室溫攪拌過濾，有機層用飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去溶劑，得到目標化合物，可進一步重結(jié)晶處理。產(chǎn)率約80％。當所述苯甲醛類為苯甲醛時，所得目標化合物為(e)-n-亞芐基-4-甲基苯磺酰胺；當苯甲醛類為2-氯苯甲醛時，所得目標化合物為(e)-n-(2-氯亞芐基)-4-甲基苯磺酰胺；當苯甲醛類為2-甲氧基苯甲醛時，所得目標化合物為(e)-n-(2-甲氧基亞芐基)-4-甲基苯磺酰胺。
方法二：四氯化鈦脫水一步法，反應式可如下反應式4：
將20mmol(芳香)醛類溶于1，2-二氯甲烷(160ml)中，再加入ts胺(20mmol)，加熱回流并緩慢滴入24mmol的四氯化鈦，再加入80mmol三乙胺，繼續(xù)加熱回流10分鐘后恢復至室溫，后處理。當所述(芳香)醛類為苯甲醛時，所得目標化合物為(e)-n-亞芐基-4-甲基苯磺酰胺；當(芳香)醛類為2-氯苯甲醛時，所得目標化合物為(e)-n-(2-氯亞芐基)-4-甲基苯磺酰胺；當(芳香)醛類為2-甲氧基苯甲醛時，所得目標化合物為(e)-n-(2-甲氧基亞芐基)-4-甲基苯磺酰胺；當(芳香)醛類為呋喃甲醛時，所得目標化合物為式ⅲ。而當所述(芳香)醛類采用異丁醛時，則所得目標化合物為式ⅳ。
后處理：先用200ml二氯甲烷稀釋，有機層用1m的hcl洗滌、飽和碳酸氫鈉洗滌、食鹽水洗滌后旋蒸，過柱子。
本發(fā)明所述的合成方法，其是向反應容器中加入對甲苯磺酰亞胺、雙取代聯(lián)烯以及反應溶劑，混合均勻，再加入膦類催化劑，攪拌反應10-20h，后處理得到產(chǎn)物。
上述所述的合成方法，反應進程以tlc監(jiān)控，以石油醚：乙酸乙酯＝2-4：1為展開劑，取tlc板上對甲苯磺酰亞胺的下面點為產(chǎn)物，待反應完成。
上述所述的合成方法，所述后處理是指反應完成后，采取薄層層析分離，所用流動相為石油醚：乙酸乙酯＝4-10:1的洗脫劑，收集流動相，旋蒸，得到產(chǎn)物。
本發(fā)明技術方案的反應機理為：先利用缺電子基的聯(lián)烯先與三苯基膦作用形成中間產(chǎn)物(式ⅴ)，然后帶負電子的甲基與亞胺雙鍵親核加成，發(fā)生雙鍵遷移形成最終產(chǎn)物，反應式如下反應式1：
具體操作步驟為：首先制備原料對甲苯磺酰亞胺，然后在反應瓶中加入已經(jīng)制備好的對甲苯磺酰亞胺，雙取代聯(lián)烯酸酯類，有機溶劑，最后加入膦類催化劑，反應攪拌10-20h，可用tlc監(jiān)控反應進度，在tlc小板中(石油醚：乙酸乙酯＝2-4：1，v/v)取小板上對甲苯磺酰亞胺亞胺的下面點為產(chǎn)物，待反應完成后采取薄層層析分離，所用流動相為石油醚：乙酸乙酯＝4-10:1(v/v)的洗脫劑，收集流動相，旋蒸，得到產(chǎn)物。
上述所述的2，3-二氫吡咯環(huán)的合成方法中，采用的有機溶劑可以為二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、無水乙醚、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、dmf、正己烷、1，2-二氯乙烷中的一種。
本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明提供了一種利用ts亞胺與αγ雙取代聯(lián)烯合成2，3-二氫吡咯環(huán)的新方法，是一種便捷無需金屬試劑參與的合成2，3-二氫吡咯環(huán)化合物的途徑，所得到氫化吡咯產(chǎn)物是一些生物活性分子中常見的基本結(jié)構(gòu)，研究具有很高的藥物化學研究價值。該合成方法條件溫和、所用原料易得，可以方便的制備2位不同取代的2，3-二氫吡咯化合物，并且選擇性好、產(chǎn)率高。
具體實施方式
下述實施例是對于本發(fā)明內(nèi)容的進一步說明以作為對本發(fā)明技術內(nèi)容的闡釋，但本發(fā)明的實質(zhì)內(nèi)容并不僅限于下述實施例所述，本領域的普通技術人員可以且應當知曉任何基于本發(fā)明實質(zhì)精神的簡單變化或替換均應屬于本發(fā)明所要求的保護范圍。
實施例1(α,γ雙取代聯(lián)烯酸酯的合成)
在500ml三口燒瓶中加入47.2g三苯基膦、200ml乙酸乙酯，攪拌10min后，將20ml溴代乙酸乙酯溶于60ml乙酸乙酯再加入反應液中，產(chǎn)生白色沉淀，繼續(xù)攪拌12h，后處理：過濾后用乙醚洗滌再用無水硫酸鈉干燥后，加入200二氯甲烷溶解，加入koh水溶液(10gkoh+120ml水)，水相用二氯甲烷萃取2次后結(jié)合有機相用無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑二氯甲烷得到第一步粗產(chǎn)物磷葉立德。其反應式3如下：
將上述磷葉立德產(chǎn)物溶于25ml三氯甲烷中，加熱回流18h，恢復室溫旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除溶劑，將7.7ml三乙胺溶于100ml二氯甲烷中加入反應體系，攪拌2h后，冰水浴下將1.95ml丙酰氯加入反應體系，室溫反應10h。后處理:旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去二氯甲烷，在加入乙醚溶解，粗硅藻土過濾，所得溶液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后為淡黃色液體，用薄層層析法分離產(chǎn)物(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)得產(chǎn)物聯(lián)烯酸酯(式ⅱ)。產(chǎn)率(58％)。其反應式4如下：
實施例2(對甲苯磺酰亞胺的合成)
取250ml圓底燒瓶，依次加入對甲苯磺酰胺(30mmol)、苯亞磺酸鈉(30mmol)、甲酸(45ml)、h2o(45ml)和苯甲醛(30mmol)，室溫攪拌3天后過濾，固體用水洗滌，再用石油醚洗滌，將固體溶于二氯甲烷和碳酸氫鈉的混合溶液中，室溫攪拌過濾，有機層用飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去溶劑，得到目標化合物(e)-n-亞芐基-4-甲基苯磺酰胺，可進一步重結(jié)晶處理。產(chǎn)率約80％。其反應式5如下：
實施例3
向反應瓶中加入1ml的甲苯，再加入26mg(0.1mmol)的實施例2所得(e)-n-亞芐基-4-甲基苯磺酰胺，以及48.8mg(0.2mmol)的實施例1所得聯(lián)烯酸酯(式ⅱ)，攪拌10分鐘，然后加入31.4mg(0.12mmol)三苯基膦，室溫下攪拌12-15h，tlc監(jiān)控(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，取小板上對甲苯磺酰亞胺的下面點為產(chǎn)物，待反應完成后，用薄層層析法分離產(chǎn)物(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到對應的產(chǎn)物(式ⅵ)，有36.6mg,產(chǎn)率為77.7％。其核磁共振氫譜:1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.82(d,j＝8.0hz,1h),7.75(d,j＝8.2hz,1h),7.35-7.27(m,7h),5.25-5.05(m,2h),4.51(m,1h),4.18-4.10(m,4h),3.08(m,1h),2.83(m,1h),2.66(m,1h),2.47(m,1h),2.46-2.43(s,3h),2.25(m,1h),1.29-1.23(m,6h)。
實施例4
ts亞胺采用(0.1mmol,29.3mg)的(e)-n-(2-氯亞芐基)-4-甲基苯磺酰胺，其反應為下面的反應式2，其他同實施例3，得到對應的產(chǎn)物31.2mg,產(chǎn)率為61.7％。
實施例5
ts亞胺采用(0.1mmol,29.3mg)的(e)-n-(3-氯亞芐基)-4-甲基苯磺酰胺，其他同實施例3，得到對應的產(chǎn)物29.3mg,產(chǎn)率為58％。
實施例6
ts亞胺采用(0.1mmol,29.3mg)的(e)-n-(4-氯亞芐基)-4-甲基苯磺酰胺，其他同實施例3，得到對應的產(chǎn)物29.4mg,產(chǎn)率為58.1％。其核磁共振氫譜:1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝6.0hz,1h),7.73(d,j＝6.0hz,1h),7.32(d,j＝12.0hz,2h),7.28(d,j＝12.0hz,2h),7.21(d,j＝12.0hz,2h),5.19-4.99(m,2h),4.53(m,1h),4.23(m,1h),4.17-4.10(m,3h),2.80(m,1h),2.42(s,3h),2.25(m,1h),1.31(m,2h),1.29-1.23(m,6h)。
實施例7
ts亞胺采用(0.1mmol,27.7mg)的(e)-n-(4-氟亞芐基)-4-甲基苯磺酰胺，其他同實施例3，得到對應的產(chǎn)物23.7mg,產(chǎn)率為48.5％。
實施例8
ts亞胺采用(0.1mmol,27.7mg)的(e)-n-(3-氟亞芐基)-4-甲基苯磺酰胺，其他同實施例3，得到對應的產(chǎn)物26.1mg,產(chǎn)率為53.4％。其核磁共振氫譜:1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝9.8hz,1h),7.73(d,j＝8hz,1h),7.30(d,j＝8.3,4h),7.21(m,2h),5.28-4.99(m,2h),4.53(m,1h),4.25-4.21(m,4h),2.81-2.73(m,1h),2.43(m,4h),1.32(m,2h),1.26-1.21(m,6h)。
實施例9
ts亞胺采用(0.1mmol,28.9mg)的(e)-n-(3-甲氧基亞芐基)-4-甲基苯磺酰胺，其他同實施例3，得到對應的產(chǎn)物28.6mg,產(chǎn)率為57.1％。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.84(d,j＝6.00hz,1h),7.77(d,j＝6.00hz,1h),7.45(d,j＝14.6hz,1h),7.34(d,j＝5.99hz,1h),7.30(d,j＝0hz,1h),7.23(d,j＝12.00hz,1h),6.95(d,j＝10.4hz,1h),6.83(d,j＝18.00hz,1h),5.41-5.31(m,1h),5.16-4.97(m,1h),4.26-4.13(m,4h),3.79(s,3h),3.30-3.03(m,1h),2.93-2.76(m,1h),2.67-2.49(m,1h),2.44(s,3h),2.04-1.96(m,1h),1.66-1.62(m,1h),1.33-1.25(m,6h)。
實施例10
ts亞胺采用(0.1mmol,28.9mg)的(e)-n-(2-甲氧基亞芐基)-4-甲基苯磺酰胺，其他同實施例3，得到對應的產(chǎn)物35.8mg,產(chǎn)率為71.5％。
實施例11
ts亞胺采用(0.1mmol,28.9mg)的(e)-n-(4-甲氧基亞芐基)-4-甲基苯磺酰胺，其他同實施例3，得到對應的產(chǎn)物29.6mg,產(chǎn)率為59％。
實施例12
向反應瓶中加入1ml的甲苯，再加入(0.1mmol,24.9mg)的式ⅲ所示化合物(其合成方法為四氯化鈦加熱脫水法：將20mmol呋喃甲醛溶于1，2-二氯甲烷(160ml)中，再加入ts胺(20mmol)，加熱回流并緩慢滴入24mmol的四氯化鈦，再加入80mmol三乙胺，繼續(xù)加熱回流10分鐘后恢復至室溫，后處理。后處理：先用200ml二氯甲烷稀釋，有機層用1m的hcl洗滌、飽和碳酸氫鈉洗滌、食鹽水洗滌后旋蒸，過柱子。產(chǎn)率約71％。)，48.8mg(0.2mmol)的聯(lián)烯雙酯，攪拌幾分鐘，然后稱取31.4mg(0.12mmol)三苯基膦,室溫攪拌，tlc監(jiān)控，反應完成后，用薄層層析法分離產(chǎn)物(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到對應的產(chǎn)物(式ⅶ)16.8mg，產(chǎn)率為36％。其核磁共振氫譜:1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.82(d,j＝7.8hz,1h),7.78(d,j＝8.4hz,1h),7.33(d,j＝6.0hz,2h),7.29(m,1h),6.32-6.27(m,2h),5.31-5.12(m,2h),4.60-4.56(m,2h),4,45(m,1h),4.23(m,1h),4.38(m,2h),4.12(m,3h),3.06-2.92(m,1h),2.43(m,3h),1.32-1.16(m,6h).
實施例13
ts亞胺采用(0.1mmol,22.5mg)的式ⅳ所示化合物(其合成方法為四氯化鈦加熱脫水法：將20mmol異丁醛類溶于1，2-二氯甲烷(160ml)中，再加入ts胺(20mmol)，加熱回流并緩慢滴入24mmol的四氯化鈦，再加入80mmol三乙胺，繼續(xù)加熱回流10分鐘后恢復至室溫，后處理。后處理：先用200ml二氯甲烷稀釋，有機層用1m的hcl洗滌、飽和碳酸氫鈉洗滌、食鹽水洗滌后旋蒸，過柱子。產(chǎn)率約80％。)，其他同實施例12，得到對應的產(chǎn)物(ⅷ)11.6mg,產(chǎn)率為26.5％。其核磁共振氫譜:1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.74(d,j＝30.0hz,2h),7.28(d,j＝12.0hz,2h),5.12(m,1h),4.46(m,1h),4.22-4.13(m,4h),3.73(m,1h),3.30(m,1h),2.72(m,1h),2.42(m,3h),1.81(m,3h),1.30(m,2h),1.27-1.24(m,4h),0.91(m,3h),0.84(m,3h).