專利名稱：用作pde10抑制劑的吡咯并二氫異喹啉的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型的吡咯并二氫異喹啉衍生物，其用在用于制備藥物組合物的制藥工業(yè)當中。
先有技術國際申請WO 02/48144，WO 03/014115，WO 03/014116，WO03/014117以及WO 03/051877公開了具有PDE10抑制活性的吡咯并二氫異喹啉衍生物。
歐洲申請EP1250923公開了一般意義上的選擇性的PDE10抑制劑，尤其是罌粟堿在治療某些神經和精神病癥的用途。所述歐洲申請為了所有的目的全文引入到本發(fā)明的說明書中作為參考。
另外，美國申請US2003/0008806也公開了一般意義上的選擇性的PDE10抑制劑，尤其是罌粟堿，用于治療某些神經和精神病癥的用途；所述美國申請為了所有的目的全文引入到本發(fā)明的說明書中作為參考。
另外，美國申請US2003/0018047也公開了一般意義上的選擇性的PDE10抑制劑，尤其是罌粟堿，用于治療某些神經和精神病癥的用途；所述美國申請為了所有的目的全文引入到本發(fā)明的說明書中作為參考。
美國專利US5965575公開了作為5HT1B拮抗劑的吡咯并二氫異喹啉衍生物。
國際申請WO03/000269公開了PDE10A抑制劑用于治療神經變性疾病，特別是帕金森氏癥的用途。
發(fā)明概述現在已經發(fā)現，在下面進行更詳細描述的吡咯異喹啉衍生物與先有技術的化合物不同，不同之處是其未可預測的、復雜的、新穎的、和有效組成的結構特點，而且，它們具有令人驚訝的和特別有益的性能。
因此，本發(fā)明涉及式I的化合物 其中R1是鹵素，硝基，氨基，單-或二-1-4C-烷氨基，1-4C-烷基，羥基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，3-7C-環(huán)烷氧基，3-7C-環(huán)烷基甲氧基，或完全或主要氟取代的1-4C-烷氧基，R2是氫，鹵素或1-4C-烷氧基，R3是氫或1-4C-烷氧基，或以彼此鄰位結合到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位結合到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成完全或主要氟取代的1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位結合到苯并環(huán)片斷上的R1和R2一起形成1-2C-亞烷基二氧橋，和R3是氫，或以彼此鄰位結合到苯并環(huán)片斷上的R1和R2一起形成完全或主要氟取代的1-2C-亞烷基二氧橋，和R3是氫，R4是氫，氟，氯，1-4C-烷基，三氟甲基，環(huán)丙基，氰基，1-4C-烷氧羰基或-CH2-O-R411，其中R411是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4-烷基或1-4C-烷基羰基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是氫，氟或1-4C-烷基，R51是氫或1-4C-烷基，或
R4是氫，氟，氯或1-4C-烷基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是氫，氟，1-4C-烷基，三氟甲基，環(huán)丙基，氰基，1-4C-烷氧基羰基或-CH2-O-R511，其中R511是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或1-4C-烷基羰基，和R51是氫或1-4C-烷基，或R4和R5一起形成1-4C-亞烷基橋，和R41和R51均為氫，R6是1-6C-烷基，氨基，甲?；虮籖61取代的1-4C-烷基，其中R61是1-4C-烷氧基羰基，羧基，1-4C-烷氧基，羥基，鹵素或-N(R611)R612，其中R611是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，R612是氫或1-4C-烷基，或R611和R612一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het1，其中Het1是5-至7-元飽和雜環(huán)基團，其包括一個與R611和R612連接的氮原子，和，任選，一個另外的選自氮、氧和硫的雜原子，和在環(huán)氮原子上任選被R613取代，其中R613是1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，氨基-2-4C-烷基，單-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷基，甲酰基，吡啶基或嘧啶基，R7是苯基，Het2，R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，R74-和/或R75-取代的Het2，萘基，或R76-和/或R77-取代的萘基，其中Het2或者是單環(huán)或稠合雙環(huán)5到10-元雜芳基基團，其包括一到三個雜原子，每一個雜原子均選自氮、氧和硫，或稠合雙環(huán)9到10-元部分飽和的雜環(huán)基團，其包含苯環(huán)并包括一或兩個雜原子，每一個雜原子均選自氮、氧和硫，
或N-氧-吡啶基，R71是羥基，鹵素，硝基，氰基，三氟甲基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基磺?；被?，芳基磺?；被?-4C-烷氧基羰基，羧基，1-4C-烷硫基，芳氧基-2-4C-烷氧基，芳氧基-1-4C-烷基，芳氧基，芳基-1-4C-烷氧基，芳基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷氧基，氨基-2-4C-烷氧基，單-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷氧基，完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，單-或二-1-4C-烷基氨基羰基，氨基甲?；?，四唑基，或-N(H)S(O)2-N(R712)R713，其中芳基是苯基或R711-取代的苯基，其中R711是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，硝基或氰基，R712是1-4C-烷基，R713是1-4C-烷基，或R712和R713一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het3，其中Het3是吡咯烷-1-基，哌啶-1-基或嗎啉-4-基，R72是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，R73是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R74是鹵素，1-4C-烷基，三氟甲基，1-4C-烷氧基，氰基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷氧基羰基，嗎啉基，羧基，硝基，苯基，苯氧基，苯基-1-4C-烷基，芳基磺?；?，1-4C-烷基磺?；?，或-S(O)2-N(R712)R713，R75是1-4C-烷基或鹵素，R76是鹵素，羥基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，羧基或1-4C-烷氧基羰基，R77是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷基，苯基，2-4C-炔基，氰基，-CH2-O-R81，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R81是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4C烷基或1-4C烷基羰基，R82是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，苯基或苯基-1-4C-烷基，和
R83是氫或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團，其選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或N-(1-4C-烷基)-哌嗪基，R9是氫或1-4C-烷基；第一個前提是，放棄符合所有以下限定a)到c)的組合的以下亞組的式I化合物a.)式I中所示吡咯并二氫異喹啉骨架的二氫異喹啉片斷中左邊的R1-和/或R2-和/或R3-取代的苯并環(huán)的取代方式如下 其中R′和R″可以連接在苯并環(huán)的任何可能的位置，和R′是羥基，1-4C-烷氧基或三氟甲氧基，R″是氫或1-4C-烷氧基，或以彼此鄰位結合到苯并環(huán)上的R′和R″一起形成1-2C-亞烷基二氧橋，和b.)R4是氫，和R41是氫，和R5是氫，和R51是氫，和c.)R8是-C(O)-OR9，其中R9是1-4C-烷基；以及第二個前提是，當R5和R51同時為氫時，那么R8不是苯基，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R82是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，苯基或苯基-1-4C-烷基，R83是氫或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團，其選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或N-(1-4C-烷基)-哌嗪基，R9是1-4C-烷基；和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
更值得提及的根據本發(fā)明的化合物是那些式I化合物其中R1是羥基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，3-7C-環(huán)烷氧基，3-7C-環(huán)烷基甲氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，R2是氫，鹵素或1-4C-烷氧基，和R3是1-4C-烷氧基，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成1-2C-亞烷基二氧橋和R3是氫，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋和R3是氫，和R1、R2和R3中沒有一個連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的10-位上，R4是氫或1-4C-烷基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是氫，1-4C-烷基，氰基或1-4C-烷氧基羰基，和R51是氫或1-4C-烷基，或R4和R5一起形成1-4C-亞烷基橋以及R41和R51同時為氫，R6是1-6C-烷基，或被R61取代的1-4C-烷基，其中R61是1-4C-烷氧基羰基或-N(R611)R612，其中R611是1-4C-烷基，和R612是1-4C-烷基，或
R611和R612一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het1，其中Het1是吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，嗎啉-1-基，或N-(1-4C-烷基)-哌嗪基，R7是Het2，R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，R74-取代的Het2，或萘基，其中Het2是或者單環(huán)或稠合雙環(huán)5-到10-元雜芳基基團，包括1-3個雜原子，每一個雜原子均選自氮、氧和硫，或稠合雙環(huán)9-或10-元部分飽和的雜環(huán)基團，其包含苯環(huán)并包括1或2個雜原子，每一個雜原子均選自氮、氧和硫，或N-氧-吡啶基，R71是羥基，鹵素，硝基，氰基，三氟甲基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基磺?；被?-4C-烷氧基羰基，羧基，芳氧基，完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，單-或二-1-4C-烷基氨基羰基，氨基甲?；倪蚧?，或-N(H)S(O)2-N(R712)R713，其中芳基是苯基或R711-取代的苯基，其中R711是鹵素或1-4C-烷基，R712是1-4C-烷基，和R713是1-4C-烷基，或R712和R713一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het3，其中Het3是吡咯烷-1-基，哌啶-1-基或嗎啉-4-基，R72是鹵素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R73是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R74是1-4C-烷基，苯基-1-4C-烷基，芳基磺?；?-4C-烷基磺?；?，或-S(O)2-N(R712)R713，R8是1-4C-烷基，氰基，或-C(O)-OR9，其中R9是氫或1-4C-烷基；
第一個前提是，放棄符合所有以下限定a)到c)的組合的以下亞組的式I化合物a.)式I中所示吡咯并二氫異喹啉骨架的二氫異喹啉片斷中左邊的R1-和/或R2-和/或R3-取代的苯并環(huán)的取代方式如下 其中R′和R″可以連接在苯并環(huán)除10-位之外的任何位置上，和R′是羥基，1-4C-烷氧基或三氟甲氧基，R″是氫或1-4C-烷氧基，或以彼此鄰位連接的R′和R″一起形成1-2C-亞烷基二氧橋，和b.)R4是氫，和R41是氫，和R5是氫，和R51是氫，和c.)R8是-C(O)-OR9，其中R9是1-4C-烷基；和第二個前提是，當R5和R51同時為氫時，那么R8不是-C(O)-OR9，其中R9是1-4C-烷基；和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
進一步更值得提及的根據本發(fā)明的化合物是那些式I化合物，其中R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是1-4C-烷氧基，R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上，并且是氫，鹵素或1-4C-烷氧基，
R3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是1-4C-烷氧基，R4是氫，R41是氫，R5是氫，1-4C-烷基，氰基或1-4C-烷氧基羰基，和R51是氫或1C-烷基，或R4和R5一起形成3-4C-亞烷基橋，且R41和R51同時為氫，R6是1-4C-烷基，或被R61取代的1-4C-烷基，其中R61是1-4C-烷氧基羰基或-N(R611)R612，其中R611和R612一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het1，其中Het1是嗎啉-1-基，R7是Het2，R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，R74-取代的Het2，或萘基，其中Het2是，或者單環(huán)或稠合雙環(huán)5-到10-元雜芳基基團，包括1-3個雜原子，每一個雜原子均選自氮、氧和硫，或稠合雙環(huán)9-或10-元部分飽和的雜環(huán)基團，包含苯環(huán)并包括1或2個雜原子，每一個雜原子均選自氮、氧和硫，或N-氧-吡啶基，R71是羥基，鹵素，硝基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基磺酰基氨基，羧基，芳氧基，單-或二-1-4C-烷基氨基羰基，氨基甲?；?，四唑基，或-N(H)S(O)2-N(R712)R713，其中芳基是苯基或R711-取代的苯基，其中R711是鹵素或1-4C-烷基，R712是1-4C-烷基，和
R713是1-4C-烷基，或R712和R713一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het3，其中Het3是嗎啉-4-基，R72是鹵素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R73是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R74是1-4C-烷基，苯基-1-4C-烷基，芳基磺?；?，1-4C-烷基磺?；?S(O)2-N(R712)R713，R8是1-4C-烷基，氰基，或-C(O)-OR9，其中R9是氫或1-4C-烷基；第一個前提是，放棄符合所有以下限定a)到c)的組合的以下亞組的式I化合物a.)式I中所示吡咯并二氫異喹啉骨架的二氫異喹啉片斷中左邊的R1-和/或R2-和/或R3-取代的苯并環(huán)的取代方式如下 其中R′是1-4C-烷氧基，和R″是1-4C-烷氧基，和b.)R4是氫，和R41是氫，和R5是氫，和R51是氫，和c.)R8是-C(O)-OR9，其中R9是1-4C-烷基；和第二個前提是，當R5和R51同時為氫時，那么
R8不是-C(O)-OR9，其中R9是1-4C-烷基；和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
特別值得提及的根據本發(fā)明的化合物是那些式I化合物，其中或者，在第一獨立的實施方案中，R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是1-2C-烷氧基，R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上，并且是氫，氯或氟，R3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是1-2C-烷氧基，R4是氫，R41是氫，R5是氫，1-2C-烷基或氰基，和R51是氫，或R4和R5一起形成四亞甲基橋，且R41和R51同時為氫，R6是1-2C-烷基，或被R61取代的1-2C-烷基，其中R61是1-2C-烷氧基羰基或-N(R611)R612，其中R611和R612一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het1，其中Het1是嗎啉-1-基，R7是萘基，4-羥基-3，5-二甲基苯基，4-甲氧基-3，5-二甲基苯基，4-羧基-苯基，4-氨基甲酰基-苯基，2-甲基-4-羥基-苯基，4-氨基-苯基，4-(2H-四唑-5-基)-苯基，4-嗎啉-磺?；被?苯基，4-甲基磺?；被?苯基，或2-氟-3，4-二甲氧基-苯基，吡啶基，吲哚基，喹啉基，吲哚烷基，2-甲基-吡啶-4-基，3-甲基-吡啶-4-基，或N-(R74)-Het2，其中Het2是吡咯基或吲哚基，R74是芳基磺?；?，1-2C-烷基磺?；?S(O)2-N(R712)R713，其中芳基是苯基，或R711-取代的苯基，其中
R711是1-2C-烷基，R712是1-2C-烷基，R713是1-2C-烷基，或R712和R713一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het3，其中Het3是嗎啉-4-基，和R8是氰基；或，在第二獨立的實施方案中，R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是1-2C-烷氧基，R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上，并且是氫，氯或氟，R3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是1-2C-烷氧基，R4是氫，R41是氫，R5是1-2C-烷基或氰基，R51是氫，或R4和R5一起形成四亞甲基橋，且R41和R51同時為氫，R6是1-2C-烷基，或被R61取代的1-2C-烷基，其中R61是1-2C-烷氧基羰基或-N(R611)R612，其中R611和R612一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het1，其中Het1是嗎啉-1-基，R7是萘基，4-羥基-3，5-二甲基苯基，4-甲氧基-3，5-二甲基苯基，4-羧基-苯基，4-氨基甲?；?苯基，2-甲基-4-羥基-苯基，4-氨基-苯基，4-(2H-四唑-5-基)-苯基，4-嗎啉-磺酰基氨基-苯基，4-甲基磺?；被?苯基，或2-氟-3，4-二甲氧基-苯基，吡啶基，吲哚基，喹啉基，吲哚烷基，2-甲基-吡啶-4-基，3-甲基-吡啶-4-基，或N-(R74)-Het2，其中Het2是吡咯基或吲哚基，R74是芳基磺?；?，1-2C-烷基磺酰基，或-S(O)2-N(R712)R713，其中芳基是苯基，或R711-取代的苯基，其中R711是1-2C-烷基，R712是1-2C-烷基，和R713是1-2C-烷基，或R712和R713一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het3，其中Het3是嗎啉-4-基，和R8是-C(O)-OR9，其中R9是1-2C-烷基；和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
進一步特別值得提及的根據本發(fā)明的化合物是那些式I化合物，其中或者，在第一獨立的實施方案中，R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是甲氧基，R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上，并且是氫或氟，R3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是甲氧基，R4是氫，R41是氫，R5是氫，甲基或氰基，R51是氫，R6是甲基或2-甲氧基羰基乙基，R7是4-羥基-3，5-二甲基苯基，4-甲氧基-3，5-二甲基苯基，4-羧基-苯基，2-甲基-4-羥基-苯基，4-氨基-苯基，4-(2H-四唑-5-基)-苯基，4-嗎啉-磺?；被?苯基，4-甲基磺?；被?苯基，吡啶基，喹啉基，2-甲基-吡啶-4-基，3-甲基-吡啶-4-基，1-甲苯磺?；?吡咯-3-基，1-甲苯磺?；?吲哚-3-基，1-苯基磺?；?吲哚-3-基，1-甲基磺?；?吲哚-3-基，1-二甲基氨基磺?；?吲哚-3-基，或1-嗎啉磺酰基-吲哚-3-基，和R8是氰基；或，在第二獨立的實施方案中，R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是甲氧基，
R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上，并且是氫或氟，R3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是甲氧基，R4是氫，R41是氫，R5是甲基或氰基，R51是氫，R6是甲基或2-甲氧基羰基乙基，R7是4-羥基-3，5-二甲基苯基，4-甲氧基-3，5-二甲基苯基，4-羧基-苯基，2-甲基-4-羥基-苯基，4-氨基-苯基，4-(2H-四唑-5-基)-苯基，4-嗎啉-磺?；被?苯基，4-甲基磺?；被?苯基，吡啶基，喹啉基，2-甲基-吡啶-4-基，3-甲基-吡啶-4-基，1-甲苯磺?；?吡咯-3-基，1-甲苯磺?；?吲哚-3-基，1-苯基磺?；?吲哚-3-基，1-甲基磺?；?吲哚-3-基，1-二甲基氨基磺?；?吲哚-3-基，或1-嗎啉磺酰基-吲哚-3-基，和R8是-C(O)-OR9，其中R9是乙基；和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
一個令人感興趣的根據本發(fā)明化合物的實施方案指那些式I化合物，其中R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是1-2C-烷氧基，如甲氧基，R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上，并且是氯或氟，R3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是1-2C-烷氧基，如甲氧基，和R4是氫，R41是氫，R5是1-2C-烷基或氰基，R51是氫，和R8是-C(O)-OR9，其中
R9是1-2C-烷基。
更令人感興趣的根據本發(fā)明化合物的實施方案指那些式I化合物，其中R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是1-2C-烷氧基，如甲氧基，R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上，并且是氫，氯或氟，R3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是1-2C-烷氧基，如甲氧基，和R4是氫，R41是氫，R5是1-2C-烷基或氰基，R51是氫，和R8是氰基。
更令人感興趣的根據本發(fā)明化合物的另一個實施方案指那些式I化合物，其中R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是1-2C-烷氧基，如甲氧基，R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上，并且是氯或氟，R3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是1-2C-烷氧基，如甲氧基，和R4是氫，R41是氫，R5是氫，1-2C-烷基或氰基，R51是氫，和R8是氰基。
更令人感興趣的根據本發(fā)明化合物的另一個實施方案指那些式I化合物，其中R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是1-2C-烷氧基，如甲氧基，R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上，并且是氯或氟，R3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是1-2C-烷氧基，如甲氧基，和R4是氫，R41是氫，R5是1-2C-烷基或氰基，R51是氫，和R8是氰基。
特別令人感興趣的根據本發(fā)明化合物的實施方案指那些式I化合物，其中R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是1-2C-烷氧基，如甲氧基，R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上，并且是氟，R3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是1-2C-烷氧基，如甲氧基，和R4是氫，R41是氫，R5是1-2C-烷基或氰基，尤其是甲基，R51是氫，和R8是氰基。
本發(fā)明的一個變體(變體1)指那些式I化合物，其中R1是鹵素，硝基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基，羥基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，3-7C-環(huán)烷氧基，3-7C-環(huán)烷基甲氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，R2是氫，鹵素或1-4C-烷氧基，R3是氫或1-4C-烷氧基，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成1-2C-亞烷基二氧橋和R3是氫，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋和R3是氫，R4是氫，氟，氯，1-4C-烷基，三氟甲基，環(huán)丙基，氰基，1-4C-烷氧基羰基或-CH2-O-R411，其中R411是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4-烷基或1-4C-烷基羰基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是氫，氟或1-4C-烷基，R51是氫或1-4C-烷基，或R4是氫，氟，氯或1-4C-烷基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是氫，氟，1-4C-烷基，三氟甲基，環(huán)丙基，氰基，1-4C-烷氧基羰基或-CH2-O-R511，其中R511是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4-烷基或1-4C-烷基羰基，R51是氫或1-4C-烷基，或R4和R5一起形成1-4C-亞烷基橋，且R41和R51同時為氫，R6是1-6C-烷基，氨基，甲?；?，或被R61取代的1-4C-烷基，其中R61是1-4C-烷氧基羰基，羧基，1-4C-烷氧基，羥基，鹵素或-N(R611)R612，其中
R611是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，R612是氫或1-4C-烷基，或R611和R612一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het1，其中Het1是5-至7-元飽和雜環(huán)基團，其包括一個連接到R611和R612上的氮原子，和任選一個另外的選自氮、氧和硫的雜原子，和在環(huán)氮原子上任選被R613取代，其中R613是1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，氨基-2-4C-烷基，單-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷基，甲?；拎せ蜞奏せ?，R7是苯基，Het2，R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，R74-和/或R75-取代的Het2，萘基，或R76-和/或R77-取代的萘基，其中Het2是單環(huán)或稠合雙環(huán)5到10-元雜芳基基團，其包括1-3個雜原子，每一個雜原子均選自氮、氧和硫，R71是羥基，鹵素，硝基，氰基，三氟甲基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基磺?；被蓟酋；被?，1-4C-烷氧基羰基，羧基，1-4C-烷硫基，芳氧基-2-4C-烷氧基，芳氧基-1-4C-烷基，芳氧基，芳基-1-4C-烷氧基，芳基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷氧基，氨基-2-4C-烷氧基，單-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，其中芳基是苯基或R711-取代的苯基，其中R711是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，硝基或氰基，R72是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，R73是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R74是鹵素，1-4C-烷基，三氟甲基，1-4C-烷氧基，氰基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷氧基羰基，嗎啉基，羧基，硝基，苯基或苯氧基，R75是1-4C-烷基或鹵素，R76是鹵素，羥基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，羧基或1-4C-烷氧基羰基，R77是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R8是1-4C-烷基，苯基，2-4C-炔基，氰基，-CH2-O-R81，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R81是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4-烷基或1-4C-烷基羰基，R82是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，苯基或苯基-1-4C-烷基，R83是氫或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團，其選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或N-(1-4C-烷基)-哌嗪基，R9是氫或1-4C-烷基；第一個前提是，放棄符合所有以下限定a)到c)的組合的以下亞紐的式I化合物a.)式I中所示吡咯并二氫異喹啉骨架的二氫異喹啉片斷中左邊的R1-和/或R2-和/或R3-取代的苯并環(huán)的取代方式如下 其中R′和R″可以連接在苯并環(huán)任何可能的位置上，和R′是羥基，1-4C-烷氧基或三氟甲氧基，R″是氫或1-4C-烷氧基，或以彼此鄰位連接的R′和R″一起形成1-2C-亞烷基二氧橋，和b.)R4是氫，和R41是氫，和R5是氫，和R51是氫，和c.)R8是-C(O)-OR9，其中
R9是1-4C-烷基；和第二個前提是，當R5和R51同時為氫時，那么R8不是苯基，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R82是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，苯基或苯基-1-4C-烷基，R83是氫或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團，其選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或N-(1-4C-烷基)-哌嗪基，和R9是1-4C-烷基；和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
在變體1的第一方面(方面a)，本發(fā)明進一步涉及式I化合物，其中R1是鹵素，硝基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基，羥基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，3-7C-環(huán)烷氧基，3-7C-環(huán)烷基甲氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，R2是氫，鹵素或1-4C-烷氧基，R3是氫或1-4C-烷氧基，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成1-2C-亞烷基二氧橋和R3是氫，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋和R3是氫，R4是氫，氟，氯，1-4C-烷基，三氟甲基，環(huán)丙基，氰基，1-4C-烷氧基羰基或-CH2-O-R411，其中R411是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4-烷基或1-4C-烷基羰基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是氫，氟或1-4C-烷基，R51是氫或1-4C-烷基，
或R4是氫，氟，氯或1-4C-烷基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是氫，氟，1-4C-烷基，三氟甲基，環(huán)丙基，氰基，1-4C-烷氧基羰基或-CH2-O-R511，其中R511是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4-烷基或1-4C-烷基羰基，R51是氫或1-4C-烷基，或R4和R5一起形成1-4C-亞烷基橋，且R41和R51同時為氫，R6是1-6C-烷基，氨基，甲?；虮籖61取代的1-4C-烷基，其中R61是1-4C-烷氧基羰基，羧基，1-4C-烷氧基，羥基，鹵素或-N(R611)R612，其中R611是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，R612是氫或1-4C-烷基，或R611和R612一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het1，其中Het1是5-至7-元飽和雜環(huán)基團，包括一個連接到R611和R612上的氮原子，和任選一個另外的選自氮、氧和硫的雜原子，和在環(huán)氮原子上任選被R613取代，其中R613是1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，氨基-2-4C-烷基，單-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷基，甲?；?，吡啶基或嘧啶基，R7是苯基，Het2，R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，R74-和/或R75-取代的Het2，萘基，或R76-和/或R77-取代的萘基，其中Het2是單環(huán)或稠合雙環(huán)5到10-元雜芳基基團，包括1-3個雜原子，每一個雜原子均選自氮、氧和硫，R71是羥基，鹵素，硝基，氰基，三氟甲基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基磺?；被蓟酋；被?，1-4C-烷氧基羰基，羧基，1-4C-烷硫基，芳氧基-2-4C-烷氧基，芳氧基-1-4C-烷基，芳氧基，芳基-1-4C-烷氧基，芳基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷氧基，氨基-2-4C-烷氧基，單-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，其中芳基是苯基或R711-取代的苯基，其中R711是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，硝基或氰基，R72是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，R73是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R74是鹵素，1-4C-烷基，三氟甲基，1-4C-烷氧基，氰基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷氧基羰基，嗎啉基，羧基，硝基，苯基或苯氧基，R75是1-4C-烷基或鹵素，R76是鹵素，羥基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，羧基或1-4C-烷氧基羰基，R77是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷基，苯基，2-4C-炔基，氰基，-CH2-O-R81，苯基羰基或-C(O)-N(R82)R83，其中R81是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4-烷基或1-4C-烷基羰基，R82是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，苯基或苯基-1-4C-烷基，R83是氫或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團，其選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或N-(1-4C-烷基)-哌嗪基，前提是，當R5和R51同時為氫時，那么R8不是苯基，苯基羰基或-C(O)-N(R82)R83，其中R82是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，苯基或苯基-1-4C-烷基，R83是氫或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團，其選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或N-(1-4C-烷基)-哌嗪基，和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
在變體1的第二方面(方面b)，本發(fā)明進一步涉及式I化合物，其中R1是鹵素，硝基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，3-7C-環(huán)烷氧基，3-7C-環(huán)烷基甲氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，前提是R1不是三氟甲氧基，R2是氫，鹵素或1-4C-烷氧基，R3是氫或1-4C-烷氧基，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成1-2C-亞烷基二氧橋和R3是氫，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋和R3是氫，R4是氫，氟，氯，1-4C-烷基，三氟甲基，環(huán)丙基，氰基，1-4C-烷氧基羰基或-CH2-O-R411，其中R411是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4-烷基或1-4C-烷基羰基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是氫，氟或1-4C-烷基，R51是氫或1-4C-烷基，或R4是氫，氟，氯或1-4C-烷基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是氫，氟，1-4C-烷基，三氟甲基，環(huán)丙基，氰基，1-4C-烷氧基羰基或-CH2-O-R511，其中R511是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4-烷基或1-4C-烷基羰基，R51是氫或1-4C-烷基，或R4和R5一起形成1-4C-亞烷基橋，且R41和R51同時為氫，R6是1-6C-烷基，氨基，甲?；?，或被R61取代的1-4C-烷基，其中
R61是1-4C-烷氧基羰基，羧基，1-4C-烷氧基，羥基，鹵素或-N(R611)R612，其中R611是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，R612是氫或1-4C-烷基，或R611和R612一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het1，其中Het1是5-至7-元飽和雜環(huán)基團，包括一個連接到R611和R612上的氮原子，和任選一個另外的選自氮、氧和硫的雜原子，和在環(huán)氮原子上任選被R613取代，其中R613是1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，氨基-2-4C-烷基，單-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷基，甲?；拎せ蜞奏せ?，R7是苯基，Het2，R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，R74-和/或R75-取代的Het2，萘基，或R76-和/或R77-取代的萘基，其中Het2是單環(huán)或稠合雙環(huán)5到10-元雜芳基基團，包括1-3個雜原子，每一個雜原子均選自氮、氧和硫，R71是羥基，鹵素，硝基，氰基，三氟甲基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基磺酰基氨基，芳基磺?；被?，1-4C-烷氧基羰基，羧基，1-4C-烷硫基，芳氧基-2-4C-烷氧基，芳氧基-1-4C-烷基，芳氧基，芳基-1XC-烷氧基，芳基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷氧基，氨基-2-4C-烷氧基，單-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，其中芳基是苯基或R711-取代的苯基，其中R711是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，硝基或氰基，R72是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，R73是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R74是鹵素，1-4C-烷基，三氟甲基，1-4C-烷氧基，氰基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷氧基羰基，嗎啉基，羧基，硝基，苯基或苯氧基，R75是1-4C-烷基或鹵素，R76是鹵素，羥基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，羧基或1-4C-烷氧基羰基，R77是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷基，苯基，2-4C-炔基，氰基，-CH2-O-R81，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R81是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4-烷基或1-4C-烷基羰基，R82是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，苯基或苯基-1-4C-烷基，R83是氫或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團，其選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或N-(1-4C-烷基)-哌嗪基，R9是氫或1-4C-烷基，前提是，當R5和R51同時為氫時，那么R8不是苯基，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R82是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，苯基或苯基-1-4C-烷基，R83是氫或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團，其選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或N-(1-4C-烷基)-哌嗪基，和R9是1-4C-烷基，和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
在變體1的第三方面(方面c)，本發(fā)明進一步涉及式I的化合物，其中R1是鹵素，硝基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基，羥基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，3-7C-環(huán)烷氧基，3-7C-環(huán)烷基甲氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，R2是鹵素或1-4C-烷氧基，R3是1-4C-烷氧基，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋，R4是氫，氟，氯，1-4C-烷基，三氟甲基，環(huán)丙基，氰基，1-4C-烷氧基羰基或-CH2-O-R411，其中R411是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4-烷基或1-4C-烷基羰基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是氫，氟或1-4C-烷基，R51是氫或1-4C-烷基，或R4是氫，氟，氯或1-4C-烷基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是氫，氟，1-4C-烷基，三氟甲基，環(huán)丙基，氰基，1-4C-烷氧基羰基或-CH2-O-R511，其中R511是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4-烷基或1-4C-烷基羰基，R51是氫或1-4C-烷基，或R4和R5一起形成1-4C-亞烷基橋，且R41和R51同時為氫，R6是1-6C-烷基，氨基，甲?；虮籖61取代的1-4C-烷基，其中R61是1-4C-烷氧基羰基，羧基，1-4C-烷氧基，羥基，鹵素或-N(R611)R612，其中R611是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，R612是氫或1-4C-烷基，或R611和R612一起并包括它們所連接的氮原子-起形成基團Het1，其中Het1是5-至7-元飽和雜環(huán)基團，包括一個連接到R611和R612上的氮原子，和任選一個另外的選自氮、氧和硫的雜原子，和在環(huán)氮原子上任選被R613取代，其中R613是1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，氨基-2-4C-烷基，單-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷基，甲酰基，吡啶基或嘧啶基，R7是苯基，Het2，R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，R74-和/或R75-取代的Het2，萘基，或R76-和/或R77-取代的萘基，其中
Het2是單環(huán)或稠合雙環(huán)5到10-元雜芳基基團，包括1-3個雜原子，每一個雜原子均選自氮、氧和硫，R71是羥基，鹵素，硝基，氰基，三氟甲基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基磺?；被?，芳基磺酰基氨基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，1-4C-烷硫基，芳氧基-2-4C-烷氧基，芳氧基-1-4C-烷基，芳氧基，芳基-1-4C-烷氧基，芳基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷氧基，氨基-2-4C-烷氧基，單-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，其中芳基是苯基或R711-取代的苯基，其中R711是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，硝基或氰基，R72是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，R73是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R74是鹵素，1-4C-烷基，三氟甲基，1-4C-烷氧基，氰基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷氧基羰基，嗎啉基，羧基，硝基，苯基或苯氧基，R75是1-4C-烷基或鹵素，R76是鹵素，羥基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，羧基或1-4C-烷氧基羰基，R77是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷基，苯基，2-4C-炔基，氰基，-CH2-O-R81，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R81是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4-烷基或1-4C-烷基羰基，R82是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，苯基或苯基-1-4C-烷基，R83是氫或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團，其選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或N-(1-4C-烷基)-哌嗪基，R9是氫或1-4C-烷基，前提是，當R5和R51同時為氫時，那么R8不是苯基，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R82是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，苯基或苯基-1-4C-烷基，R83是氫或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團，其選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或N-(1-4C-烷基)-哌嗪基，和R9是1-4C-烷基，和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
在變體1的第四方面(方面d)，本發(fā)明進一步涉及式I化合物，其中R1是鹵素，硝基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基，羥基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，3-7C-環(huán)烷氧基，3-7C-環(huán)烷基甲氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，R2是氫，鹵素或1-4C-烷氧基，R3是氫或1-4C-烷氧基，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成1-2C-亞烷基二氧橋和R3是氫，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋和R3是氫，R4是氟，氯，1-4C-烷基，三氟甲基，環(huán)丙基，氰基，1-4C-烷氧基羰基或-CH2-O-R411，其中R411是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4-烷基或1-4C-烷基羰基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是氫，氟或1-4C-烷基，R51是氫或1-4C-烷基，或R4是氫，氟，氯或1-4C-烷基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是氟，1-4C-烷基，三氟甲基，環(huán)丙基，氰基，1-4C-烷氧基羰基或-CH2-O-R511，其中
R511是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4-烷基或1-4C-烷基羰基，R51是氫或1-4C-烷基，或R4和R5一起形成1-4C-亞烷基橋，且R41和R51同時為氫，R6是1-6C-烷基，氨基，甲?；?，或被R61取代的1-4C-烷基，其中R61是1-4C-烷氧基羰基，羧基，1-4C-烷氧基，羥基，鹵素或-N(R611)R612，其中R611是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，R612是氫或1-4C-烷基，或R611和R612一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het1，其中Het1是5-至7-元飽和雜環(huán)基團，包括一個連接到R611和R612上的氮原子，和任選一個另外的選自氮、氧和硫的雜原子，和在環(huán)氮原子上任選被R613取代，其中R613是1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，氨基-2-4C-烷基，單-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷基，甲酰基，吡啶基或嘧啶基，R7是苯基，Het2，R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，R74-和/或R75-取代的Het2，或萘基，或R76-和/或R77-取代的萘基，其中Het2是單環(huán)或稠合雙環(huán)5到10-元雜芳基基團，包括1-3個雜原子，每一個雜原子均選自氮、氧和硫，R71是羥基，鹵素，硝基，氰基，三氟甲基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基磺?；被蓟酋；被?，1-4C-烷氧基羰基，羧基，1-4C-烷硫基，芳氧基-2-4C-烷氧基，芳氧基-1-4C-烷基，芳氧基，芳基-1-4C-烷氧基，芳基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷氧基，氨基-2-4C-烷氧基，單-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，其中芳基是苯基或R711-取代的苯基，其中
R711是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，硝基或氰基，R72是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，R73是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R74是鹵素，1-4C-烷基，三氟甲基，1-4C-烷氧基，氰基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷氧基羰基，嗎啉，羧基，硝基，苯基或苯氧基，R75是1-4C-烷基或鹵素，R76是鹵素，羥基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，羧基或1-4C-烷氧基羰基，R77是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷基，苯基，2-4C-炔基，氰基，-CH2-O-R81，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R81是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4-烷基或1-4C-烷基羰基，R82是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，苯基或苯基-1-4C-烷基，R83是氫或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團，其選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或N-(1-4C-烷基)-哌嗪基，R9是氫或1-4C-烷基，前提是，當R5和R51同時為氫時，那么R8不是苯基，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R82是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，苯基或苯基-1-4C-烷基，R83是氫或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團，其選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或N-(1-4C-烷基)-哌嗪基，和R9是1-4C-烷基，和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
在變體1的第五方面(方面e)，本發(fā)明進一步涉及式I化合物，其中R1是鹵素，硝基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基，羥基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，3-7C-環(huán)烷氧基，3-7C-環(huán)烷基甲氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，R2是氫，鹵素或1-4C-烷氧基，R3是氫或1-4C-烷氧基，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成1-2C-亞烷基二氧橋和R3是氫，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋和R3是氫，R4是氫，氟，氯，1-4C-烷基，三氟甲基，環(huán)丙基，氰基，1-4C-烷氧基羰基或-CH2-O-R411，其中R411是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4-烷基或1-4C-烷基羰基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是氫，氟或1-4C-烷基，R51是氫或1-4C-烷基，或R4是氫，氟，氯或1-4C-烷基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是氫，氟，1-4C-烷基，三氟甲基，環(huán)丙基，氰基，1-4C-烷氧基羰基或-CH2-O-R511，其中R511是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4-烷基或1-4C-烷基羰基，R51是氫或1-4C-烷基，或R4和R5一起形成1-4C-亞烷基橋，且R41和R51同時為氫，R6是1-6C-烷基，氨基，甲酰基，或被R61取代的1-4C-烷基，其中R61是1-4C-烷氧基羰基，羧基，1-4C-烷氧基，羥基，鹵素或-N(R611)R612，其中
R611是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，R612是氫或1-4C-烷基，或R611和R612一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het1，其中Het1是5-至7-元飽和雜環(huán)基團，包括一個連接到R611和R612上的氮原子，和任選一個另外的選自氮、氧和硫的雜原子，和在環(huán)氮原子上任選被R613取代，其中R613是1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，氨基-2-4C-烷基，單-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷基，甲酰基，吡啶基或嘧啶基，R7是苯基，Het2，R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，R74-和/或R75-取代的Het2，萘基，或R76-和/或R77-取代的萘基，其中Het2是單環(huán)或稠合雙環(huán)5到10-元雜芳基基團，包括1-3個雜原子，每一個雜原子均選自氮、氧和硫，R71是羥基，鹵素，硝基，氰基，三氟甲基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基磺?；被蓟酋０被?，1-4C-烷氧基羰基，羧基，1-4C-烷硫基，芳氧基-2-4C-烷氧基，芳氧基-1-4C-烷基，芳氧基，芳基-1-4C-烷氧基，芳基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷氧基，氨基-2-4C-烷氧基，單-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，其中芳基是苯基或R711-取代的苯基，其中R711是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，硝基或氰基，R72是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，R73是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R74是鹵素，1-4C-烷基，三氟甲基，1-4C-烷氧基，氰基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷氧基羰基，嗎啉，羧基，硝基，苯基或苯氧基，R75是1-4C-烷基或鹵素，R76是鹵素，羥基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，羧基或1-4C-烷氧基羰基，R77是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R8是羧基，和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
1-4C-烷基表示含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基?？梢蕴峒暗膶嵗嵌』惗』?，仲丁基，叔丁基，丙基，異丙基，并優(yōu)選乙基和甲基。
2-4C-烷基表示含有2-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。可以提及的實例是丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，丙基，異丙基，并優(yōu)選乙基。
1-6C-烷基表示含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基?？梢蕴峒暗膶嵗羌夯?，異己基(4-甲基戊基)，新己基(3，3-二甲基丁基)，戊基，異戊基(3-甲基丁基)，新戊基(2，2-二甲基丙基)，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，丙基，異丙基，乙基或甲基。
1-4C-烷氧基表示，除了氧原子之外，包含含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團?？梢蕴峒暗膶嵗嵌⊙趸惗⊙趸?，仲丁氧基，叔丁氧基，丙氧基，異丙氧基和，優(yōu)選乙氧基和甲氧基。
1-4C-烷硫基表示，除了硫原子之外，包含含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團?？梢蕴峒暗膶嵗且一蚝图谆蚧鶊F。
2-4C-烷氧基表示，除了氧原子之外，包含含有2-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團。可以提及的實例是丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，丙氧基，異丙氧基和，優(yōu)選乙氧基。
3-7C-環(huán)烷氧基表示環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基和環(huán)庚氧基，其中，優(yōu)選環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基和環(huán)戊氧基。
3-7C-環(huán)烷基表示環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基，其中優(yōu)選環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)戊基。
3-7C-環(huán)烷基甲氧基表示環(huán)丙基甲氧基，環(huán)丁基甲氧基，環(huán)戊基甲氧基，環(huán)己基甲氧基和環(huán)庚基甲氧基，其中優(yōu)選環(huán)丙基甲氧基，環(huán)丁基甲氧基和環(huán)戊基甲氧基。
3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基表示被上述3-7C-環(huán)烷基基團中的一個取代的上述1-4C-烷基基團中的一個?？梢蕴峒暗膶嵗黔h(huán)丙基甲基，環(huán)己基乙基和環(huán)己基甲基基團。
作為完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，例如，可以提及2，2，3，3，3-五氟丙氧基，全氟乙氧基，1，2，2-三氟乙氧基，特別是，1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，三氟甲氧基，并優(yōu)選二氟甲氧基基團。在這方面，″主要″意思指1-4C-烷氧基基團中一半以上的氫原子被氟原子取代。
1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基表示被上述1-4C-烷氧基之一取代的上述2-4C-烷氧基基團之一?？梢蕴峒暗膶嵗?-甲氧基乙氧基，2-乙氧基乙氧基和2-異丙氧基乙氧基基團。
1-4C-烷氧基-2-4C-烷基表示被上述1-4C-烷氧基之一取代的上述2-4C-烷基基團之一?？梢蕴峒暗膶嵗?-甲氧基乙基和2-異丙氧基乙基基團。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示被上述1-4C-烷氧基之一取代的上述1-4C-烷基基團之一?？梢蕴峒暗膶嵗?-甲氧基乙基和2-異丙氧基乙基基團。
1-2C-亞烷基二氧表示，例如，亞甲基二氧[-O-CH2-O-]和亞乙基二氧[-O-CH2-CH2-O-]基團。
作為完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋，可以提及例如，二氟亞甲基二氧[-O-CF2-O-]基團。在這方面″主要″意指1-4C-亞烷基二氧基團中一半以上的氫原子被氟原子取代。
苯基-1-4C-烷基表示被苯基取代的上述1-4C-烷基基團之一?？梢蕴峒暗膶嵗潜揭一推S基基團。
1-4C-烷氧基羰基表示，除了羰基之外，包含上述1-4C-烷氧基之一的基團?？梢蕴峒暗膶嵗羌籽趸驶鸵已趸驶鶊F。
1-4C-烷基羰基表示，除了羰基之外，包含上述1-4C-烷基之一的基團?？梢蕴峒暗膶嵗且阴；鶊F。
1-4C-亞烷基是直鏈亞烷基基團，例如，亞甲基(-CH2-)或，尤其是，三亞甲基(-CH2-CH2-CH2-)或四亞甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)基團。
鹵素在本發(fā)明中是指溴，并優(yōu)選氯和氟。
羥基-2-4C-烷基表示被羥基取代的上述2-4C-烷基基團之一?？梢蕴峒暗膶嵗?-羥基乙基和3-羥基丙基基團。
羥基-2-4C-烷氧基表示被羥基取代的上述2-4C-烷氧基基團之一?？梢蕴峒暗膶嵗?-羥基乙氧基和3-羥基丙氧基基團。
氨基-2-4C-烷基表示被氨基取代的上述2-4C-烷基基團之一。可以提及的實例是2-氨基乙基和3-氨基丙基基團。
氨基-2-4C-烷氧基表示被氨基取代的上述2-4C-烷氧基基團之一?？梢蕴峒暗膶嵗?-氨基乙氧基和3-氨基丙氧基基團。
除了氮原子之外，單-或二-1-4C-烷基氨基基團包含一或兩個上述1-4C-烷基基團。要強調二-1-4C-烷基氨基，并且在這里，特別是，二甲基-，二乙基-和二異丙基氨基。
單-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷基表示被-個上述單-或二-1-4C-烷基氨基基團取代的上述2-4C-烷基基團之一?？梢蕴峒暗膶嵗?-二甲基氨基乙基和3-二甲基氨基丙基基團。
單-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷氧基表示被一個上述單-或二-1-4C-烷基氨基基團取代的上述2-4C-烷氧基基團之一?？梢蕴峒暗膶嵗?-二甲基氨基乙氧基和3-二甲基氨基丙氧基基團。
1-4C-烷基磺?；B接到上述1-4C-烷基基團上的磺?；鶊F。實例是甲烷磺?；鶊F(CH3SO2-)。
1-4C-烷基磺?；被潜灰粋€上述1-4C-烷基磺?；鶊F取代的氨基基團。實例是甲烷磺?；被鶊F(CH3SO2NH-)。
芳基基團在本發(fā)明中指的是，包括那些形成其他基團的一部分的芳基，包括苯基或R711-取代的苯基基團。
芳氧基表示苯氧基或R711-取代的苯氧基。
芳基-1-4C-烷氧基表示被一個上述芳基基團取代的上述1-4C-烷氧基基團之一?？梢蕴峒暗膶嵗?-芳基乙氧基(如苯乙氧基)和芳基甲氧基(如芐氧基)基團。
芳氧基-2-4C-烷氧基表示被一個上述芳氧基基團取代的上述2-4C-烷氧基基團之一?？梢蕴峒暗膶嵗?-芳氧基乙氧基(如2-苯氧基乙氧基)基團。
芳氧基-1-4C-烷基表示被一個上述芳氧基基團取代的上述1-4C-烷基基團之一?？梢蕴峒暗膶嵗?-芳氧基乙基(如2-苯氧基乙基)和芳氧基甲基(如苯氧基甲基)基團。
單-或二-1-4C-烷基氨基羰基基團除了羰基之外，還包括一個上述單-或二-1-4C-烷基氨基?？梢蕴峒暗膶嵗荖-甲基-、N，N-二甲基-、N-乙基、N-丙基、N，N-二乙基-和N-異丙基氨基羰基基團。
2-4炔基是含有2-4個碳原子的直鏈或支鏈炔基。實例是2-丙炔基(炔丙基)和乙炔基基團。
Het1指5-到7-元飽和雜環(huán)基團，其包括一個連接R611和R612的氮原子，和，任選，一個另外的選自氮、氧和硫的雜原子，和在環(huán)氮原子任選被R613取代。Het1的實例包括，如哌啶-1-基，4-甲基-哌啶-1-基，4-羥基哌啶-1-基，嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌嗪-1-基，咪唑啉-1-基，硫代嗎啉-4-基，均哌啶-1-基，均哌嗪-1-基，4-N-(1-4C-烷基)-均哌嗪-1-基或在環(huán)氮原子被R613取代的哌嗪基[4-N-(R613)-哌嗪-1-基]，例如，4-N-(1-4C-烷基)-哌嗪-1-基，4-N-(羥基-2-4C-烷基)-哌嗪-1-基，4-N-(二甲基氨基-2-4C-烷基)-哌嗪-1-基，4-N-(3-6C環(huán)烷基)-哌嗪-1-基，4-N-甲?；?哌嗪-1-基，4-N-(吡啶-4-基)-哌嗪-1-基，4-N-(嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基或4-N-(3-6C-環(huán)烷基甲基)-哌嗪-1-基。
Het2指單環(huán)或稠合雙環(huán)5到10-元雜芳基(雜芳族)基團，其包括一到三個雜原子，每一個雜原子均選自氮、氧和硫，并包括例如但不限于呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基，三唑基，噻二唑基，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，其苯并稠合的類似物，例如，喹唑啉基，喹喔啉基，噌啉基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，異吲哚基，吲唑基，苯并噻吩，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并噻唑基或苯并咪唑基，或萘啶基，萘嗪基，咪唑并吡啶基，嘌呤基，喋啶基或咪唑并噠嗪基。單環(huán)5-到6-元基團，例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，嘧啶基和吡啶基，以及喹啉基和吲哚基更值得注意。特別值得注意的是吲哚基，喹啉基和吡啶基。更特別值得注意的是喹啉基和吡啶基，尤其是喹啉-4-基和，特別是，吡啶-4-基。
或者，Het2指稠合雙環(huán)9-或10-元部分飽和雜環(huán)基團，其包含苯環(huán)并包括一或兩個雜原子，每一個雜原子均選自氮、氧和硫，并包括，例如但不限于，吲哚烷基，異吲哚烷基，1，2，3，4-四氫喹啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，1，3-苯并二噁茂基，2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑基，或2，3-二氫苯并呋喃基。
N-(1-4C-烷基)-哌嗪基表示在4-N環(huán)氮原子上被一個上述1-4C-烷基基團取代的哌嗪-1-基基團。
萘基包括萘-1-基和萘-2-基。
術語Het2包括其所有可能的異構形式，特別是，其位置異構體。因此，如吡啶基或氮苯基包括吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基。
本發(fā)明中如上所述的被取代的取代基，除非另外指出，可以在任何可能的位置上被取代。
因此，取代基R1、R2和/或R3可以連接在，除非另外指出，吡咯并二氫異喹啉環(huán)的苯并片斷的任何位置上。
本發(fā)明化合物的取代基R71、R72和/或R73就連接位置而言，可以各自連接在鄰位、間位或對位上，其中，苯基環(huán)連接到吡咯并二氫異喹啉環(huán)的吡咯片斷上，從而在本發(fā)明的一個實施方案中，將強調在間位，和特別是在對位的連接方式。
用于式I化合物的適當的鹽---取決于取代的情況---是所有的酸加成鹽或所有與堿形成的鹽。特別可以提及藥理學上容許的無機和有機酸以及通常用于制藥的堿。適當的是，一方面，不溶于水的，和尤其是水溶性的與酸形成的酸加成鹽，所述酸如鹽酸，氫溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，乙酸，檸檬酸，D-葡糖酸，苯甲酸，2-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸，丁酸，磺基水楊酸，馬來酸，月桂酸，蘋果酸，富馬酸，琥珀酸，草酸，酒石酸，embonic酸，硬脂酸，甲苯磺酸，甲烷磺酸或3-羥基-2-萘甲酸，用于制備鹽的酸---根據涉及一元酸或是多元酸和根據希望哪一種鹽---，呈等摩爾量比例或彼此不同的摩爾比例。
另一方面，與堿形成的鹽---取決于取代的情況---同樣是適當的。作為與堿形成的鹽的實例，在這里要提及鋰，鈉，鉀，鈣，鋁，鎂，鈦，銨，葡甲胺或胍鹽，以及以等摩爾量比例或不同摩爾比例用于制備鹽的那些堿。
在以工業(yè)規(guī)模制備本發(fā)明化合物的過程中，可能會得到藥理學上無法忍受的鹽，例如，作為工藝產物，它們要通過本領域技術人員公知的方法轉化為藥理學上容許的鹽。
根據專業(yè)知識，本發(fā)明的化合物以及它們的鹽，如當以晶體型式分離出來時，可以包含可變量的溶劑。因此，包括在本發(fā)明范圍內的還有所有的溶劑化物，特別是式I化合物的所有水合物以及所有的溶劑化物，特別是式I化合物的鹽的所有水合物。
根據取代情況，式I化合物由于圍繞單鍵的受阻旋轉，可以是具有，例如手性中心和/或手性軸的手性化合物。手性軸尤其可以存在于，其中R7是雙環(huán)，或者就其中所述單環(huán)連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)系上的結合位置而論，單環(huán)取代在鄰位的那些本發(fā)明的化合物中。因此，本發(fā)明包括所有可以想象的純的非對映體和純的對映異構體以及其以任何混合比存在的混合物，包括外消旋物。非對映體混合物可以通過色譜法分離成單獨的異構體。對映異構體可以用已知的方式分離(如通過色譜法在手性相上或者通過拆分)。
方面a、b、c、d和e的特定的子方面(子方面1)，指根據方面a、b、c、d和e的式I化合物，其中R1、R2和R3中沒有一個連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的10-位上。
序號 方面a、b、c和d的另一個特定的子方面(子方面2)，指根據方面a、b、c和d的式I化合物，其中R8是1-4C-烷基，苯基，2-4C-炔基，氰基，-CH2-O-R81，苯基羰基或-C(O)-N(R82)R83，其中R81是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4-烷基或1-4C-烷基羰基，R82是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，苯基或苯基-1-4C-烷基，R83是氫或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團，其選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或N-(1-4C-烷基)-哌嗪基。
方面a、b、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面3)，指根據方面a、b、c、d和e的式I化合物，其中R1是鹵素，硝基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，3-7C-環(huán)烷氧基，3-7C-環(huán)烷基甲氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，前提是R1不是三氟甲氧基，R2是氫，鹵素或1-4C-烷氧基，
R3是氫或1-4C-烷氧基，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成1-2C-亞烷基二氧橋和R3是氫，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋和R3是氫。
方面a、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面4)，指根據方面a、c、d和e的式I化合物，其中R1是鹵素，硝基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基，羥基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，3-7C-環(huán)烷氧基，3-7C-環(huán)烷基甲氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，R2是鹵素或1-4C-烷氧基，R3是1-4C-烷氧基，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋。
方面a、b、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面5)，指根據方面a、b、c、d和e的式I化合物，其中R4是氟，氯，1-4C-烷基，三氟甲基，環(huán)丙基，氰基，1-4C-烷氧基羰基或-CH2-O-R411，其中R411是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4-烷基或1-4C-烷基羰基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是氫，氟或1-4C-烷基，R51是氫或1-4C-烷基，或R4是氫，氟，氯或1-4C-烷基，R41是氫或1-4C-烷基，
R5是氟，1-4C-烷基，三氟甲基，環(huán)丙基，氰基，1-4C-烷氧基羰基或-CH2-O-R511，其中R511是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4-烷基或1-4C-烷基羰基，R51是氫或1-4C-烷基，或R4和R5一起形成1-4C-亞烷基橋，且R41和R51同時為氫。
方面a、b、d和e的另一個特定的子方面(子方面6)，指根據方面a、b、d和e的式I化合物，其中R1是鹵素，硝基，氨基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，前提是R1不是三氟甲氧基，R2是氫或1-4C-烷氧基，R3是氫或1-4C-烷氧基，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋和R3是氫。
方面a、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面7)，指根據方面a、c、d和e的式I化合物，其中R1是鹵素，硝基，氨基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，R2是1-4C-烷氧基，R3是1-4C-烷氧基。
方面a、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面8)，指根據方面a、c、d和e的式I化合物，其中R1是鹵素，硝基，氨基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，R2是鹵素，R3是1-4C-烷氧基。
方面a、d和e的另一個特定的子方面(子方面9)，指根據方面a、d和e的式I化合物，其中R1是鹵素，硝基，氨基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，
R2是1-4C-烷氧基，R3是氫。
方面a、d和e的另一個特定的子方面(子方面10)，指根據方面a、d和e的式I化合物，其中R1是1-4C-烷氧基，R2是1-4C-烷氧基，R3是氫。
方面a、d和e的另一個特定的子方面(子方面11)，指根據方面a、d和e的式I化合物，其中R1是鹵素或1-2C-烷氧基，R2是氫或1-2C-烷氧基，R3是1-2C-烷氧基。
方面a、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面12)，指根據方面a、c、d和e的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，R3是1-2C-烷氧基。
更值得提及的根據子方面12的化合物是那些，其中R1、R2和R3中沒有一個連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的10-位上的化合物。
方面a、d和e的另一個特定的子方面(子方面13)，指根據方面a、d和e的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基，R2是氫，R3是1-2C-烷氧基。
更值得提及的根據子方面13的化合物是那些，其中R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，R3連接到9-位上的化合物，或那些，其中R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，R3連接到8-位上的化合物。
方面a、b、d和e的另一個特定的子方面(子方面14)，指根據方面a、b、d和e的式I化合物，其中R1是鹵素，R2是氫，
R3是1-2C-烷氧基。
更值得提及的根據子方面14的化合物是那些，其中R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，R3連接到9-位上的化合物，或那些，其中R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，R3連接到8-位上的化合物。
方面a、b、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面15)，指根據方面a、b、c、d和e的式I化合物，其中R1是鹵素，R2是1-2C-烷氧基，R3是1-2C-烷氧基。
更值得提及的根據子方面15的化合物是那些，其中R1、R2和R3中沒有一個連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的10-位上的化合物。
方面a、b、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面16)，指根據方面a、b、c、d和e的式I化合物，其中R1是鹵素，R2是鹵素，R3是1-2C-烷氧基。
更值得提及的根據子方面16的化合物是那些，其中R1、R2和R3中沒有一個連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的10-位上的化合物。
方面a、b、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面17)，指根據方面a、b、c、d和e的式I化合物，其中R1是鹵素，硝基，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基。
方面a、b、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面18)，指根據方面a、b、c、d和e的式I化合物，其中R1是氯或氟。
更值得提及的根據子方面18的化合物是那些，其中R1不連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的10-位上的化合物。
方面a、b、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面19)，指根據方面a、b、c、d和e的式I化合物，其中R4是1-4C-烷基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是氫或1-4C-烷基，
R51是氫或1-4C-烷基，或R4是氫或1-4C-烷基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基羰基，R51是氫或1-4C-烷基，或R4和R5一起形成34C-亞烷基橋，且R41和R51同時為氫。
方面a、b、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面20)，指根據方面a、b、c、d和e的式I化合物，其中R4是1-4C-烷基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是氫，R51是氫，或R4是氫，R41是氫，R5是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基羰基，R51是氫，或R4是氫，R41是氫，R5是1-4C-烷基，R51是1-4C-烷基，或R4和R5一起形成3-4C-亞烷基橋，且R41和R51同時為氫。
方面a、b、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面21)，指根據方面a、b、c、d和e的式I化合物，其中或者R4是1-4C-烷基，或R41是1-4C-烷基，或R5是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基羰基，或R51是1-4C-烷基，或
R4和R5一起形成3-4C-亞烷基橋，且R41和R51同時為氫。
方面a、b、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面22)，指根據方面a、b、c、d和e的式I化合物，其中R5是1-4C-烷基。
方面a、b、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面23)，指根據方面a、b、c、d和e的式I化合物，其中R4是氫，R41是氫，R5是1-4C-烷基，R51是氫。
方面a、b、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面24)，指根據方面a、b、c、d和e的式I化合物，其中R4是氫，R41是氫，R5是甲基或乙基，R51是氫。
方面a、b、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面25)，指根據方面a、b、c、d和e的式I化合物，其中R4是氫，R41是氫，R5是甲基，R51是氫。
方面a、b、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面26)，指根據方面a、b、c、d和e的式I化合物，其中R6是1-6C-烷基，或被R61取代的1-4C-烷基，其中R61是1-4C-烷氧基羰基。
方面a、b、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面27)，指根據方面a、b、c、d和e的式I化合物，其中R6是甲基，乙基或甲氧基羰基乙基。
方面a、b、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面28)，指根據方面a、b、c、d和e的式I化合物，其中R6是甲基。
方面a、b、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面29)，指根據方面a、b、c、d和e的式I化合物，其中R6是甲氧基羰基乙基。
方面a、b、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面30)，指根據方面a、b、c、d和e的式I化合物，其中R7是Het2，R74-和/或R75-取代的Het2，或羥基-二甲基-苯基，其中Het2是吡啶基或喹啉基，R74是鹵素，1-4C-烷基，三氟甲基，1-4C-烷氧基，氰基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，硝基，苯基或苯氧基，R75是1-4C-烷基。
更值得提及的根據子方面30的化合物是那些，其中R7是Het2，R74-和/或R75-取代的Het2，或4-羥基-3，5-二甲基苯基，其中Het2是吡啶-4-基或喹啉-4-基，R74是鹵素，1-4C-烷基，三氟甲基，1-4C-烷氧基，氰基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，硝基，苯基或苯氧基，R75是1-4C-烷基。
方面a、b、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面31)，指根據方面a、b、c、d和e的式I化合物，其中R7是吡啶-4-基。
方面a、b、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面32)，指根據方面a、b、c、d和e的式I化合物，其中R7是2，6-二甲基吡啶-4-基。
方面a、b、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面33)，指根據方面a、b、c、d和e的式I化合物，其中R7是喹啉-4-基。
方面a、b、c和d的另一個特定的子方面(子方面34)，指根據方面a、b、c和d的式I化合物，其中R8是1-4C-烷基，苯基，2-4C-炔基，氰基，-CH2-O-R81，苯基羰基或-C(O)-N(R82)R83，其中R81是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4-烷基或1-4C-烷基羰基，R82是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，苯基或苯基-1-4C-烷基，R83是氫或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團，其選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或N-(1-4C-烷基)-哌嗪基。
方面a、b、c和d的另一個特定的子方面(子方面35)，指根據方面a、b、c和d的式I化合物，其中R8是苯基，氰基，苯基羰基或-C(O)-N(R82)R83，其中R82是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或苯基，R83是氫或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基環(huán)。
方面a、b、c和d的另一個特定的子方面(子方面36)，指根據方面a、b、c和d的式I化合物，其中R8是氰基。
方面b、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面37)，指根據方面b、c、d和er的式I化合物，其中其中R8是羧基。
方面a、b、c和d的另一個特定的子方面(子方面38)，指根據方面a、b、c和d的式I化合物，其中R4是氫，R41是氫，R5是1-2C-烷基，R51是氫，和R8是氰基。
方面b、c和d的另一個特定的子方面(子方面39)，指根據方面b、c和d的式I化合物，其中R4是氫，R41是氫，
R5是1-2C-烷基，R51是氫，和R8是-C(O)-OR9，其中R9是1-2C-烷基。
方面a、b、c、d和e的另一個特定的子方面(子方面40)，指根據方面a、b、c、d和e的式I化合物，其中R4是氫，R41是氫，R5是1-2C-烷基，R51是氫，和R6是甲基，乙基或甲氧基羰基乙基。
方面a、b、c和d的另一個特定的子方面(子方面41)，指根據方面a、b、c和d的式I化合物，其中R4是氫，R41是氫，R5是1-2C-烷基，R51是氫，R6是甲基，乙基或甲氧基羰基乙基，和R8是氰基。
方面a、c和d的另一個特定的子方面(子方面42)，指根據方面a、c和d的式I化合物，其中R1是鹵素或1-2C-烷氧基，R2是氫或1-2C-烷氧基，R3是1-2C-烷氧基，R4是氫，R41是氫，R5是1-2C-烷基，R51是氫，R6是甲基，乙基或甲氧基羰基乙基，
和R8是氰基。
更值得提及的特定的子方面是子方面11，12，15，24，25，27，28，29，30，31，32，33，36，38，40，41和42。
特別值得提及的特定的子方面是子方面25，36，38，40，41和42。
更特別值得提及的特定的子方面是子方面41和，尤其是42。
更值得提及的根據方面a的化合物是那些式I化合物，其中R1是鹵素，硝基，氨基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，R2是氫或1-4C-烷氧基，R3是氫或1-4C-烷氧基，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋和R3是氫，R4是氫或1-4C-烷基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是氫，R51是氫，或R4是氫，R41是氫，R5是氫或1-4C-烷基，R51是氫或1-4C-烷基，或R4是氫，R41是氫，R5是1-4C-烷氧基羰基，R51是氫，或R4和R5一起形成3-4C-亞烷基橋，且R41和R51同時為氫，R6是1-6C-烷基或被R61取代的1-4C-烷基，其中R61是1-4C-烷氧基羰基，R7是苯基，Het2，R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，R74-和/或R75-取代的Het2，或萘基，其中Het2是雜芳基基團，其選自呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，喹啉基，吲哚基，苯并噻吩基和苯并呋喃基，R71是羥基，鹵素，硝基，三氟甲基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基磺酰氨基，甲苯磺酰氨基或芳氧基，其中芳基是R711-取代的苯基，其中R711是鹵素，R72是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，R73是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R74是1-4C-烷基，三氟甲基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基羰基，硝基，苯基或苯氧基，R75是1-4C-烷基，R8是苯基，氰基，苯基羰基或-C(O)-N(R82)R83，其中R82是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或苯基，R83是氫或1C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團，其選自吡咯烷基和哌啶基；前提是，當R5和R51同時為氫時，那么R8不是苯基，苯基羰基或-C(O)-N(R82)R83，其中R82是氫，1C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或苯基，R83是氫或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團，其選自吡咯烷基和哌啶基；和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
特別值得提及的根據方面a的化合物是那些式I化合物，其中R1是氯，氟，硝基，氨基，甲基，甲氧基，甲氧基乙氧基或二氟甲氧基，R2是氫或甲氧基，R3是氫或甲氧基，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成二氟亞甲基二氧橋和R3是氫，
和R1、R2和R3中沒有一個連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的10-位上，R4是氫或甲基，R41是氫或甲基，R5是氫，R51是氫，或R4是氫，R41是氫，R5是氫或甲基，R51是氫或甲基，或R4是氫，R41是氫，R5是甲氧基羰基乙基，R51是氫，或R4和R5一起形成四亞甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)橋，且R41和R51同時為氫，R6是甲基，乙基或甲氧基羰基乙基，R7是苯基，Het2，R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，或萘基，其中Het2是吲哚基，吡啶基或喹啉基，R71是羥基，氯，甲氧基，二甲基氨基，或芳氧基，其中芳基是R711-取代的苯基，其中R711是氯，R72是甲基，叔-丁基或甲氧基，R73是甲基，叔-丁基或甲氧基，R8是苯基，氰基，苯基羰基或-C(O)-N(R82)R83，其中R82是氫，甲基，乙基，異-丙基，異-丁基，環(huán)己基，環(huán)丙基或苯基，R83是氫或甲基，或
R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基基團；前提是，當R5和R51同時為氫時，那么R8不是苯基，苯基羰基或-C(O)-N(R82)R83，其中R82是氫，甲基，乙基，異-丙基，異-丁基，環(huán)己基，環(huán)丙基或苯基，R83是氫或甲基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基基團；和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
更值得提及的根據方面b的化合物是那些式I化合物，其中R1是鹵素，硝基，氨基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，前提是R1不是三氟甲氧基，R2是氫或1-4C-烷氧基，R3是氫或1-4C-烷氧基，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋和R3是氫，R4是氫或1-4C-烷基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是氫，R51是氫，或R4是氫，R41是氫，R5是氫或1-4C-烷基，R51是氫或1-4C-烷基，或R4是氫，R41是氫，R5是1-4C-烷氧基羰基，R51是氫，或
R4和R5一起形成3-4C-亞烷基橋，且R41和R51同時為氫，R6是1-6C-烷基，甲酰基，或被R61取代的1-4C-烷基，其中R61是1-4C-烷氧基羰基，R7是苯基，Het2，R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，R74-和/或R75-取代的Het2，或萘基，其中Het2是雜芳基基團，其選自呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，喹啉基，吲哚基，苯并噻吩基和苯并呋喃基，R71是羥基，鹵素，硝基，三氟甲基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基磺酰氨基，甲苯磺酰氨基或芳氧基，其中芳基是R711-取代的苯基，其中R711是鹵素，R72是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，R73是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R74是1-4C-烷基，三氟甲基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基羰基，硝基，苯基或苯氧基，R75是1-4C-烷基，R8是苯基，氰基，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R82是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或苯基，R83是氫或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團，其選自吡咯烷基和哌啶基，R9是1-4C-烷基；前提是，當R5和R51同時為氫時，那么R8不是苯基，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R82是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或苯基，R83是氫或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團，其選自吡咯烷基和哌啶基，R9是1-4C-烷基；和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
特別值得提及的根據方面b的化合物是那些式I化合物，其中R1是氯，氟，硝基，氨基，甲基，甲氧基乙氧基或二氟甲氧基，R2是氫或甲氧基，R3是氫或甲氧基，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成二氟亞甲基二氧橋和R3是氫，和R1、R2和R3中沒有一個連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的10-位上，R4是氫或甲基，R41是氫或甲基，R5是氫，R51是氫，或R4是氫，R41是氫，R5是氫或甲基，R51是氫或甲基，或R4是氫，R41是氫，R5是甲氧基羰基，R51是氫，或R4和R5一起形成四亞甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)橋，且R41和R51同時為氫，R6是甲基，乙基或甲氧基羰基乙基，R7是苯基，Het2，R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，或萘基，其中Het2是吲哚基，吡啶基或喹啉基，R71是羥基，氯，甲氧基，二甲基氨基，或芳氧基，其中芳基是R711-取代的苯基，其中R711是氯，
R72是甲基，叔-丁基或甲氧基，R73是甲基，叔-丁基或甲氧基，R8是苯基，氰基，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R82是氫，甲基，乙基，異-丙基，異-丁基，環(huán)己基，環(huán)丙基或苯基，R83是氫或甲基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基基團，R9是甲基或乙基；前提是，當R5和R51同時為氫時，那么R8不是苯基，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R82是氫，甲基，乙基，異-丙基，異-丁基，環(huán)己基，環(huán)丙基或苯基，R83是氫或甲基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基基團，R9是甲基或乙基；和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
更值得提及的根據方面c的化合物是那些式I化合物，其中R1是鹵素，硝基，氨基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，R2是1-4C-烷氧基，R3是1-4C-烷氧基，R4是氫或1-4C-烷基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是氫，R51是氫，或R4是氫，R41是氫，R5是氫或1-4C-烷基，
R51是氫或1-4C-烷基，或R4是氫，R41是氫，R5是1-4C-烷氧基羰基，R51是氫，或R4和R5一起形成3-4C-亞烷基橋，且R41和R51同時為氫，R6是1-6C-烷基或被R61取代的1-4C-烷基，其中R61是1-4C-烷氧基羰基，R7是苯基，Het2，R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，R74-和/或R75-取代的Het2，或萘基，其中Het2是雜芳基基團，其選自呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，喹啉基，吲哚基，苯并噻吩基和苯并呋喃基，R71是羥基，鹵素，硝基，三氟甲基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基磺酰氨基，甲苯磺酰氨基或芳氧基，其中芳基是R711-取代的苯基，其中R711是鹵素，R72是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，R73是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R74是1-4C-烷基，三氟甲基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基羰基，硝基，苯基或苯氧基，R75是1-4C-烷基，R8是苯基，氰基，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R82是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或苯基，R83是氫或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團，其選自吡咯烷基和哌啶基，R9是1-4C-烷基；前提是，當R5和R51同時為氫時，那么
R8不是苯基，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R82是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或苯基，R83是氫或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團，其選自吡咯烷基和哌啶基，R9是1-4C-烷基；和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
特別值得提及的根據方面c的化合物是那些式I化合物，其中R1是氯，氟，硝基，氨基，甲基，甲氧基，甲氧基乙氧基或二氟甲氧基，R2是甲氧基，R3是甲氧基，和R1、R2和R3中沒有一個連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的10-位上，R4是氫或甲基，R41是氫或甲基，R5是氫，R51是氫，或R4是氫，R41是氫，R5是氫或甲基，R51是氫或甲基，或R4是氫，R41是氫，R5是甲氧基羰基，R51是氫，或R4和R5一起形成四亞甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)橋，且R41和R51同時為氫，R6是甲基，乙基或甲氧基羰基乙基，
R7是苯基，Het2，R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，或萘基，其中Het2是吲哚基，吡啶基或喹啉基，R71是羥基，氯，甲氧基，二甲基氨基，或芳氧基，其中芳基是R711-取代的苯基，其中R711是氯，R72是甲基，叔-丁基或甲氧基，R73是甲基，叔-丁基或甲氧基，R8是苯基，氰基，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R82是氫，甲基，乙基，異-丙基，異-丁基，環(huán)己基，環(huán)丙基或苯基，R83是氫或甲基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基基團，R9是甲基或乙基；前提是，當R5和R51同時為氫時，那么R8不是苯基，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R82是氫，甲基，乙基，異-丙基，異-丁基，環(huán)己基，環(huán)丙基或苯基，R83是氫或甲基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基基團，R9是甲基或乙基；和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
更值得提及的根據方面d的化合物是那些式I化合物，其中R1是鹵素，硝基，氨基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，R2是氫或1-4C-烷氧基，R3是氫或1-4C-烷氧基，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋和R3是氫，
R4是1-4C-烷基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是氫，R51是氫，或R4是氫，R41是氫，R5是1-4C-烷基，R51是氫或1-4C-烷基，或R4是氫，R41是氫，R5是1-4C-烷氧基羰基，R51是氫，或R4和R5一起形成3-4C-亞烷基橋，且R41和R51同時為氫，R6是1-6C-烷基或被R61取代的1-4C-烷基，其中R61是1-4C-烷氧基羰基，R7是苯基，Het2，R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，R74-和/或R75-取代的Het2，或萘基，其中Het2是雜芳基基團，其選自呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，喹啉基，吲哚基，苯并噻吩基和苯并呋喃基，R71是羥基，鹵素，硝基，三氟甲基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基磺酰氨基，甲苯磺酰氨基或芳氧基，其中芳基是R711-取代的苯基，其中R711是鹵素，R72是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，R73是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R74是1-4C-烷基，三氟甲基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基羰基，硝基，苯基或苯氧基，R75是1-4C-烷基，
R8是苯基，氰基，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R82是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或苯基，R83是氫或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團，其選自吡咯烷基和哌啶基，R9是1-4C-烷基；前提是，當R5和R51同時為氫時，那么R8不是苯基，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R82是氫，1C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或苯基，R83是氫或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團，其選自吡咯烷基和哌啶基，R9是1-4C-烷基；和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
特別值得提及的根據方面d的化合物是那些式I化合物，其中R1是氯，氟，硝基，氨基，甲基，甲氧基，甲氧基乙氧基或二氟甲氧基，R2是氫或甲氧基，R3是氫或甲氧基，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成二氟亞甲基二氧橋和R3是氫，和R1、R2和R3中沒有一個連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的10-位上，R4是甲基，R41是氫或甲基，R5是氫，R51是氫，或R4是氫，R41是氫，R5是甲基，
R51是氫或甲基，或R4是氫，R41是氫，R5是甲氧基羰基，R51是氫，或R4和R5一起形成四亞甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)橋，且R41和R51同時為氫，R6是甲基，乙基或甲氧基羰基乙基，R7是苯基，Het2，R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，或萘基，其中Het2是雜芳基基團，其選自呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，喹啉基，吲哚基，苯并噻吩基和苯并呋喃基，R71是羥基，氯，甲氧基，二甲基氨基，或芳氧基，其中芳基是R711-取代的苯基，其中R711是氯，R72是甲基，叔-丁基或甲氧基，R73是甲基，叔-丁基或甲氧基，R8是苯基，氰基，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R82是氫，甲基，乙基，異-丙基，異-丁基，環(huán)己基，環(huán)丙基或苯基，R83是氫或甲基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基基團，R9是甲基或乙基；前提是，當R5和R51同時為氫時，那么R8不是苯基，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R82是氫，甲基，乙基，異-丙基，異-丁基，環(huán)己基，環(huán)丙基或苯基，R83是氫或甲基，或
R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基基團，R9是甲基或乙基；和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
特別令人感興趣的根據本發(fā)明的化合物指那些式I化合物，其在本發(fā)明的范圍之內，包括在以下特定實施方案中的一個中，或者可能的話，包括在多個以下實施方案中。
根據本發(fā)明化合物的一個特定的實施方案(實施方案1)指那些式I化合物，其中R8是-C(O)-OR9，其中R9是1-4C-烷基。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案2)指那些式I化合物，其中R8是氰基。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案3)指那些式I化合物，其中R4是氫，和R41是氫。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案4)指那些式I化合物，其中R5是1-4C-烷基，氰基或1-4C-烷氧基羰基，和R51是氫。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案5)指那些式I化合物，其中R4是氫，R41是氫，R5是氰基；或，特別是，1-4C-烷基，如1-2C-烷基，尤其是甲基；和R51是1-4C-烷基，如1-2C-烷基，尤其是甲基；或，特別是氫。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案6)指那些式I化合物，其中R5是1-4C-烷基，如1-2C-烷基，特別是甲基，和
R51是氫。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案7)指那些式I化合物，其中R4是氫，R41是氫，R5是1-4C-烷基，如1-2C-烷基，特別是甲基，和R51是氫。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案8)指那些式I化合物，其中R4是氫，R41是氫，R5是氰基，和R51是氫。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案9)指那些式I化合物，其中R1、R2和R3中沒有一個連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的10-位上。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案10)指那些式I化合物，其中R1和R2中沒有一個連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-或10-位上，和R3是氫。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案11)指那些式I化合物，其中R1和R3中沒有一個連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-或10-位上，和R1和R3中沒有一個是氫，和R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案12)指那些式I化合物，其中R1是1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，3-7C-環(huán)烷氧基或3-7C-環(huán)烷基甲氧基，
特別是R1是1-2C-烷氧基，1-2C-烷氧基-3-4C-烷氧基，3-5C-環(huán)烷氧基或3-5C-環(huán)烷基甲氧基，尤其是R1是1-2C-烷氧基，如甲氧基。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案13)指那些式I化合物，其中R2是氯，或，特別是氟。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案14)指那些式I化合物，其中R3是1-4C-烷氧基，特別是1-2C-烷氧基，如甲氧基。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案15)指那些式I化合物，其中R1是1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，3-7C-環(huán)烷氧基或3-7C-環(huán)烷基甲氧基，R2是4C-烷氧基，R3是氫，和R1和R2中沒有一個連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-或10-位上.
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案16)指那些式I化合物，其中R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是1-4C-烷氧基，如1-2C-烷氧基，R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是1-4C-烷氧基，如1-2C-烷氧基，和R3是氫。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案17)指那些式I化合物，其中R1是1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，3-7C-環(huán)烷氧基或3-7C-環(huán)烷基甲氧基，R2是鹵素，和R3是1-4C-烷氧基。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案18)指那些式I化合物，其來自于以下所示的式Ia或Ib。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案19)指那些式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基，1-2C-烷氧基-2-3C-烷氧基，3-5C-環(huán)烷氧基或3-5C-環(huán)烷基甲氧基，R2是鹵素，如氯或氟，R3是1-2C-烷氧基，和R1、R2和R3中沒有一個連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的10-位上。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案20)指那些式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基，1-2C-烷氧基-2-3C-烷氧基，3-5C-環(huán)烷氧基或3-5C-環(huán)烷基甲氧基，R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上，并且是氯或氟，R3是1-2C-烷氧基，和R1和R3中沒有一個連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的10-位上。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案21)指那些式I化合物，其中R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是1-2C-烷氧基；如甲氧基，R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上，并且是氯或氟，和R3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是1-2C-烷氧基，如甲氧基。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案22)指那些如下所示的式Ia或Ib化合物，其中作為第一選擇，R1是氫，R2是氯或氟，R3是甲氧基或乙氧基，或，作為第二選擇，R1是氫，
R2是甲氧基或乙氧基，R3是甲氧基或乙氧基，或，作為第三選擇，R1是甲氧基或乙氧基，R2是氯或氟，R3是甲氧基或乙氧基，或，作為第四選擇，R1是氯或氟，R2是甲氧基或乙氧基，R3是甲氧基或乙氧基，或，作為第五選擇，R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基或乙氧基，R3是甲氧基或乙氧基。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案23)指那些式I化合物，其中R7是萘基(如萘-1-基)，或R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，如，4-羥基-3，5-二甲基苯基，4-甲氧基-3，5-二甲基苯基，4-羧基-苯基，4-氨基甲酰基-苯基，2-甲基-4-羥基-苯基，4-氨基-苯基，4-(2H-四唑-5-基)-苯基，4-嗎啉-磺酰氨基-苯基，4-甲基磺酰氨基-苯基，或2-氟-3，4-二甲氧基-苯基。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案24)指那些式I化合物，其中或者R7是Het2，其中Het2是單環(huán)或稠合雙環(huán)5-到10-元雜芳基基團，其包括1-3個各自選自氮、氧和硫的雜原子，和其任選包含苯環(huán)，或稠合雙環(huán)9-或10-元部分飽和的雜環(huán)基團，其包含苯環(huán)和包括1或2個雜原子，每一個雜原子均選自氮、氧和硫，或N-氧-吡啶基；如，吡啶基，吲哚基，喹啉基，或吲哚烷基，如吡啶-4-基，吲哚-3-基，吲哚-5-基，喹啉-4-基，N-氧-吡啶-4-基，或吲哚烷-5-基；或R7是R74-取代的Het2，其中Het2具有以上定義的一種意義，R74是1-4C-烷基，芳基磺?；?，1-4C-烷基磺?；?，或-S(O)2-N(R712)R713，其中芳基是苯基，或R711-取代的苯基，其中R711是1-4C-烷基，R712是1-4C-烷基，R713是1-4C-烷基，或R712和R713一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het3，其中Het3是吡咯烷-1-基，哌啶-1-基或嗎啉-4-基；例如，1-甲苯磺?；?吡咯-3-基，1-甲苯磺?；?吲哚-3-基，1-苯磺酰基-吲哚-3-基，1-甲基磺酰基-吲哚-3-基，2-甲基-吡啶-4-基，3-甲基-吡啶-4-基，1-二甲基氨基磺?；?吲哚-3-基，1-嗎啉磺?；?吲哚-3-基。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案25)指那些式I化合物，其中R7是4-羥基-3，5-二甲基苯基。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案26)指那些式I化合物，其中R7是Het2，其中Het2是稠合雙環(huán)9-或10-元雜芳基基團，包括1-3個雜原子，每一個雜原子均選自氮、氧和硫，其任選包含苯環(huán)，如喹啉基或吲哚基。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案27)指那些式I化合物，其中R6是1-4C-烷基，如甲基。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案28)指那些式I化合物，其中R6是被1-4C-烷氧基羰基取代的1-4C-烷基，如2-甲氧基羰基-乙基。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案29)指那些式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基，1-2C-烷氧基-2-3C-烷氧基，3-5C-環(huán)烷氧基，或3-5C-環(huán)烷基甲氧基，R2是氯或氟，R3是1-2C-烷氧基，和R1、R2和R3中沒有一個連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的10-位上，和R4是氫，R41是氫，R5是氫，1-2C-烷基或氰基，R51是氫，和R8是氰基；特別是R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是1-2C-烷氧基，R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上，并且是氯或氟，R3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是1-2C-烷氧基，和R4是氫，R41是氫，R5是氫，1-2C-烷基或氰基，R51是氫，和R8是氰基；更特別是，R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是1-2C-烷氧基，如甲氧基，R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上，并且是氟，R3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是1-2C-烷氧基，如甲氧基，和R4是氫，R41是氫，R5是甲基，R51是氫，和R8是氰基。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案30)指那些式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基，1-2C-烷氧基-2-3C-烷氧基，3-5C-環(huán)烷氧基，或3-5C-環(huán)烷基甲氧基，R2是氫，R3是1-2C-烷氧基，和R1和R2中沒有一個連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-或10-位上，和R4是氫，R41是氫，R5是氫，1-2C-烷基或氰基，R51是氫，和R8是氰基；特別是R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是1-2C-烷氧基，R2是氫，R3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是1-2C-烷氧基，和R4是氫，R41是氫，
R5是氫，1-2C-烷基或氰基，R51是氫，和R8是氰基；更特別是，R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是1-2C-烷氧基，如甲氧基，R2是氫，R3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是1-2C-烷氧基，如甲氧基，和R4是氫，R41是氫，R5是甲基，R51是氫，和R8是氰基。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案31)指那些式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基，1-2C-烷氧基-2-3C-烷氧基，3-5C-環(huán)烷氧基，或3-5C-環(huán)烷基甲氧基，R2是氯或氟，R3是1-2C-烷氧基，和R1、R2和R3中沒有一個連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的10-位上，和R4是氫，R41是氫，R5是氫，1-2C-烷基或氰基，R51是氫，和R6是1-2C-烷基或2-甲氧基羰基乙基，
和R8是氰基；特別是R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是1-2C-烷氧基，R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上，并且是氯或氟，R3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是1-2C-烷氧基，和R4是氫，R41是氫，R5是氫，1-2C-烷基或氰基，R51是氫，和R6是1-2C-烷基或2-甲氧基羰基乙基，和R8是氰基；更特別是，R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是1-2C-烷氧基，如甲氧基，R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上，并且是氟，R3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是1-2C-烷氧基，如甲氧基，和R4是氫，R41是氫，R5是甲基，R51是氫，和R6是甲基，和R8是氰基。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案32)指如下所示的那些式Ia化合物，其中R2是甲氧基，R3是甲氧基，R4是氫，R41是氫，R51是氫，和其中，適用表X中所示對于R1、R5、R6和R8的取代基含義的以下組合1.)到75.)表X



因而，其中R8是氰基的那些組合更值得提及，和因而，其中R8是氰基和R5不是氫的那些組合更進一步值得提及，和因而，強調組合1到7，16，24和35，和因而，更強調組合1，3，5，6和7，和因而，特別強調組合7。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案33)指那些式I化合物，其中Het2是稠合雙環(huán)9-或10-元部分飽和的雜環(huán)基團，其包含苯環(huán)和包括1或2個雜原子，每一個雜原子均選自氮、氧和硫，或N-氧-吡啶基。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案34)指那些式I化合物，其中R71是單-或-1-4C-烷基氨基羰基，氨基甲酰基，四唑基，或-N(H)S(O)2-N(R712)R713，其中R712是1-4C-烷基，R713是1-4C-烷基，或R712和R713一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het3，其中Het3是吡咯烷-1-基，哌啶-1-基或嗎啉-4-基。
根據本發(fā)明化合物的另一個特定的實施方案(實施方案35)指那些式I化合物，其中R74是苯基-1-4C-烷基，芳基磺?；?-4C-烷基磺?；?S(O)2-N(R712)R713，其中R712是1-4C-烷基，R713是1-4C-烷基，或R712和R713一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het3，其中Het3是吡咯烷-1-基，哌啶-1-基或嗎啉-4-基。
本發(fā)明變體1中值得注意的實施方案(實施方案a)包括那些式I化合物，其中R1是鹵素，硝基，氨基，單-或氨基，1-4C-烷基，羥基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，3-7C-環(huán)烷氧基，3-7C-環(huán)烷基甲氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，R2是氫，鹵素或1-4C-烷氧基，R3是氫或1-4C-烷氧基，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成1-2C-亞烷基二氧橋和R3是氫，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋和R3是氫，R4是氫，R41是氫，R5是氫或1-4C-烷基，R51是氫，R6是1-6C-烷基，氨基，甲酰基，或被R61取代的1-4C-烷基，其中R61是1-4C-烷氧基羰基，羧基，1-4C-烷氧基，羥基，鹵素或-N(R611)R612，其中R611是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，R612是氫或1-4C-烷基，或R611和R612一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het1，其中Het1是5-至7-元飽和雜環(huán)基團，其包括一個連接到R611和R612上的氮原子，和任選一個另外的選自氮、氧和硫的雜原子，和在環(huán)氮原子上任選被R613取代，其中R613是1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，氨基-2-4C-烷基，單-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷基，甲?；拎せ蜞奏せ?，R7是苯基，Het2，R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，R74-和/或R75-取代的Het2，萘基，或R76-和/或R77-取代的萘基，其中Het2是單環(huán)或稠合雙環(huán)5到10-元雜芳基基團，其包括1-3個雜原子，每-個雜原子均選自氮、氧和硫，R71是羥基，鹵素，硝基，氰基，三氟甲基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，1-4C-烷硫基，芳氧基-2-4C-烷氧基，芳氧基-1-4C-烷基，芳氧基，芳基-1-4C-烷氧基，芳基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷氧基，氨基-2-4C-烷氧基，單-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，其中芳基是苯基或R711-取代的苯基，其中R711是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，硝基或氰基，R72是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，R73是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R74是鹵素，1-4C-烷基，三氟甲基，1-4C-烷氧基，氰基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷氧基羰基，嗎啉基，羧基，硝基，苯基或苯氧基，R75是1-4C-烷基或鹵素，R76是鹵素，羥基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，羧基或1-4C-烷氧基羰基，R77是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R8是氰基，和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
本發(fā)明變體1中另一個值得注意的實施方案(實施方案b)包括那些式I化合物，其中R1是鹵素，硝基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基，羥基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，3-7C-環(huán)烷氧基，3-7C-環(huán)烷基甲氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，R2是氫，鹵素或1-4C-烷氧基，R3是氫或1-4C-烷氧基，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成1-2C-亞烷基二氧橋和R3是氫，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋和R3是氫，
R4是氫，R41是氫，R5是1-2C-烷基，R51是氫，或R4和R5一起形成四亞甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)橋，且R41和R51同時為氫，R6是1-6C-烷基，氨基，甲酰基，或被R61取代的1-4C-烷基，其中R61是1-4C-烷氧基羰基，羧基，1-4C-烷氧基，羥基，鹵素或-N(R611)R612，其中R611是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，R612是氫或1-4C-烷基，或R611和R612一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het1，其中Het1是5-至7-元飽和雜環(huán)基團，包括一個連接到R611和R612上的氮原子，和任選一個另外的選自氮、氧和硫的雜原子，和在環(huán)氮原子上任選被R613取代，其中R613是1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1-4G-烷氧基-2-4C-烷基，氨基-2-4C-烷基，單-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷基，甲?；?，吡啶基或嘧啶基，R7是苯基，Het2，R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，R74-和/或R75-取代的Het2，萘基，或R76-和/或R77-取代的萘基，其中Het2是單環(huán)或稠合雙環(huán)5到10-元雜芳基基團，包括1-3個雜原子，每一個雜原子均選自氮、氧和硫，R71是羥基，鹵素，硝基，氰基，三氟甲基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，1-4C-烷硫基，芳氧基-2-4C-烷氧基，芳氧基-1-4C-烷基，芳氧基，芳基-1-4C-烷氧基，芳基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷氧基，氨基-2-4C-烷氧基，單-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，其中芳基是苯基或R711-取代的苯基，其中
R711是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，硝基或氰基，R72是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，R73是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R74是鹵素，1-4C-烷基，三氟甲基，1-4C-烷氧基，氰基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷氧基羰基，嗎啉基，羧基，硝基，苯基或苯氧基，R75是1-4C-烷基或鹵素，R76是鹵素，羥基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，羧基或1-4C-烷氧基羰基，R77是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷基，苯基，2-4C-炔基，氰基，-CH2-O-R81，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R81是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4-烷基或1-4C-烷基羰基，R82是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，苯基或苯基-1-4C-烷基，R83是氫或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團，其選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或N-(1-4C-烷基)-哌嗪基，R9是氫或1-4C-烷基，和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
一種特定亞類的實施方案b包括式Ia或Ib的化合物 其中，作為第一選擇，R1是氫，R2是氯或氟，
R3是甲氧基或乙氧基，或，作為第二選擇，R1是氫，R2是甲氧基或乙氧基，R3是甲氧基或乙氧基，或，作為第三選擇，R1是甲氧基或乙氧基，R2是氯或氟，R3是甲氧基或乙氧基，或，作為第四選擇，R1是氯或氟，R2是甲氧基或乙氧基，R3是甲氧基或乙氧基，或，作為第五選擇，R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基或乙氧基，R3是甲氧基或乙氧基，R4是氫，R41是氫，R5是乙基或，特別是，甲基，R51是氫，R6是甲基，乙基或甲氧基羰基乙基，R7是Het2，R74-和/或R75-取代的Het2，或羥基-二甲基-苯基，其中Het2是吡啶基或喹啉基，R74是鹵素，1-4C-烷基，三氟甲基，1-4C-烷氧基，氰基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，硝基，苯基或苯氧基，R75是1-4C-烷基。
R8是-C(O)-OR9，其中R9是1-4C-烷基，和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
更值得提及的根據實施方案a或b的化合物是那些式I化合物，其中R1是鹵素或1-4C-烷氧基，R2是氫，鹵素或1-4C-烷氧基，R3是1-4C-烷氧基，R4是氫，R41是氫，R5是1-2C-烷基，R51是氫，R6是1-6C-烷基，氨基，甲酰基，或被R61取代的1-4C-烷基，其中R61是1-4C-烷氧基羰基，羧基，1-4C-烷氧基，羥基，鹵素或-N(R611)R612，其中R611是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，R612是氫或1-4C-烷基，或R611和R612一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het1，其中Het1是5-至7-元飽和雜環(huán)基團，包括一個連接到R611和R612上的氮原子，和任選，一個另外的選自氮、氧和硫的雜原子，和在環(huán)氮原子上任選被R613取代，其中R613是1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，氨基-2-4C-烷基，單-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷基，甲?；拎せ蜞奏せ?，R7是苯基，Het2，R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，R74-和/或R75-取代的Het2，萘基，或R76-和/或R77-取代的萘基，其中Het2是單環(huán)或稠合雙環(huán)5到10-元雜芳基基團，包括1-3個雜原子，每一個雜原子均選自氮、氧和硫，R71是羥基，鹵素，硝基，氰基，三氟甲基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，1-4C-烷硫基，芳氧基-2-4C-烷氧基，芳氧基-1-4C-烷基，芳氧基，芳基-1-4C-烷氧基，芳基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷氧基，氨基-2-4C-烷氧基，單-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，其中芳基是苯基或R711-取代的苯基，其中R711是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，硝基或氰基，R72是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，R73是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R74是鹵素，1-4C-烷基，三氟甲基，1-4C-烷氧基，氰基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷氧基羰基，嗎啉基，羧基，硝基，苯基或苯氧基，R75是1-4C-烷基或鹵素，R76是鹵素，羥基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，羧基或1-4C-烷氧基羰基，R77是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R8是氰基，和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
特別值得提及的根據實施方案a或b的化合物是式1a或1b的化合物，其中，作為第一選擇，R1是氫，R2是氯或氟，R3是甲氧基或乙氧基，或，作為第二選擇，R1是氫，R2是甲氧基或乙氧基，R3是甲氧基或乙氧基，或，作為第三選擇，R1是甲氧基或乙氧基，R2是氯或氟，R3是甲氧基或乙氧基，或，作為第四選擇，R1是氯或氟，R2是甲氧基或乙氧基，
R3是甲氧基或乙氧基，或，作為第五選擇，R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基或乙氧基，R3是甲氧基或乙氧基，R4是氫，R41是氫，R5是乙基或，特別是，甲基，R51是氫，R6是甲基，乙基或甲氧基羰基乙基，R7是Het2，R74-和/或R75-取代的Het2，或羥基-二甲基-苯基，其中Het2是吡啶基或喹啉基，R74是鹵素，1-4C-烷基，三氟甲基，1-4C-烷氧基，氰基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，硝基，苯基或苯氧基，R75是1-4C-烷基，R8是氰基，和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
作為根據本發(fā)明變體1的示例性的化合物，可以提及選自以下所述的任何一個化合物1. 2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5，5-三甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯2. 8，9-二甲氧基-3，5，5-三甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯3. 2-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-8，9-二甲氧基-3，5，5-三甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯4. 2-(3-二甲基氨基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5，5-三甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯5.(5RS)-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯6.(5RS)-5-乙基-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯7.(5RS)-2-氯-5-乙基-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯8.(4aRS，8aRS)-順-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-10，11-二甲氧基-3-甲基-4a，5，6，7，8，8a-六氫吡咯[2，1-f]菲啶-1-羧酸乙酯9.(5RS)-3-乙基-2-(4-氫-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-5-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯10.(5RS)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯11.(5RS)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-萘-1-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯12.(4aRS，8aRS)-順-10，11-二甲氧基-3-甲基-2-萘-1-基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-吡咯[2，1-f]菲啶-1-羧酸乙酯13.(4aRS，8aRS)-順-10，11-二甲氧基-3-甲基-2-喹啉-4-基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-吡咯[2，1-f]菲啶-1-羧酸乙酯14.(4aR，8aR)-10，11-二甲氧基-3-甲基-2-喹啉-4-基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-吡咯[2，1-f]菲啶-1-羧酸乙酯15.(4aR，8aR)-10，11-二甲氧基-3-甲基-2-萘-1-基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-吡咯[2，1-f]菲啶-1-羧酸乙酯16.(4aR，8aR)-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-10，11-二甲氧基-3-甲基4a，5，6，7，8，8a-六氫-吡咯[2，1-f]菲啶-1-羧酸乙酯17.(5RS)-5-乙基-8，9-二甲氧基-3-甲基-2-萘-1-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯18.(5RS)-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-7，8，9-三甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯19. 2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1，5-二羧酸1-乙基5-甲酯20.(5RS)-8，9-二甲氧基-3-(2-甲氧基羰基-乙基)-5-甲基-2-萘-1-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯21. 2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈22. 8，9-二甲氧基-3-甲基-2-萘-1-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈23. 8，9-二甲氧基-3-甲基-2-喹啉-4-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈24. 2-(1H-吲哚-3-基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈25. 2-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基-苯基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫呲咯[2，1-a]異喹啉-1-腈26. 8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶-4-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈27. 3-[1-氰基-2-(4-羥基-3，5-二甲基)-8，9-二甲氧基-5-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-3-基]-丙酸甲酯28. 2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈或其鹽、立體異構體、水合物或鹽的水合物。
作為根據本發(fā)明另外的示例性化合物，可以提及選自以下所述的任何化合物，即，在以下實施例中獨立和以實施例29-69列出的那些化合物，或其鹽、立體異構體、水合物或鹽的水合物。
作為根據本發(fā)明示例性的化合物，以下式Ic化合物和其鹽、立體異構體、水合物或鹽的水合物特別值得提及，其對于R5、R6、和R7的取代基含義如下表A1、A2、A3和A4所示。

表A1


表A2


表A3

表A4


以及化合物30和化合物42。
以下式Id或Ie的化合物和其鹽、立體異構體、水合物或鹽的水合物，

也可以提及作為示例性的根據本發(fā)明的化合物，其對于R5、R6和R7的取代基意義如下表B1、B2、B3和B4所示。
表B1


表B2


表B3

表B4


根據本發(fā)明的化合物可以用，例如本領域公知的方法，或如下所述或所示的方法，或WO 02/48144、WO 03/014115、WO 03/014116、WO 03/014117或WO 03/051877中公開的方法，或以下實施例中舉例說明的方法，或與其類似的方法制備。
如以上流程圖所示，在第一反應步驟中，式VIII化合物(其中R1，R2，R3，R4，R41，R5和R51具有如上所述的含義)，與式VII化合物(其中R8具有如上所述的含義，L是適當的離去基團，例如氯或酰氧基基團(如R8-CH2-C(O)-O-基團))在適當的有機或無機堿的存在下反應，生成相應的式VI化合物。
或者，式VI化合物也可以由式VIII化合物(其中R1，R2，R3，R4，R41，R5和R51具有如上所述的含義)和式VII化合物(其中R8具有如上所述的含義，L是羥基)，通過與本領域技術人員公知的酰胺鍵連接劑反應得到。可以提及的示例性的本領域技術人員公知的酰胺鍵連接劑是，例如，碳二亞胺(如二環(huán)己基碳二亞胺或，優(yōu)選，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)，偶氮二羧酸衍生物(如偶氮二羧酸二乙基酯)，脲陽離子鹽[如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲陽離子四氟硼酸鹽或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]和N，N′-羰基二咪唑。在本發(fā)明的范圍內，優(yōu)選的酰胺鍵連接劑是脲陽離子鹽和，尤其是，碳二亞胺，優(yōu)選，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。
所述反應在本領域技術人員公知的條件下或如以下實例中示例性描述的那樣進行。
如下一步所示，式IV化合物(其中R1，R2，R3，R4，R41，R5，R51和R8具有如上所述的含義)可以通過相應的式VI化合物的環(huán)化縮合得到。所述環(huán)化縮合反應以本領域技術人員慣用的方式進行，或者如以下實施例中所述那樣，根據Bischler-Napieralski(如J.Chem.Soc.，1956，4280-4282中所述)方式，在適當的縮合或脫水劑，如聚磷酸、五氯化磷、五氧化二磷或三氯氧磷的存在下，在適當的惰性溶劑，如氯化烴比如氯仿中，或者在環(huán)烴如甲苯或二甲苯中，或者在另一種惰性溶劑如乙腈中，或者不使用另外的溶劑條件下進行，反應中使用過量的縮合劑，在降低的溫度、室溫、或在高溫下或在所用溶劑或縮合劑的沸點溫度下進行。
式IV化合物，或者用式II化合物(其中，R7具有以上給出的含義)和式III化合物(其中R6是1-6C-烷基或者被1-4C-烷氧羰基取代的1-4C-烷基)，或者用式V化合物(其中，R7具有以上給出的含義，R6是1-6C-烷基或者被1-4C-烷氧羰基取代的1-4C-烷基)，任選在一釜合成中，和適當地在無機或有機堿(尤其是環(huán)胺，如哌啶)的存在下，轉化為相應的式I化合物。所述轉化可以用技術人員公知的方法進行，或者如以下實施例中所述或與其類似的方法進行。
式III、VII、III和II化合物是市售的，或者可以用技術人員由其專業(yè)知識和/或從文獻中知曉的方式得到。式V化合物是已知的，或者可由式II化合物與式III化合物在適當的有機或無機堿的存在下，通過技術人員慣用的方式反應得到。
得到的式I化合物可以通過本領域普通技術人員已知的方法轉化為另外的式I化合物。更具體地說，例如，由以下式I化合物轉化，其中a.)R8，R61，R71，R74或R76是酯基時，通過酸性或尤其是堿性水解可以得到相應的酸；b.)R8是酯基時，通過選擇性還原反應可以得到其相應的還原形式(如羥甲基或甲基基團)；c.)R8是可根據b.)得到的羥甲基基團時，通過酯化或醚化反應可以得到相應的酯或醚衍生物-CH2-O-R81；d.)R8是酯基或羧基時，通過酰胺化反應可以得到相應的酰胺；
e.)R6是1-4C-烷基，尤其是甲基時，通過鹵化反應，尤其是通過與氯化劑，如磺酰氯、亞硫酰氯或N-氯代丁二酰亞胺反應可以得到相應的鹵化，優(yōu)選氯化基團；f.)R6是可通過e.)得到的被鹵素取代的1-4C-烷基時，通過用適當的親核試劑進行親核取代反應，可以得到相應的被1-4C-烷氧基、羥基、鹵素或-N(R611)R612取代的衍生的1-4C-烷基；g.)R6是可通過f.)得到的被羥基取代的1-4C-烷基時，通過在適宜條件下進行氧化和酯化反應可以得到相應的被1-4C-烷氧羰基取代的衍生的1-4C-烷基；h.)R6是甲基時，通過選擇氧化反應(如通過二氧化錳以得到甲酰基基團)可以逐步或直接得到其相應的氧化形式(如羥甲基或甲?；鶊F)；i.)R6是可通過h.)得到的甲酰基時，通過還原胺化反應可以得到相應的胺化化合物；j.)R6是可通過h.)得到的羥甲基時，通過氟化反應可以得到相應的氟化化合物；k.)R6是甲基時，通過硝化反應和隨后將得到的硝基化合物還原可以得到相應的氨基化合物。
a.)-k.)中提及的方法可便利地類似于本領域技術人員公知的方法進行或如以下實施例中所述那樣進行。
此外，本領域技術人員公知，如果在起始物或中間體上存在若干反應中心，則有可能需要通過保護基暫時封閉一個或多個反應中心，以使反應特定地在希望的反應中心上進行。有關大量被證實的保護基的使用詳細說明參見，例如T.Greene和P.Wuts的″有機合成中的保護基″一書(John Wiley & Sons，Inc.，1999，第三版)或P.Kocienski的″保護基(Thieme Foundations Organic Chemistry Series NGroup″一書(Thieme Medical Publishers，2000)。
根據本發(fā)明，物質的分離和純化用本身已知的方式進行，如通過真空蒸出溶劑和將所得殘余物用適當的溶劑重結晶，或者對其進行一種慣用的提純方法，比如，在適當載體物質上的柱色譜。
鹽是通過將游離化合物溶解在包含希望的酸或堿的適當的溶劑(如酮比如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮，醚比如乙醚、四氫呋喃或二氧六環(huán)，氯化烴如二氯甲烷或氯仿，或低分子量脂族醇如乙醇或異丙醇)中得到的，或者然后向其中加入希望的酸或堿。通過過濾、再沉淀、用對于加成鹽來說的非溶劑沉淀或通過蒸發(fā)溶劑得到鹽。得到的鹽可以通過堿化或通過酸化轉化為游離化合物，其反過來又可以轉化為鹽。通過這種方式，藥理學上無法忍受的鹽可以轉化為藥理學上容許的鹽。
本領域技術人員根據他/她的知識和根據本發(fā)明說明書中示出并描述的那些合成路徑，知道如何發(fā)現用于式I化合物的其他可能的合成路徑。所有這些其他的可能的合成路徑也都屬于本發(fā)明的一部分。
雖然已經詳細地描述了本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不僅僅限于所述的那些特性或實施方案。如對本領域技術人員來說顯而易見的，在不背離本發(fā)明精神和范圍的情況下，根據本發(fā)明的公開內容(如外在的、內在的或本來的內容)，可以對所描述的發(fā)明可以進行改良、變化和改進。
以下實施例用來更詳細地舉例說明本發(fā)明而不對其構成限定。同樣，沒有明確描述其制備的另外的式I化合物也可以用類似的方式制備，或者以本身對本領域技術人員來說是常見的方式使用慣常的生產工藝來制備。
在實施例中，m.p.代表熔點，h代表小時，min代表分鐘，conc.代表濃縮，satd.代表飽和的，MS代表質譜，M代表分子離子。
除非另外指出，如果本發(fā)明中提到的示例化合物包含手性中心，它們在本發(fā)明中被示例性地描述為外消旋混合物的形式，但本發(fā)明并不局限于此。
在實施例中提到的化合物以及它們的鹽和立體異構體是本發(fā)明優(yōu)選的對象。
實施例最終產物1. 2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5，5-三甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯類似于以下文件所述的方法，即Meyer，Liebigs Ann.Chem.1981，9，1534-1544，使(6，7-二甲氧基-3，3-二甲基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-叉基)-乙酸乙酯(化合物A7)與硝基乙烷和4-羥基-3，5-二甲基苯甲醛反應形成標題化合物。
MS(M+H)＝464.1；m.p.＝210-213℃根據類似于實施例1的方法，用相應的選自化合物A1-A9的原料化合物可以制備以下實例(實施例2-20)。使用的所有的醛均為商購或者可以用類似于公開的方法制備。如果使用硝基丙烷或4-硝基丁酸甲酯代替硝基甲烷的話，分別得到3-乙基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉和3-甲氧基羰基乙基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉(如，3-(8，9-二甲氧基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-3-基)丙酸甲酯)。
2. 8，9-二甲氧基-3，5，5-三甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯MS(M+H)＝510.4；m.p.＝52-56℃3. 2-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-8，9-二甲氧基-3，5，5-三甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯MS(M+H)＝546.2；m.p.＝61-64℃4. 2-(3-二甲基氨基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5，5-三甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯MS(M+H)＝463.1；m.p.＝101-102℃5.(5RS)-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯MS(M+H)＝450.2；m.p.＝158-161℃6.(5RS)-5-乙基-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯MS(M+H)＝464.1；m.p.＝164-166℃7.(5RS)-2-氯苯基-5-乙基-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯MS(M+H)＝454.2；m.p.＝121-12-4℃8.(4aRS，8aRS)-順-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-10，11-二甲氧基-3-甲基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-吡咯[2，1-f]菲啶-1-羧酸乙酯MS(M+H)＝490.2；m.p.＝186-192℃
9.(5RS)-3-乙基-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-5-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯MS(M+H)＝464.1；m.p.＝188-190℃10.(5RS)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯MS(M+H)＝496.0；m.p.＝116-118℃11.(5RS)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-萘-1-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯MS(M+H)＝456.1；m.p.＝184℃12.(4aRS，8aRS)-順-10，11-二甲氧基-3-甲基-2-萘-1-基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-吡咯[2，1-f]菲啶-1-羧酸乙酯MS(M+H)＝496.1；m.p.＝189-191℃13.(4aRS，8aRS)-順-10，11-二甲氧基-3-甲基-2-喹啉-4-基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-吡咯[2，1-f]菲啶-1-羧酸乙酯MS(M+H)＝497.3；m.p.＝153-157℃14.(4aR，8aR)-10，11-二甲氧基-3-甲基-2-喹啉-4-基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-吡咯[2，1-f]菲啶-1-羧酸乙酯MS(M+H)＝497.3；油狀物15.(4aR，8aR)-10，11-二甲氧基-3-甲基-2-萘-1-基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-吡咯[2，1-f]菲啶-1-羧酸乙酯MS(M+H)＝496.1；m.p.＝212-216℃16.(4aR，8aR)-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-10，11-二甲氧基-3-甲基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-吡咯[2，1-f]菲啶-1-羧酸乙酯MS(M+H)＝490.2；m.p.＝203-206℃17.(5RS)-5-乙基-8，9-二甲氧基-3-甲基-2-萘-1-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯MS(M+H)＝470.1；油狀物18.(5RS)-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-7，8，9-三甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯MS(M+H)＝480.0；m.p.＝144℃19. 2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1，5-二羧酸1-乙基5-甲酯
MS(M+H)＝494.1；m.p.＝92-97℃20.(5RS)-8，9-二甲氧基-3-(2-甲氧基羰基-乙基)-5-甲基-2-萘-1-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯MS(M+H)＝528.1；m.p.＝56-59℃21. 2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈類似于實施例1所述的方法，使(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-叉基)-乙腈(化合物A8)與硝基乙烷和4-羥基-3，5-二甲基苯甲醛反應形成2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈，無色固體。m.p.285-287℃。質譜表明分子峰M+H為388.5Da。
根據類似于實施例21的方法，用適當的原料化合物A8或A9可以制備以下實例(實施例22-28)。使用的所有的醛均為商購或者可以用類似于公開的方法制備。如果使用硝基丙烷或4-硝基丁酸甲酯代替硝基乙烷的話，分別得到3-乙基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉和3-甲氧基羰基乙基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉。
22. 8，9-二甲氧基-3-甲基-2-萘-1-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝395.2；m.p.＝226-229℃23. 8，9-二甲氧基-3-甲基-2-喹啉-4-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝396.3；m.p.＝239-243℃24. 2-(1H-吲哚-3-基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝384.3；m.p.＝304-307℃25. 2-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基-苯基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝473.1；m.p.＝250-252℃26. 8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶-4-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝360.3；m.p.＝253-254℃
27. 3-[1-氰基-2-(4-羥基-3，5-二甲基)-8，9-二甲氧基-5-甲基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉3-基]-丙酸甲酯MS(M+H)＝475.2；m.p.＝208-209℃28. 2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝403.2；m.p.＝268-270℃根據類似于實施例21的方法，用適當的原料化合物可以制備以下實例(實施例29-59)，這些原料化合物可以根據本領域已知的方法或與類似于制備A8或A9的方法制備。使用的所有的醛均為商購或者可以用類似于公開的方法制備。如果使用硝基丙烷或4-硝基丁酸甲酯代替硝基乙烷的話，分別得到3-乙基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉和3-甲氧基羰基乙基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉。
29. 3-(1-氰基-8，9-二甲氧基-2-吡啶-4-基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-3-基)-丙酸甲酯MS(M+H)＝417.9；m.p.＝191-193℃30. 7-氟-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝421.2；m.p.＝166-168℃31. 3-(1-氰基-8，9-二甲氧基-2-喹啉-4-基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-3-基)-丙酸甲酯MS(M+H)＝467.9；m.p.＝232-234℃32. 3-[1-氰基-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-3-基]-丙酸甲酯MS(M+H)＝461.0；m.p.＝217-219℃33. 8，9-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝417.3；34. 2-(1H-吲哚-5-基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝384.3；35. 8，9-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝403.3；36. 2-(1-芐基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝476.1；37. 8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯-3-基]-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝502.1；38. 8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝569.0；39. 2-(1-苯磺?；?1H-吲哚-3-基)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝537.7；40. 2-(1-甲烷磺?；?1H-吲哚-3-基)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝475.8；m.p.＝219-221℃41. 8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-(1-氧-吡啶-4-基)-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝375.8；m.p.＝279-282℃42. 7-氟-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝587.0；43. 2-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝386.3；44. 2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-5-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈m.p.＝228-230℃45. 8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝374.2；m.p.＝187-189℃
46. 8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-(4-硝基-苯基)-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝403.7；m.p.＝206-207℃47. 4-(1-氰基-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-2-基)-苯甲酸MS(M+H)＝402.7；m.p.＝287-289℃48. 2-(4-氨基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝374.1；m.p.＝237-239℃49. 8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-(3-甲基-吡啶-4-基)-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝374.5；m.p.＝232-233℃50. 4-(1-氰基-8-乙氧基-9-甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-2-基)-苯甲酸MS(M+H)＝417.2；m.p.＝274-277℃51. 2-(4-羥基-2-甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝389.1；m.p.＝228-230℃52. 4-(1-氰基-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-2-基)-苯甲酰胺m.p.＝228-230℃53. 8-乙氧基-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-9-甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝417.2；m.p.＝232-234℃54. 3-(1-氰基-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-2-基)-吲哚-1-磺酸二甲基酰胺MS(M+H)＝505.2；m.p.＝236-237℃55. 8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-(2-甲基-1-oxy-吡啶-4-基)-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝390.1；m.p.＝265-268℃56. 8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-[1-(嗎啉-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈
MS(M+H)＝574.1；m.p.＝210-212℃57. 8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-[4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈MS(M+H)＝427.2；m.p.＝204-207℃58.嗎啉-4-磺酸[4-(1-氰基-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-2-基)-苯基]-酰胺MS(M+H)＝523.1；m.p.＝223-225℃59.N-[4-(1-氰基-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-2-基)-苯基]-甲烷磺酰胺MS(M+H)＝452.1；m.p.＝257-259℃根據類似于實施例1的方法，用適當的原料化合物可以制備以下實例(實施例60-67)，這些原料化合物可以根據本領域已知的方法或與類似于制備A1-A9的方法制備。使用的所有的醛均為商購或者可以用類似于公開的方法制備。如果使用硝基丙烷或4-硝基丁酸甲酯代替硝基乙烷的話，分別得到3-乙基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉和3-甲氧基羰基乙基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉。
60. 5-乙基-2-(2-氟-3，4-二甲氧基-苯基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯MS(M+H)＝498.1；61. 7-氯-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶-4-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯MS(M+H)＝441.3；62. 7-氯-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯MS(M+H)＝484.0；63. 7，8，9-三甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶-4-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯MS(M+H)＝437.3；64. 8，9-二甲氧基-3-(2-甲氧基羰基-乙基)-5-甲基-2-喹啉-4-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯MS(M+H)＝529.3；
65. 2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸甲酯MS(M+H)＝435.9；m.p.＝177-179℃66. 8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸甲酯MS(M+H)＝584.9；m.p.＝177-179℃67. 5-氰基-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯MS(M+H)＝461.0；68. 4-(8，9-二甲氧基-1，3-二甲基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-2-基)-2，6-二甲基-苯酚MS(M+H)＝377.9；m.p.＝183-185℃標題化合物可以通過與本發(fā)明實施例中所述類似的合成途徑得到。
69. 8，9-二甲氧基-3-(2-甲氧基羰基-乙基)-5-甲基-2-喹啉-4-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯MS(M+H)＝407.9；m.p.＝176-177℃標題化合物可以由相應的酯化合物(該酯化合物可以通過類似于本發(fā)明中實施例1所述的方法獲得)，通過本領域已經的皂化反應得到。
在表A1-A4中作為實施例70-139提及的示例性的式Ic化合物可以通過類似于所述實施例的方法制備得到。
示例性的Id或Ie化合物也可以通過類似于所述實施例的方法制備得到。
原料化合物A1(3RS)-(6，7-二甲氧基-3-甲基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-叉基)-乙酸乙酯標題化合物可以通過用N-{2-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙基}-丙酰胺酸乙酯(化合物B1)作為原料由Bischler-Napieralski反應(Ber.1893，26，1903)得到。
以下3，4-二氫-1(2H)-異喹啉叉基-衍生物A2-A9以及另外相關的未清楚描述的類似化合物可以根據類似的方法使用適當的原料化合物B2-B8或適當的類似化合物制得A2(3RS)-(3-乙基-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-叉基)-乙酸乙酯A3((4aR，10bR)-8，9-二甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氫-2H-菲啶-6-叉基)-乙酸乙酯A4((4aRS，10bRS)-順-8，9-二甲氧基-1，3，4，4a，5，10b-六氫-2H-菲啶-6-叉基)-乙酸乙酯A5 1-乙氧基羰基亞甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-羧酸甲酯A6(3RS)-(5，6，7-三甲氧基-3-甲基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-叉基)-乙酸乙酯A7(6，7-二甲氧基-3，3-二甲基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-叉基)-乙酸乙酯化合物A19是市售的。
A8(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-叉基)-乙腈化合物A8可以通過類似于上述化合物A1的合成方法，用原料B7制得。
A9(6，7-二甲氧基-3-甲基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-叉基)-乙腈化合物A9可以通過類似于上述化合物A1的合成方法，用原料B7制得。
B1 N-[(RS)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-丙酰胺酸乙酯標題化合物可以通過(RS)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基胺(化合物C1)與丙二酸乙酯酰氯通過類似于文獻方法(如Benovsky等人，Tetrahedron Lett.1997，38，8475-8478)的反應制備。
以下酰胺B2-B8可以根據類似的方法合成B2 N-[(RS)-1-(3，4-二甲氧基-芐基)-丙基]-丙酰胺酸乙酯B3 N-[(1R，2R)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-丙酰胺酸乙酯B4 N-[(1RS，2RS)-順-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-丙酰胺酸乙酯B5 3-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(2-乙氧基羰基-乙酰氨基)-丙酸甲酯B6 N-[(PS)-1-甲基-2-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-乙基]丙酰胺酸乙酯B7 2-氰基-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺將10.0克(55.1毫摩爾)2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基胺和9.36克(82.7毫摩爾)氰基乙酸乙酯的溶液在100℃下攪拌15小時。將混合物冷卻到室溫。濾出沉淀并用乙醇重結晶。得到9.44克(38.0毫摩爾，60％)2-氰基-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺，米色固體。
MS(M+H)＝249.0，m.p.＝113-115℃。
B8 2-氰基-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-乙酰胺化合物B8可以用類似于合成化合物B7的方法制備得到。
用于制備化合物B1-B8的適當的起始化合物可商購，或者可以如以下化合物C1的合成中所述或者用與其類似的方法制備，或者可以以類似于公開的方法制備，如取代的2-苯乙基胺可以通過用相應的苯甲醛為原料制備(又可參見，Shepard等人，J.Org.Chem.1952，17，568)。
C1(RS)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基胺標題化合物可以通過Shepard等人在J.Org.Chem.1952，17，568中所述的方法制備。
工業(yè)實用性工業(yè)適用性第二信使cAMP和cGMP的細胞內水平通過它們被環(huán)化酶合成的速率以及被磷酸二酯酶水解的速率兩種速率進行調節(jié)。在目前已知的11種磷酸二酯酶(PDE)同功酶當中，PDE10在1999年被首次描述(SoderlingSH，Bayuga S J，Beavo J A，二元基質磷酸二酯酶基因族PDE10A的分離和表征，Proc Natl Acad Sci USA.，1999年6月8日；96(12)7071-6；Fujishige K，Kotera J，Michibata H，Yuasa K，Takebayashi S，Okumura K，Omori K.，同時水解cAMP和cGMP的新型人體磷酸二酯酶(PDE10A)的克隆和表征。J Biol Chem.，1999年6月25日；274(26)18438-45；Loughney K，Snyder P B，Uher L，Rosman G J，Ferguson K，Florio V A.，PDE10A，一種新型的人體3′，5′-環(huán)核苷酸磷酸二酯酶的分離和表征。Gene.，1999年6月24日；234(1)109-17)。根據現在的命名法，這種新的PDE子族的第一基因被命名為PDE10A，第一剪接變體被稱作PDE10A1。由于選擇性的剪接，PDE10A存在其他的剪接變體，它們在后來的幾年中已經被描述過(Kotera J，Fujishige K，Yuasa K，Omori K.，PDE10A2，一種新型的選擇性的水解cAMP和cGMP的人體磷酸二酯酶的剪接變體的表征和磷酸化作用。Biochem Biophys Res Commun.，1999年8月11日；261(3)551-7；Fujishige K，Kotera J，Omori K.，紋狀體-和睪丸-特異性磷酸二酯酶PDE10A，大鼠PDE10A的分離和表征。Eur J Biochem.，1999年12月；266(3)1118-27；Fujishige K，Kotera J，Yuasa K，Omori K.，人體磷酸二酯酶PDE10A基因的基因組結構及與其他包含GAF功能區(qū)的PDE的進化關系。Eur J Biochem.，2000年10月；267(19)5943-51)。PDE10A已經被描述為一種顯示cAMP PDE和cAMP抑制的cGMPPDE性能的環(huán)核苷酸磷酸二酯酶。
PDE10同功酶的獨立代表，其特征在于在特定的腦區(qū)域(皮層，膜，尾狀核，小腦，丘腦)、睪丸、甲狀腺、腦下垂體、腎和胎盤中有尤其顯著的表達。在很多種類腫瘤細胞系和組織，即肺、乳房、胰腺、腦、前列腺和卵巢中增加的表達水平表明，PDE10可能在腫瘤細胞生長和/或在增加的cAMP和/或生成cGMP的條件下存活中起重要作用。在睪丸中也已經發(fā)現PDE10A有增加的表達水平和活性，這表明PDE10A可能有助于精子生成(Fujishige K等人，Eur J Biochem.，1999，2661118-27)。大家公知，某些PDE抑制劑，即，例如PDE3或PDE11A抑制劑，能增加葡萄糖誘發(fā)的胰島素酶分泌，因此可用于治療糖尿病(參見例如WO 03/077949)。
根據本發(fā)明的化合物具有各種各樣的有價值的藥理學性能，這使得它們在工業(yè)上可以被利用。
因此，例如，本發(fā)明的化合物是PDE抑制劑。
因此還有，例如，本發(fā)明的化合物是有效的PDE10抑制劑，在其他的PDE同功酶當中，其中有一些很顯然是選擇性的(＞100倍)，因此，在本發(fā)明的上下文中，尤其優(yōu)選這些選擇性的化合物。因此，根據本發(fā)明的化合物可以用作在人或獸醫(yī)學中用于治療或預防疾病的治療劑。
由于它們有效的和選擇性的PDE10抑制活性，因此，在本發(fā)明的第一小方面中，本發(fā)明的化合物在治療中樞神經系統(tǒng)病癥，尤其是神經和精神病癥，例如EP 1250923中提到的那些神經和精神病癥，和/或，更特別是，精神病、焦慮病癥、情緒病癥或急性發(fā)作、毒癮、運動障礙、或包括認知不足作為癥狀的病癥(例如癡呆，帕金森氏癥或阿爾茨海默氏病)中可能具有潛在的價值。
此外，在本發(fā)明的第二小方面中，本發(fā)明的化合物在治療某些中樞神經系統(tǒng)病癥，尤其是神經和精神病癥，例如在EP 1250923、US2003/0008806和/或US 2003/0018047中一般性地、具體地或示例性地提及的那些病癥，例如，焦慮或精神病、運動障礙、強迫性/強制性病癥、毒癮、認知不足病癥、情緒病癥或情緒急性發(fā)作、或神經變性病癥中可能具有潛在的價值。
在本文中，可以由本發(fā)明的化合物治療的焦慮病癥的實例，包括但不限于，驚恐癥、恐曠癥、特定的恐怖癥、社交恐怖癥、強迫性-強制性病癥、外傷后的緊張病癥、急性緊張病癥、或全身性的焦慮病癥。
可以由本發(fā)明的化合物治療的精神病的實例，包括但不限于，精神分裂癥(例如偏執(zhí)狂，紊亂，緊張性精神癥，未分化的或其余的精神病類型)，精神分裂癥樣的病癥，精神分裂病癥(例如妄想類型或郁悶類型)，妄想病癥，物質誘發(fā)的精神病(例如由酒精、安非他明、大麻、柯卡因、致幻物、吸入劑、鴉片樣物質、或苯西克定誘發(fā)的精神病)，偏執(zhí)狂類型的人格障礙，或精神分裂樣類型的人格障礙。
可以由本發(fā)明的化合物治療的運動障礙的實例，包括但不限于，帕金森氏癥或多動腿綜合癥。
可以由本發(fā)明的化合物治療的強迫性/強制性病癥的實例，包括但不限于，圖雷特綜合癥，或其他的痙攣病癥。
可以由本發(fā)明的化合物治療的毒癮的實例，包括但不限于，酒精、安非他明、柯卡因、或鴉片制劑癮。
可以由本發(fā)明的化合物治療的認知不足病癥的實例，包括但不限于，阿爾茨海默氏病，多梗死癡呆，酒精中毒性癡呆或其他與藥物有關的癡呆，與顱內腫瘤或腦創(chuàng)傷有關的癡呆，與亨廷頓氏疾病或帕金森氏癥有關的癡呆，或與愛滋病有關的癡呆，精神病癥，amnestic病癥，外傷后的緊張病癥，智力遲鈍，學習障礙，例如閱讀障礙，數學障礙，或書寫表達障礙，注意力不足/機能亢進病癥，或與年齡有關的認知衰退。
可以由本發(fā)明的化合物治療的情緒病癥或情緒急性發(fā)作的實例，包括但不限于，輕度、中度或重度的成年人郁悶急性發(fā)作，躁狂或混合的情緒急性發(fā)作，輕癥躁狂的情緒急性發(fā)作，具有典型特征的郁悶急性發(fā)作，具有憂郁癥患者特征的郁悶急性發(fā)作，具有緊張性精神癥患者特征的郁悶急性發(fā)作，具有產后發(fā)病的情緒急性發(fā)作，后中風憂郁癥，成年人郁悶病癥，心境惡劣的病癥，未成年人郁悶病癥，經前煩躁不安病癥，精神分裂癥的后精神病郁悶病癥，強加有精神病病癥的成年人郁悶病癥如妄想病癥或精神分裂癥，雙向病癥(例如雙向I病癥，雙向II病癥)，或循環(huán)性精神病癥。
可以由本發(fā)明的化合物治療的神經變性病癥的實例，包括但不限于，帕金森氏癥，亨廷頓氏疾病，癡呆(例如阿爾茨海默氏病、多梗死癡呆、與愛滋病有關的癡呆、或Fronto temperal癡呆)，與腦創(chuàng)傷有關的神經變性，與中風有關的神經變性，與大腦梗死有關的神經變性，低血糖誘發(fā)的神經變性，與癲癇發(fā)作有關的神經變性，與神經毒素中毒有關的神經變性，或多系統(tǒng)萎縮。
另外，在本文中，本發(fā)明的化合物在治療其中已經牽涉到基底神經節(jié)功能異常的疾病或狀況中具有潛在的價值。
因此，基底神經節(jié)的功能異?？赡苌婕暗讲徽５募∪膺\動、食欲和/或認知過程。其中已經牽涉到基底神經節(jié)功能異常的神經精神病學狀況的實例在EP 1250923、US 2003/0008806和/或US 2003/0018047中已經提到，例如精神病，注意力不足/機能亢進病癥(ADHD)，和相關的注意力病癥，憂郁癥，強迫性/強制性病癥，包括圖雷特氏綜合癥及其他痙攣病癥，以及藥物濫用。若干神經系統(tǒng)紊亂，包括帕金森氏癥，不寧腿綜合癥以及亨廷頓氏疾病，也可能與基底神經節(jié)功能障礙有關。
再者，在本文中，本發(fā)明的化合物在提高認知、集中能力、學習技能或hypermesia方面具有潛在的價值，尤其是如果病癥是癡呆癥狀的話。
此外，在本發(fā)明的第三小方面中，本發(fā)明的化合物對于調節(jié)生育率，例如通過減少精子生成和/或通過降低精子活力而調節(jié)生育率方面具有潛在的價值。
此外還有，在本發(fā)明的第四小方面中，本發(fā)明的化合物對于治療糖尿病，如，II型糖尿病，比如通過增加葡萄糖誘發(fā)的胰島素酶分泌而治療糖尿病方面具有潛在的價值。
本發(fā)明化合物特別令人感興趣的地方是，它們在治療精神分裂癥方面的用途。
本發(fā)明化合物另一個特別令人感興趣的方面是，它們在治療精神病方面的用途。
本發(fā)明化合物另一個特別令人感興趣的方面是，它們在治療毒癮方面的用途。
本發(fā)明進一步涉及治療遭受到上述疾病和/或病癥中的一種的哺乳動物，包括人的方法，該方法的特征在于，給予受影響的哺乳動物藥理學上活性及治療有效且允許量的一種或多種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明進一步涉及一種用于治療遭受到上述疾病和/或病癥中的一種的哺乳動物，尤其是人的方法，其包括給予所述生病的哺乳動物根據本發(fā)明的藥學上可接受的組合物的步驟。
本發(fā)明進一步涉及用于治療或預防疾病，尤其是所述疾病和/或病癥的根據本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明還涉及根據本發(fā)明的化合物在制備用于治療所述疾病或病癥的藥物組合物中的用途。
本發(fā)明進一步涉及用于治療或預防所述疾病和/或病癥的藥物組合物，該藥物組合物包括一種或多種根據本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明進一步涉及包括一種或多種本發(fā)明的化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明進一步涉及，例如用于治療上述那些狀況的包括一種或多種根據本發(fā)明的化合物以及藥物可接受的助劑、賦形劑或介質的組合。
本發(fā)明進一步涉及根據本發(fā)明的化合物在制備可以用于治療對抑制PDE，如PDE10有反應的病癥的藥物組合物中的用途。
本發(fā)明進一步涉及具有PDE，尤其是PDE10抑制性能的根據本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明進一步涉及具有PDE10抑制性能的根據本發(fā)明的藥物組合或組合物。
本發(fā)明進一步涉及包括一種或多種本發(fā)明的化合物作為專用活性成分和藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物在制備用于治療、改善或預防上述病、疾病、病癥或狀況的藥物中的用途。
另外，本發(fā)明進一步涉及一種在哺乳動物，包括人中調節(jié)生育率的方法，包括給以所述需要調節(jié)的哺乳動物一種或多種根據本發(fā)明的化合物。
此外，本發(fā)明進一步涉及根據本發(fā)明的化合物用于在哺乳動物，包括人中抑制精子生成和/或抑制精子活力的用途。
此外，本發(fā)明進一步涉及根據本發(fā)明的化合物用于在哺乳動物，包括人中調節(jié)生育率的用途。
本發(fā)明此外還涉及一種商品，其由以下幾部分組成慣常的輔助包裝設備，包含藥物組合物的基本包裝設備(例如安瓿或泡罩包裝)，和如果希望的話，患者信息活頁，藥物組合物顯示對于10型環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE10)具有拮抗效應并會導致與10型環(huán)核苷酸磷酸二酯酶有關的疾病和/或病癥癥狀減弱，在商品的輔助包裝設備和/或患者信息活頁上，指出藥物組合物用于預防或治療與10型環(huán)核苷酸磷酸二酯酶有關的疾病和/或病癥的適合性，且所述藥物組合物包括一種或多種根據本發(fā)明的化合物。輔助包裝設備、包含藥物組合物的基本包裝設備和患者信息活頁要不然相當于技術人員將認定的屬于該類藥物標準的內容。
根據本發(fā)明的藥物組合物用技術人員所熟悉的方法制備。當用于藥物組合物時，根據本發(fā)明的化合物(＝活性化合物)或者原樣使用，或者優(yōu)選與適當的藥物助劑和/或配制劑結合使用，如以片劑、涂覆(糖衣)片劑、膠囊、囊、栓劑、補片(如TTS)、灰泥、乳液、懸浮液、凝膠劑或溶液的形式使用，活性化合物的含量有利的是在0.1-95％之間，其中，通過適當地選擇助劑和/或賦形劑，可以獲得完全適合于活性化合物和/或適合于所需開始作用的藥物給藥形式(如延遲釋放形式或腸道形式)。
本領域技術人員根據他/她的專業(yè)知識，熟悉適合于所需藥物制劑、制品或組合物的助劑，介質，配制劑，載體，稀釋劑，輔料或賦形劑。除了溶劑、膠凝劑、栓劑基質，片劑助劑及其他活性載體之外，可以使用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑，香味矯正劑，防腐劑、增溶劑、染料、或尤其是滲透促進劑和絡合劑(例如環(huán)糊精)。
根據本發(fā)明的藥物組合物可以用本領域可獲得的任何普遍接受的給藥模式進行給藥。適當的給藥模式的實例包括靜脈內，吸入，口服，經鼻，不經腸，局部，經皮和直腸遞送。優(yōu)選口服或靜脈內遞送。
根據本發(fā)明的藥物組合物通過本身已知的方法制備。為了制備藥物，本發(fā)明的化合物(＝活性化合物)優(yōu)選與適當的藥物助劑混合并被進一步加工成適當的醫(yī)學制劑?？梢蕴峒暗倪m當的醫(yī)學制劑例如是，粉末，乳液，懸浮液，噴霧劑，油劑，軟膏，脂肪軟膏，膏，糊狀物，凝膠劑和溶液。
根據本發(fā)明活性化合物的所需劑量可以根據給藥模式、要治療的具體狀況以及希望產生的效果來變化。一般說來，系統(tǒng)性地在日劑量為約0.01-約100毫克/公斤體重時，可以得到令人滿意的結果，其方便地，例如分成最多一天四次或以延遲的形式給藥。
在所有情況下，需要的活性化合物的最適劑量和給藥方式可以很容易地由任何本領域技術人員根據他/她的專業(yè)知識確定。
根據要治療或預防的特定的疾病，通常用于治療或預防那些疾病的另外的治療活性劑可以任選與本發(fā)明的化合物獨立地、同時、順序地或按序交錯地共同給藥。這里使用的，通常用于治療或預防特定疾病的另外的治療劑被稱為適合于要治療的疾病。
本領域技術人員根據他/她的專業(yè)知識，知道共給藥的另外治療劑的總日劑量。所述總日劑量可以在很寬的范圍內變化。
生物學研究用于測定磷酸二酯酶抑制劑活性和選擇性的方法對于本領域技術人員來說是公知的。在這方面，可以提及，例如Thompson等人描述的方法(Adv Cycl Nucl Res，1069-92，1979)，Giembycz等人描述的方法(Br J Pharmacol，1181945-1958，1996)和AmershamPharmacia Biotech的磷酸二酯酶閃爍親近測定法。
PDE10A活性的抑制使用引子OZ 353(5′-ACCATGTTGACAGATGAAAAAGTGAAGGC-3′)和OZ 317(5′-TCAATCTTCAGATGCAGCTGCC-3′)，將PDE10A通過PCR從人體整個腦cDNA克隆到pCR2.1-Topo(Invitrogen)中。將編碼PDE10A的ORF用EcoRV和BamH1切開，并亞克隆到表達載體pBP9(Clontech)的Smal和BglII中。編碼的蛋白質表示在其N-末端在aa14上被平截的PDE10A1(Gen Bank Acc.# AB020593)。
通過利用Sf9昆蟲細胞中的源重組制備重組體桿狀病毒。使用標準方法(Pharmingen)，用Bac-N-Blue(Invitrogen)或Baculo-Gold DNA(Pharmingen)共轉染表達質粒。使用酸菌斑法選擇自然型無病毒的重組病毒上層清液。之后，通過放大3倍制備高滴定度的病毒上層清液。通過在無血漿的SF900介質(Life Technologies，Paisley，UK)中感染2×106細胞/毫升使MOI為1-10來在Sf21細胞中表達PDE10A1。細胞在28℃下培養(yǎng)一般來說48小時，隨后在1000克和4℃下?；?-10分鐘。在旋轉器燒瓶中，將細胞在75rpm的轉速下培養(yǎng)。把SF21昆蟲細胞在約1×107細胞/毫升的濃度下再懸浮在冰冷的(4℃)均化緩沖劑中(20mMTris，pH值＝8.2，包含以下加料140mM NaCl，3.8mM KCl，1mM EGTA，1mM MgCl2，10mM巰基乙醇，2mM苯甲脒，0.4mM Pefabloc，10pM亮肽素，10uM抑胃肽A，5μM胰蛋白酶抑制素)，并通過在冰上進行超聲而碎裂。然后在1000克(4℃)下將組織均漿離心10分鐘，上層清液儲存在-80℃直到隨后使用(參見下文)。通過Bradford方法(BioRad，Munich)，用BSA作為標準測定蛋白質含量。
在改性的SPA(閃爍親近測定法)試驗中，PDE10A活性被所述化合物抑制，其中所述SPA試驗由Amersham Pharmacia Biotech提供(參見程序說明書″磷酸二酯酶[3H]cAMP SPA酶活性測定，代號TRKQ 7090″)，該試驗在96-孔微滴定盤(MTPs)中進行。試驗體積是100微升，并包含20mM三羥甲基氨基甲烷緩沖液(pH值＝7.4)，0.1毫克BSA(牛血清清蛋白)/毫升，5mMMg2+，0.5μM cAMP(包括約50,000cpm[3H]cAMP)，1微升相應的物質在DMSO中的稀釋液和充分的重組體PDE10A1(1000xg上層清液，參見上面)，以確保在實驗條件下有15-20％的cAMP發(fā)生轉化。在37℃下預保溫5分鐘后，通過加入基質(cAMP)開始反應，試驗進一步培養(yǎng)15分鐘；然后，通過加入SPA微球(50微升)停止試驗。根據生產商的說明書，SPA微球預先已經再懸浮在水中并稀釋3倍(v/v)，并且加入到了IBMX(3mM)中。在微球沉淀后(＞30分鐘)，在市售的測量儀器中分析MTP，根據濃度-效果曲線，通過非線性回歸測定化合物用于抑制PDE10A活性的相應的IC50值。
對于本發(fā)明化合物測定的有代表性的抑制值[抑制濃度以-logIC50(mol/L)表示]示于下表1中，其中化合物的編號相當于實施例的編號。
特別令人感興趣的根據本發(fā)明的化合物是下表1中提到的那些化合物。
表1PDE10A活性的抑制

權利要求
1.式I的化合物 其中R1是鹵素，硝基，氨基，單-或二-1-4C-烷氨基，1-4C-烷基，羥基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，3-7C-環(huán)烷氧基，3-7C-環(huán)烷基甲氧基，或完全或主要氟取代的1-4C-烷氧基，R2是氫，鹵素或1-4C-烷氧基，R3是氫或1-4C-烷氧基，或以彼此鄰位結合到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位結合到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成完全或主要氟取代的1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位結合到苯并環(huán)片斷上的R1和R2一起形成1-2C-亞烷基二氧橋，和R3是氫，或以彼此鄰位結合到苯并環(huán)片斷上的R1和R2一起形成完全或主要氟取代的1-2C-亞烷基二氧橋，和R3是氫，R4是氫，氟，氯，1-4C-烷基，三氟甲基，環(huán)丙基，氰基，1-4C-烷氧羰基或-CH2-O-R411，其中R411是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4-烷基或1-4C-烷基羰基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是氫，氟或1-4C-烷基，R51是氫或1-4C-烷基，或R4是氫，氟，氯或1-4C-烷基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是氫，氟，1-4C-烷基，三氟甲基，環(huán)丙基，氰基，1-4C-烷氧基羰基或-CH2-O-R511，其中R511是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或1-4C-烷基羰基，和R51是氫或1-4C-烷基，或R4和R5一起形成1-4C-亞烷基橋，和R41和R51均為氫，R6是1-6C-烷基，氨基，甲?；?，或被R61取代的1-4C-烷基，其中R61是1-4C-烷氧基羰基，羧基，1-4C-烷氧基，羥基，鹵素或-N(R611)R612，其中R611是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，R612是氫或1-4C-烷基，或R611和R612一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het1，其中Het1是5-至7-元飽和雜環(huán)基團，其包括一個與R611和R612連接的氮原子，和，任選，一個另外的選自氮、氧和硫的雜原子，和在環(huán)氮原子上任選被R613取代，其中R613是1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，氨基-2-4C-烷基，單-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷基，甲?；拎せ蜞奏せ?，R7是苯基，Het2，R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，R74-和/或R75-取代的Het2，萘基，或R76-和/或R77-取代的萘基，其中Het2或者是單環(huán)或稠合雙環(huán)5到10-元雜芳基基團，其包括一到三個雜原子，每一個雜原子均選自氮、氧和硫，或稠合雙環(huán)9到10-元部分飽和的雜環(huán)基團，其包含苯環(huán)并包括一或兩個雜原子，每一個雜原子均選自氮、氧和硫，或N-氧-吡啶基，R71是羥基，鹵素，硝基，氰基，三氟甲基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基磺?；被?，芳基磺?；被?，1-4C-烷氧基羰基，羧基，1-4C-烷硫基，芳氧基-2-4C-烷氧基，芳氧基-1-4C-烷基，芳氧基，芳基-1-4C-烷氧基，芳基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷氧基，氨基-2-4C-烷氧基，單-或二-1-4C-烷基氨基-2-4C-烷氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，單-或二-1-4C-烷基氨基羰基，氨基甲酰基，四唑基，或-N(H)S(O)2-N(R712)R713，其中芳基是苯基或R711-取代的苯基，其中R711是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，硝基或氰基，R712是1-4C-烷基，R713是1-4C-烷基，或R712和R713一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het3，其中Het3是吡咯烷-1-基，哌啶-1-基或嗎啉-4-基，R72是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，R73是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R74是鹵素，1-4C-烷基，三氟甲基，1-4C-烷氧基，氰基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷氧基羰基，嗎啉代，羧基，硝基，苯基，苯氧基，苯基-1-4C-烷基，芳基磺?；?-4C-烷基磺?；?，或-S(O)2-N(R712)R713，R75是1-4C-烷基或鹵素，R76是鹵素，羥基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，羧基或1-4C-烷氧基羰基，R77是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷基，苯基，2-4C-alkinyl，氰基，-CH2-O-R81，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R81是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-2-4C烷基或1-4C烷基羰基，R82是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，苯基或苯基-1-4C-烷基，R83是氫或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團，其選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或N-(1-4C-烷基)-哌嗪基，R9是氫或1-4C-烷基；第一個前提是，放棄符合所有以下限定a)到c)的組合的以下亞組的式I化合物a.)式I中所示吡咯并二氫異喹啉骨架的二氫異喹啉片斷中左邊的R1-和/或R2-和/或R3-取代的苯并環(huán)的取代方式如下 其中R′和R″可以連接在苯并環(huán)的任何可能的位置，和R′是羥基，1-4C-烷氧基或三氟甲氧基，R″是氫或1-4C-烷氧基，或以彼此鄰位結合到苯并環(huán)上的R′和R″一起形成1-2C-亞烷基二氧橋，和b.)R4是氫，和R41是氫，和R5是氫，和R51是氫，和c.)R8是-C(O)-OR9，其中R9是1-4C-烷基；以及第二個前提是，當R5和R51同時為氫時，那么R8不是苯基，苯基羰基，-C(O)-N(R82)R83或-C(O)-OR9，其中R82是氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基，苯基或苯基-1-4C-烷基，R83是氫或1-4C-烷基，或R82和R83一起并包括它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團，其選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或N-(1-4C-烷基)-哌嗪基，R9是1-4C-烷基；和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
2.根據權利要求1的式I化合物，其中R1是羥基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，3-7C-環(huán)烷氧基，3-7C-環(huán)烷基甲氧基，或完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，R2是氫，鹵素或1-4C-烷氧基，和R3是1-4C-烷氧基，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)片斷上的R2和R3一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成1-2C-亞烷基二氧橋和R3是氫，或以彼此鄰位連接到苯并環(huán)上的R1和R2一起形成完全或主要氟-取代的1-2C-亞烷基二氧橋和R3是氫，和R1、R2和R3中沒有一個連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的10-位上，R4是氫或1-4C-烷基，R41是氫或1-4C-烷基，R5是氫，1-4C-烷基，氰基或1-4C-烷氧基羰基，和R51是氫或1-4C-烷基，或R4和R5一起形成1-4C-亞烷基橋，且R41和R51同時為氫，R6是1-6C-烷基，或被R61取代的1-4C-烷基，其中R61是1-4C-烷氧基羰基或-N(R611)R612，其中R611是1-4C-烷基，和R612是1-4C-烷基，或R611和R612一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het1，其中Het1是吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，嗎啉-1-基，或N-(1-4C-烷基)-哌嗪基，R7是Het2，R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，R74-取代的Het2，或萘基，其中Het2是或者單環(huán)或稠合雙環(huán)5-到10-元雜芳基基團，包括1-3個雜原子，每一個雜原子均選自氮、氧和硫，或稠合雙環(huán)9-或10-元部分飽和的雜環(huán)基團，其包含苯環(huán)和包括1或2個雜原子，每一個雜原子均選自氮、氧和硫，或N-氧-吡啶基，R71是羥基，鹵素，硝基，氰基，三氟甲基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，氨基，單-或二-1-C-烷基氨基，1-4C-烷基磺酰氨基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，芳氧基，完全或主要氟-取代的1-4C-烷氧基，單-或二-1-4C-烷基氨基羰基，氨基甲?；?，四唑基，或-N(H)S(O)2-N(R712)R713，其中芳基是苯基或R711-取代的苯基，其中R711是鹵素或1-4C-烷基，R712是1-4C-烷基，和R713是1-4C-烷基，或R712和R713一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het3，其中Het3是吡咯烷-1-基，哌啶-1-基或嗎啉-4-基，R72是鹵素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R73是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R74是1-4C-烷基，苯基-1-4C-烷基，芳基磺酰基，1-4C-烷基磺?；?，或-S(O)2-N(R712)R713，R8是1-4C-烷基，氰基，或-C(O)-OR9，其中R9是氫或1-4C-烷基；第一個前提是，放棄符合所有以下限定a)到c)的組合的以下亞組的式I化合物，a.)式I中所示吡咯并二氫異喹啉骨架的二氫異喹啉片斷中左邊的R1-和/或R2-和/或R3-取代的苯并環(huán)的取代方式如下 其中R′和R″可以連接在苯環(huán)除10-位之外任何可能的位置上，和R′是羥基，1-4C-烷氧基或三氟甲氧基，R″是氫或1-4C-烷氧基，或以彼此鄰位連接的R′和R″一起形成1-2C-亞烷基二氧橋，和b.)R4是氫，和R41是氫，和R5是氫，和R51是氫，和c.)R8是-C(O)-OR9，其中R9是1-4C-烷基；和第二個前提是，當R5和R51同時為氫時，那么R8不是-C(O)-OR9，其中R9是1-4C-烷基；和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
3.根據權利要求1的式I化合的，其中R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是1-4C-烷氧基，R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上，并且是氫，鹵素或1-4C-烷氧基，R3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是1-4C-烷氧基，R4是氫，R41是氫，R5是氫，1-4C-烷基，氰基或1-4C-烷氧基羰基，和R51是氫或1-4C-烷基，或R4和R5一起形成3-4C-亞烷基橋，且R41和R51同時為氫，R6是1-4C-烷基，或被R61取代的1-4C-烷基，其中R61是1-4C-烷氧基羰基或-N(R611)R612，其中R611和R612一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het1，其中Het1是嗎啉-1-基，R7是Het2，R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，R74-取代的Het2，或萘基，其中Het2是或者單環(huán)或稠合雙環(huán)5-到10-元雜芳基基團，包括1-3個雜原子，每一個雜原子均選自氮、氧和硫，或稠合雙環(huán)9-或10-元部分飽和的雜環(huán)基團，其包含苯環(huán)和包括1或2個雜原子，每一個雜原子均選自氮、氧和硫，或N-氧-吡啶基，R71是羥基，鹵素，硝基，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，氨基，單-或二-1-4C-烷基氨基，1-4C-烷基磺酰氨基，羧基，芳氧基，單-或二-1-4C-烷基氨基羰基，氨基甲?；?，四唑基，或-N(H)S(O)2-N(R712)R713，其中芳基是苯基或R711-取代的苯基，其中R711是鹵素或1-4C-烷基，R712是1-4C-烷基，和R713是1-4C-烷基，或R712和R713一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het3，其中Het3是嗎啉-4-基，R72是鹵素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R73是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R74是1-4C-烷基，苯基-1-4C-烷基，芳基磺酰基，1-4C-烷基磺?；?S(O)2-N(R712)R713R8是1-4C-烷基，氰基，或-C(O)-OR9，其中R9是氫或1C-烷基；第一個前提是，放棄符合所有以下限定a)到c)的組合的以下亞組的式I化合物，a.)式I中所示吡咯并二氫異喹啉骨架的二氫異喹啉片斷中左邊的R1-和/或R2-和/或R3-取代的苯并環(huán)的取代方式如下 其中R′是1-4C-烷氧基，和R″是1-4C-烷氧基，和b.)R4是氫，和R41是氫，和R5是氫，和R51是氫，和c.)R8是-C(O)-OR9，其中R9是1-4C-烷基；和第二個前提是，當R5和R51同時為氫時，那么R8不是-C(O)-OR9，其中R9是1-4C-烷基；和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
4.根據權利要求1的式I化合的，其中或者，在第一獨立的實施方案中，R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是1-2C-烷氧基，R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上，并且是氫，氯或氟，R3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是1-2C-烷氧基，R4是氫，R41是氫，R5是氫，1-2C-烷基或氰基，和R51是氫，或R4和R5一起形成四亞甲基橋，且R41和R51同時為氫，R6是1-2C-烷基，或被R61取代的1-2C-烷基，其中R61是1-2C-烷氧基羰基或-N(R611)R612，其中R611和R612一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het1，其中Het1是嗎啉-1-基，R7是萘基，4-羥基-3，5-二甲基苯基，4-甲氧基-3，5-二甲基苯基，4-羧基-苯基，4-氨基甲?；?苯基，2-甲基-4-羥基-苯基，4-氨基-苯基，4-(2H-四唑-5-基)-苯基，4-嗎啉-磺酰氨基-苯基，4-甲基磺酰氨基-苯基，或2-氟-3，4-二甲氧基-苯基，吡啶基，吲哚基，喹啉基，吲哚烷基，2-甲基-吡啶-4-基，3-甲基-吡啶-4-基，或N-(R74)-Het2，其中Het2是吡咯基或吲哚基，R74是芳基磺?；?，1-2C-烷基磺酰基，或-S(O)2-N(R712)R713，其中芳基是苯基，或R711-取代的苯基，其中R711是1-2C-烷基，R712是1-2C-烷基，和R713是1-2C-烷基，或R712和R713一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het3，其中Het3是嗎啉-4-基，和R8是氰基；或，在第二獨立的實施方案中，R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是1-2C-烷氧基，R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上，并且是氫，氯或氟，R3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是1-2C-烷氧基，R4是氫，R41是氫，R5是1-2C-烷基或氰基，和R51是氫，或R4和R5一起形成四亞甲基橋，且R41和R51同時為氫，R6是1-2C-烷基，或被R61取代的1-2C-烷基，其中R61是1-2C-烷氧基羰基或-N(R611)R612，其中R611和R612一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het1，其中Het1是嗎啉-1-基，R7是萘基，4-羥基-3，5-二甲基苯基，4-甲氧基-3，5-二甲基苯基，4-羧基-苯基，4-氨基甲?；?苯基，2-甲基-4-羥基-苯基，4-氨基-苯基，4-(2H-四唑-5-基)-苯基，4-嗎啉-磺酰氨基-苯基，4-甲基磺酰氨基-苯基，或2-氟-3，4-二甲氧基-苯基，吡啶基，吲哚基，喹啉基，吲哚烷基，2-甲基-吡啶-4-基，3-甲基-吡啶-4-基，或N-(R74)-Het2，其中Het2是吡咯基或吲哚基，R74是芳基磺?；?-2C-烷基磺?；?，或-S(O)2-N(R712)R713，其中芳基是苯基，或R711-取代的苯基，其中R711是1-2C-烷基，R712是1-2C-烷基，和R713是1-2C-烷基，或R712和R713一起并包括它們所連接的氮原子一起形成基團Het3，其中Het3是嗎啉-4-基，和R8是-C(O)-OR9，其中R9是1-2C-烷基；和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
5.根據權利要求1的式I化合的，其中或者，在第一獨立的實施方案中，R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是甲氧基，R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上，并且是氫或氟，R3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是甲氧基，R4是氫，R41是氫，R5是氫，甲基或氰基，R51是氫，R6是甲基，乙基或2-甲氧基羰基乙基，R7是4-羥基-3，5-二甲基苯基，4-甲氧基-3，5-二甲基苯基，4-羧基-苯基，2-甲基-4-羥基-苯基，4-氨基-苯基，4-(2H-四唑-5-基)-苯基，4-嗎啉-磺酰氨基-苯基，4-甲基磺酰氨基-苯基，吡啶基，喹啉基，2-甲基-吡啶-4-基，3-甲基-吡啶-4-基，1-甲苯磺?；?吡咯-3-基，1-甲苯磺?；?吲哚-3-基，1-苯基磺酰基-吲哚-3-基，1-甲基磺?；?吲哚-3-基，1-二甲基氨基磺酰基-吲哚-3-基，或1-嗎啉磺?；?吲哚-3-基，和R8是氰基；或，在第二獨立的實施方案中，R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是甲氧基，R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上，并且是氫或氟，R3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是甲氧基，R4是氫，R41是氫，R5是甲基或氰基，R51是氫，R6是甲基，乙基或2-甲氧基羰基乙基，R7是4-羥基-3，5-二甲基苯基，4-甲氧基-3，5-二甲基苯基，4-羧基-苯基，2-甲基-4-羥基-苯基，4-氨基-苯基，4-(2H-四唑-5-基)-苯基，4-嗎啉-磺酰氨基-苯基，4-甲基磺酰氨基-苯基，吡啶基，喹啉基，2-甲基-吡啶-4-基，3-甲基-吡啶-4-基，1-甲苯磺?；?吡咯-3-基，1-甲苯磺酰基-吲哚-3-基，1-苯基磺酰基-吲哚-3-基，1-甲基磺?；?吲哚-3-基，1-二甲基氨基磺?；?吲哚-3-基，或1-嗎啉磺?；?吲哚-3-基，和R8是-C(O)-OR9，其中R9是甲基或乙基；和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
6.根據權利要求1的式I化合物，其中R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是1-2C-烷氧基，如甲氧基，R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上，并且是氟，R3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是1-2C-烷氧基，如甲氧基，R4是氫，R41是氫，R5是甲基或氰基，R51是氫，R6是甲基，乙基或2-甲氧基羰基乙基，R7是4-羥基-3，5-二甲基苯基，4-甲氧基-3，5-二甲基苯基，4-羧基-苯基，2-甲基-4-羥基-苯基，4-氨基-苯基，4-(2H-四唑-5-基)-苯基，4-嗎啉-磺酰氨基-苯基，4-甲基磺酰氨基-苯基，吡啶基，喹啉基，2-甲基-吡啶-4-基，3-甲基-吡啶-4-基，1-甲苯磺?；?吡咯-3-基，1-甲苯磺酰基-吲哚-3-基，1-苯基磺?；?吲哚-3-基，1-甲基磺?；?吲哚-3-基，1-二甲基氨基磺酰基-吲哚-3-基，或1-嗎啉磺?；?吲哚-3-基，R8是氰基；和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
7.根據權利要求1的式I化合的，其中R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是甲氧基，R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上，并且是氟，R3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是甲氧基，R4是氫，R41是氫，R5是甲基，R51是氫，R6是甲基，R7是4-羥基-3，5-二甲基苯基，4-甲氧基-3，5-二甲基苯基，4-羧基-苯基，2-甲基-4-羥基-苯基，4-氨基-苯基，4-(2H-四唑-5-基)-苯基，4-嗎啉-磺酰氨基-苯基，4-甲基磺酰氨基-苯基，吡啶基，喹啉基，2-甲基-吡啶-4-基，3-甲基-吡啶-4-基，1-甲苯磺?；?吡咯-3-基，1-甲苯磺酰基-吲哚-3-基，1-苯基磺酰基-吲哚-3-基，1-甲基磺酰基-吲哚-3-基，1-二甲基氨基磺?；?吲哚-3-基，或1-嗎啉磺?；?吲哚-3-基，R8是氰基；和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
8.根據權利要求1的式I化合的，其中R1是鹵素或1-2C-烷氧基，R2是氫或1-2C-烷氧基，R3是1-2C-烷氧基，R4是氫，R41是氫，R5是1-2C-烷基，R51是氫，R6是甲基，乙基或甲氧基羰基乙基，R7是苯基，Het2，R71-和/或R72-和/或R73-取代的苯基，或萘基，其中Het2是雜芳基基團，其選自呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，喹啉基，吲哚基，苯并噻吩基和苯并呋喃基，R71是羥基，氯，甲氧基，二甲基氨基，或芳氧基，其中芳基是R711-取代的苯基，其中R711是氯，R72是甲基，叔-丁基或甲氧基，R73是甲基，叔-丁基或甲氧基，R8是氰基，和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
9.根據權利要求1的化合物，其選自式Ia或Ib， 其中，作為第一選擇，R1是氫，R2是氯或氟，R3是甲氧基或乙氧基，或，作為第二選擇，R1是氫，R2是甲氧基或乙氧基，R3是甲氧基或乙氧基，或，作為第三選擇，R1是甲氧基或乙氧基，R2是氯或氟，R3是甲氧基或乙氧基，或，作為第四選擇，R1是氯或氟，R2是甲氧基或乙氧基，R3是甲氧基或乙氧基，或，作為第五選擇，R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基或乙氧基，R3是甲氧基或乙氧基，R4是氫，R41是氫，R5是甲基，R51是氫，R6是甲基，乙基或甲氧基羰基乙基，R7是Het2，R75-取代的Het2，或4-羥基-3，5-二甲基-苯基，其中Het2是吡啶基或喹啉基，R75是1-4C-烷基，R8是氰基，和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
10.根據在前權利要求任一項的化合物，其中R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是1-2C-烷氧基，如甲氧基，R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上，并且是氫，氯或氟，R3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是1-2C-烷氧基，如甲氧基，和R4是氫，R41是氫，R5是1-2C-烷基或氰基，R51是氫，和R8是氰基，和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
11.根據權利要求1-9任一項的化合物，其中R1連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的8-位上，并且是1-2C-烷氧基，如甲氧基，R2連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的7-位上，并且是氯或氟，R 3連接到吡咯并[2.1-a]異喹啉環(huán)的9-位上，并且是1-2C-烷氧基，如甲氧基，和R4是氫，R41是氫，R5是氫，1-2C-烷基或氰基，R51是氫，和R8是氰基，和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
12.根據權利要求1-9任一項的化合物，其中所述化合物選自如權利要求9中定義的式Ia，其中R2是甲氧基，R3是甲氧基，R4是氫，R41是氫，R51是氫，和其中R1、R5、R6和R8具有下表所指出的1.)-75.)中的任何一種意義
和這些化合物的鹽、立體異構體、水合物以及其鹽的水合物。
13.根據權利要求1的化合物，其選自1.2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5，5-三甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯2.8，9-二甲氧基-3，5，5-三甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯3.2-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-8，9-二甲氧基-3，5，5-三甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯4.2-(3-二甲基氨基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5，5-三甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯5.(5RS)-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯6.(5RS)-5-乙基-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯7.(5RS)-2-氯-5-乙基-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯8.(4aRS，8aRS)-順-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-10，11-二甲氧基-3-甲基-4a，5，6，7，8，8a-六氫吡咯[2，1-f]菲啶-1-羧酸乙酯9.(5RS)-3-乙基-2-(4-氫-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-5-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯10.(5RS)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯11.(5RS)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-萘-1-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯12.(4aRS，8aRS)-順-10，11-二甲氧基-3-甲基-2-萘-1-基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-吡咯[2，1-f]菲啶-1-羧酸乙酯13.(4aRS，8aRS)-順-10，11-二甲氧基-3-甲基-2-喹啉-4-基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-吡咯[2，1-f]菲啶-1-羧酸乙酯14.(4aR，8aR)-10，11-二甲氧基-3-甲基-2-喹啉-4-基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-吡咯[2，1-f]菲啶-1-羧酸乙酯15.(4aR，8aR)-10，11-二甲氧基-3-甲基-2-萘-1-基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-吡咯[2，1-f]菲啶-1-羧酸乙酯16.(4aR，8aR)-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-10，11-二甲氧基-3-甲基4a，5，6，7，8，8a-六氫-吡咯[2，1-f]菲啶-1-羧酸乙酯17.(5RS)-5-乙基-8，9-二甲氧基-3-甲基-2-萘-1-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯18.(5RS)-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-7，8，9-三甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯19.2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1，5-二羧酸1-乙基5-甲酯20.(5RS)-8，9-二甲氧基-3-(2-甲氧基羰基-乙基)-5-甲基-2-萘-1-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯21.2-(4-羥基-3，5-5二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈22.8，9-二甲氧基-3-甲基-2-萘-1-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈23.8，9-二甲氧基-3-甲基-2-喹啉-4-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈24.2-(1H-吲哚-3-基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈25.2-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基-苯基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈26.8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶-4-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈27.3-[1-氰基-2-(4-羥基-3，5-二甲基)-8，9-二甲氧基-5-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-3-基]-丙酸甲酯28.2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈或其鹽、立體異構體、水合物或鹽的水合物。
14.根據權利要求1的化合物，其選自1.2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5，5-三甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯2.8，9-二甲氧基-3，5，5-三甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯3.2-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-8，9-二甲氧基-3，5，5-三甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯4.2-(3-二甲基氨基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5，5-三甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯5.(5RS)-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯6.(5RS)-5-乙基-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯7.(5RS)-2-氯-5-乙基-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯8.(4aRS，8aRS)-順-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-10，11-二甲氧基-3-甲基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-吡咯[2，1-f]菲啶-1-羧酸乙酯9.(5RS)-3-乙基-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-5-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯10.(5RS)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯11.(5RS)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-萘-1-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯12.(4aRS，8aRS)-順-10，11-二甲氧基-3-甲基-2-萘-1-基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-吡咯[2，1-f]菲啶-1-羧酸乙酯13.(4aRS，8aRS)-順-10，11-二甲氧基-3-甲基-2-喹啉-4-基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-吡咯[2，1-f]菲啶-1-羧酸乙酯14.(4aR，8aR)-10，11-二甲氧基-3-甲基-2-喹啉-4-基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-吡咯[2，1-f]菲啶-1-羧酸乙酯15.(4aR，8aR)-10，11-二甲氧基-3-甲基-2-萘-1-基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-吡咯[2，1-f]菲啶-1-羧酸乙酯16.(4aR，8aR)-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-10，11-二甲氧基-3-甲基-4a，5，6，7，8，8a-六氫-吡咯[2，1-f]菲啶-1-羧酸乙酯17.(5RS)-5-乙基-8，9-二甲氧基-3-甲基-2-萘-1-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯18.(5RS)-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-7，8，9-三甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯19.2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-5，6-二氫吡咯[2，1-a ]異喹啉-1，5-二羧酸1-乙基5-甲酯20.(5RS)-8，9-二甲氧基-3-(2-甲氧基羰基-乙基)-5-甲基-2-萘-1-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯21.2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈22.8，9-二甲氧基-3-甲基-2-萘-1-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈23.8，9-二甲氧基-3-甲基-2-喹啉-4-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈24.2-(1H-吲哚-3-基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈25.2-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基-苯基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈26.8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶-4-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈27.3-[1-氰基-2-(4-羥基-3，5-二甲基)-8，9-二甲氧基-5-甲基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉3-基]-丙酸甲酯28.2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈29.3-(1-氰基-8，9-二甲氧基-2-吡啶-4-基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-3-基)-丙酸甲酯30.7-氟-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈31.3-(1-氰基-8，9-二甲氧基-2-喹啉-4-基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-3-基)-丙酸甲酯32.3-[1-氰基-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-3-基]-丙酸甲酯33.8，9-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈34.2-(1H-吲哚-5-基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈35.8，9-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈36.2-(1-芐基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈37.8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯-3-yi]-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈38.8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈39.2-(1-苯磺?；?1H-吲哚-3-基)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈40.2-(1-甲烷磺?；?1H-吲哚-3-基)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈41.8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-(1-氧-吡啶-4-基)-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈42.7-氟-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈43.2-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈44.2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-5-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈45.8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈46.8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-(4-硝基-苯基)-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈47.4-(1-氰基-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-2-基)-苯甲酸48.2-(4-氨基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈49.8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-(3-甲基-吡啶-4-基)-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈50.4-(1-氰基-8-乙氧基-9-甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-2-基)-苯甲酸51.2-(4-羥基-2-甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈52.4-(1-氰基-8，9-二甲氧基-，3，5-二甲基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-2-基)-苯甲酰胺53.8-乙氧基-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-9-甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈54.3-(1-氰基-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-2-基)-吲哚-1-磺酸二甲基酰胺55.8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-(2-甲基-1-氧-吡啶-4-基)-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈56.8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-[1-(嗎啉-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈57.8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-[4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-腈58.嗎啉-4-磺酸[4-(1-氰基-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-2-基)-苯基]-酰胺59.N-[4-(1-氰基-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-2-基)-苯基]-甲烷磺酰胺60.5-乙基-2-(2-氟-3，4-二甲氧基-苯基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯61.7-氯-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶-4-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯62.7-氯-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯63.7，8，9-三甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶-4-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯64.8，9-二甲氧基-3-(2-甲氧基羰基-乙基)-5-甲基-2-喹啉-4-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯65.2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸甲酯66.8，9-二甲氧基-3，5-二甲基-2-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸甲酯67.5-氰基-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-8，9-二甲氧基-3-甲基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯68.4-(8，9-二甲氧基-1，3-二甲基-5，6-二氫-吡咯[2，1-a]異喹啉-2-基)-2，6-二甲基-苯酚69.8，9-二甲氧基-3-(2-甲氧基羰基-乙基)-5-甲基-2-喹啉-4-基-5，6-二氫吡咯[2，1-a]異喹啉-1-羧酸乙酯或其鹽、立體異構體、水合物或鹽的水合物。
15.根據權利要求1的化合物，其用于治療，如用于治療中樞神經系統(tǒng)病癥，或治療糖尿病，或用于調節(jié)生育率。
16.根據權利要求1的化合物在制備用于治療神經和/或精神病癥，如精神病，焦慮病癥，情緒病癥或急性發(fā)作，毒癮，運動障礙或包括認知不足作為癥狀的病癥的藥物組合物中的用途。
17.一種藥物組合物，其包括有效量的至少一種根據權利要求1的化合物作為活性成分加之以適當的藥物助劑和/或賦形劑。
18.一種用于治療遭受到神經或精神病癥的哺乳動物，包括人的方法，其包括給予所述哺乳動物治療有效的和容許的且藥理學上活性量的一種或多種根據權利要求1的化合物。
19.一種在哺乳動物，包括人中用于調節(jié)生育率的方法，其包括給予所述哺乳動物有效的和容許量的一種或多種根據權利要求1的化合物。
20.用于治療遭受到糖尿病的哺乳動物，包括人的方法，其包括給予所述生了病的哺乳動物治療有效的和容許的且藥理學上活性量的一種或多種根據權利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型的吡咯并二氫異喹啉衍生物，其是有效的PDE10抑制劑。
文檔編號A61P15/00GK1809564SQ200480017510
公開日2006年7月26日 申請日期2004年6月30日 優(yōu)先權日2003年6月30日
發(fā)明者T·邁爾, U·格雷德勒, P·金尼希, G·奎恩蒂尼, P·恰佩蒂, J·－M·康特勒拉斯, C·G·維爾穆特, M·文尼曼, T·貝爾, J·布勞恩格 申請人:奧坦納醫(yī)藥公司