專利名稱：新的4，5-二氫-4-氧代-吡咯并[1，2-α]喹喔啉酮的制作方法
歐洲專利申請0，400，583涉及以下通式的咪唑并喹喔啉酮及其氮雜類似物
其中A為氮原子或CH，B和D為氮原子或CH，且殘基R、R1和R2代表氫原子或各種有機取代基。
以上化合物據(jù)說具有增強收縮力的血管擴張作用。
另外，India Journal of Chemistry，Volume 10，1972，Papes344-350特別描述了下式化合物的制備方法
其中殘基R可為3-二甲基氨基丙基(1)、2-嗎啉代乙基-(1)、2-吡咯烷乙基-(1)或2-二甲基氨基乙基-(1)。該文章未提到所述化合物的藥理作用。
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物，其生理上可接受的酸加成鹽和季銨鹽，
其中苯環(huán)也可在6、7、8或9位以氮原子代替CH基團，殘基R1、R2、R3和R4的定義如下R1C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、羥基、C1-C6烷氧基、C3-C6鏈烯氧基、C3-C6鏈炔氧基、C2-C6烷酰氧基、苯甲酰氧基、嗎啉羰氧基、C1-C6烷氧羰氧基、C1-C6烷氨基羰氧基、C1-C6二烷氨基羰氧基或其中Alk為C1-C6烷基、C2-C6羥烷基或C3-C6環(huán)烷基，且符號A代表
1.氫原子、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烷酰氧基、苯基2.-NHR5、-NR5R6、NR5R6R7、吡啶氨基、咪唑基、吡咯烷基、N-C1-C6烷基吡咯烷基、哌啶基氨基、N-(苯基-C1-C4烷基)-哌啶基氨基，其中R5和R6可相同或不同，且代表氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7-羥基環(huán)烷基、嗎啉代-C1-C6烷基、苯基、苯基-C1-C6烷基或苯基-C2-C6-烷氧基，其中苯基殘基也可被鹵代，且R7為氫或C1-C6-烷基;
3.下式基團
其中D為苯基、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、羥基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-環(huán)烷氧基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶子基、高哌啶子基、哌嗪子基、-NHR5或-NR5R6，R5和R6的定義同上;
4.下式基團
其中n可為整數(shù)1-3，E代表CH2、氧、硫、NH、CHOH、CH-C1-C6-烷氧基、CH-C2-C6-烷酰氧基、CHC6H5、CHCOD、CH-CH2C6H5、N-C1-C6-烷基、N-C1-C6-羥烷基、N-C6H5、N-CH2C6H5、N-CH(C6H5)2、N-(CH)2-OH、N-(CH2)3-OH或NCOD且苯基(C6H5)也可被鹵素取代、C1-C6-烷氧基、三氟甲基、C1-C6-烷基、亞甲二氧基、氰基，且D的定義同上;
R2和R3可相同或不同，且為氫、鹵素、羥基、C1-C6-烷基、三氟甲基、-CN、C1-C6-烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基、C3-C6-鏈炔氧基、-NHR5、-NR5R6、NR5R6R7(R5、R6、R7的定義同前)或-G-Alk-A，其中Alk和A的定義同前，G為氧、硫、NH或NR5;
R4氫或鹵素;
其中R1也可為氫原子，此時R2為下式基團
且R5代表苯基、C1-C4-烷氧苯基或二苯基甲基，R3和R4為氫，但其中如下的式Ⅰ化合物除外，即其中R1為甲基、二甲基氨基丙基、二甲基氨基乙基、嗎啉代乙基或吡咯烷基乙基、R2、R3和R4為氫原子且苯環(huán)不含有氮原子。
本發(fā)明的新化合物具有藥理活性，尤其是具有抗過敏和抗哮喘作用、抗焦慮作用、降血壓作用(如選擇性α2-阻塞)、血管舒張作用以及增強收力作用(選擇性PDE-Ⅲ-抑制作用)。
本發(fā)明的目的之一是要提供良好的和得到改善的藥性活性的新化合物。
本發(fā)明也涉及制備式Ⅰ起始物的改進方法，其中R1和R4為氫原子，R2和R3相同或不同并代表氫原子、鹵素、C1-C6-烷基、-CF3、-CN、C1-C6-烷氧基、氨基、C2-C6-鏈烷酰氨基、-NO2、羥基、-SO3H、-CO2H、-COO-C1-C6-烷基、CONH-C1-C6-烷基、CON(C1-C6-烷基)2、-NHR2或NR5R6，其中R5和R6的定義同前。
以下注釋通過實例提供了重要信息烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、烷氨基、鏈烷酰氨基、鏈烷酰氧基或非常廣義的烷?；蔀橹辨溁蛑ф溁鶊F。作為不同組合中的成分的烷基或烷氧基(如單烷基氨基或二烷基氨基、鏈烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷酯基等)同樣如此。優(yōu)選的C3-C7-環(huán)烷基是環(huán)戊基或環(huán)己基。優(yōu)選的C2-C6鏈烯基是丙烯基。優(yōu)選的C2-C6鏈炔基是丙炔基。
鹵素原子為氯、溴或氟，尤其是氯和氟。
烷基和烷氧基本身或作為組成不同的基團中的組分的烷基和烷氧基具體由1-4個碳原子，優(yōu)選1或2個碳原子組成。鏈烷?；珂溚轷０被蚧蜴溚轷Ｑ趸唧w由2-4個，優(yōu)選2-3個碳原子組成。Alk具體由1-4個，優(yōu)選2-3個碳原子組成。
殘基R1、R2、R3和R4定義如下的式Ⅰ化合物是優(yōu)選化合物R1氫原子、C1-C6-烷基或下式基團
其中一個或兩個苯基也可被鹵素，尤其是氟取代。
R2氫原子、C1-C6-烷氧基或G-Alk-A，其中G為氧、Alk由2-4個碳的原子組成，A為CO-NR5R6，其中R5＝C1-C4烷基，R6＝C4-C7-環(huán)烷基。
殘基R2優(yōu)選位于8-位。
R3和R4氫原子。
以下式Ⅰ化合物尤其顯示出良好的活性D21247(實施例1)，D19897(實施例12)，D20971(實施例28)，D20467，D20972(實施例29)，D20469，D20896(實施例11)，D20354。
D20354＝4，5-二氫-8-[2-羥基-3-(4-(2-甲氧苯基)-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽D20467＝4，5-二氫-8-[2-羥基-3-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪二鹽酸一水化物D20469＝4，5-二氫-8-[2-羥基-3-(4-苯基)-哌啶-1-基)-丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽含有不對稱碳原子且通常以外消旋混合物形式存在的式Ⅰ化合物可用本身已知的方法(如使用旋光活性酸)轉(zhuǎn)化為旋光活性的異構(gòu)體。但是，也可以一開始就使用旋光活性的起始物，然后得到相應(yīng)的旋光活性或非對映形產(chǎn)物。因此本發(fā)明也包括D-型和L-型化合物，在式Ⅰ化合物含有一個不對稱碳原子的情況下還包括DL-混合物，且在其含有2個或多個不對稱碳原子孤情況下還包括相應(yīng)的非對映形。
根據(jù)所用反應(yīng)條件以及起始物的不同，所得式Ⅰ終產(chǎn)物可為游離式或其鹽。終產(chǎn)物鹽可按本身已知的方式，例如利用堿性或離子交換劑轉(zhuǎn)化為堿。通過與有機或無機酸，尤其是適于形成可用于治療的鹽的酸反應(yīng)，也可由堿獲得相應(yīng)的鹽。
本發(fā)明化合物適用于制備藥物組合物。藥物組合物或藥品可含有一種或幾種本發(fā)明化合物。常規(guī)載體和輔助物質(zhì)可用于制備藥物配方。
本發(fā)明方法可在無溶劑或在有合適溶劑或分散劑的情況下進行，可考慮的溶劑或分散劑的例子有芳香族烴，如苯、
、甲苯、二甲苯;吡啶;低級脂族酮，如丙酮、甲基乙基酮;鹵代烴，如氯仿、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、氯苯、二氯甲烷;醚，如四氫呋喃、二噁烷、二乙丙基醚;亞砜，如二甲基亞砜;叔酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、四甲基脲、N-甲基吡咯烷酮;低級醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、戊醇、丁醇、叔丁醇以及上述試劑的混合物，根據(jù)需要還可包括水。
推薦在保護性氣體環(huán)境下進行該反應(yīng)。可考慮的保護性氣體的例子有氮氣、氬氣。
反應(yīng)溫度為例如20-200℃，優(yōu)選40-160℃或50-120℃。如果使用了溶劑或分散劑，常常是在該溶劑的回流溫度下進行操作。該反應(yīng)也常常在室溫或40-120℃的溫度下進行。
當起始物為R1Hal時，Hal最好代表氯、溴或碘。當起始成分為Hal-alk-A時同樣如此。
該反應(yīng)最好在酸結(jié)合劑存在下進行，酸結(jié)合劑的例子有堿性碳酸鹽(鉀堿，蘇打)、堿性醋酸鹽、堿性氫氧化物或叔堿(三乙胺、吡啶)。
起始化合物Ⅱ最好以其金屬鹽形式使用，尤其是使用堿金屬的鹽(Na、K、Li)。堿金屬鹽是由例如相應(yīng)的堿金屬氫化物、氨基堿金屬、堿金屬醇鹽、存在于溶劑(低級醇、芳香烴)中的堿金屬或堿性水溶液(如NaOH)制得。
烷基化、酰化和胺化這方面主要涉及氨基和/或羥基的?；蛲榛蛴蒒H2或烷基取代的氨基來取代鹵原子。烷基化或?；峭ㄟ^例如與式R-Hal、ArSO2OR和SO2(OR)2化合物反應(yīng)完成，其中Hal為鹵原子(尤其是氯、溴或碘)。Ar為可被一個或幾個低級烷基取代的芳香殘基(如苯基或萘基)，R為C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-6烷?；?、苯甲?；?、嗎啉代羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6二烷基氨基羰基、COD(其中D為苯基)、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、羥基、C1-6烷氧基C3-7環(huán)烷氧基、嗎啉代基、吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基、哌嗪子基、-NHR5或-NR5R6，且R5和R6的定義同前)或Ar-C1-6烷基。
其例子有相應(yīng)的對甲苯磺酸烷基酯、相應(yīng)的硫酸二烷基酯、相應(yīng)的烷基鹵等。烷基化和?；磻?yīng)可在加或不加常規(guī)酸結(jié)合劑[如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿土金屬乙酸鹽、叔胺(如三乙胺等三烷基胺)、吡啶或堿金屬氫化物]的情況下于0-200℃(優(yōu)選40-140℃)的惰性溶劑或懸浮劑中進行。可予考慮的溶劑或分散劑的例子有芳香烴，如苯、甲苯、二甲苯;脂族酮，如丙酮、甲基乙基酮;鹵代烴，如氯仿，四氯化碳、氯苯、二氯甲烷;脂族醚，如丁醚;環(huán)狀醚，如四氫呋喃、二噁烷;亞砜，如二甲基亞砜;叔酰胺，如二甲基甲醚胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺;脂族醇，如甲醇，乙醇，異丙醇、戊醇、叔丁醇;脂環(huán)烴，如環(huán)己烷。也可使用上述溶劑的水溶性混合物。操作常常在溶劑或分散劑的回流溫度下進行。烷基化反應(yīng)的各成分常常是過量使用。烷基化反應(yīng)也可在四烷基銨鹽(尤其是鹵化物)及堿金屬氫氧化物存在下于0-100℃(優(yōu)選20-80℃)在非質(zhì)子傳遞溶劑或氯仿或二氯甲烷中進行。尤其值得考慮的非質(zhì)子傳遞溶劑的例子有叔酰胺(二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺)、二甲基亞砜、乙腈、二甲氧乙烷、丙酮、四氫呋喃。
在?；^程中，-COD基團(其中D的定義同前)、-CO-C1-6烷基、苯甲?；駽1-6烷氧羰基等基團被加到氨基或羥基上。這一步驟是利用相應(yīng)的酸性鹵化物(氯化物、溴化物，如羰基-C1-6烷氧基鹵化物或相應(yīng)的酐)按本身已知的方式進行。反應(yīng)溫度優(yōu)選30-120℃。
烷基化和?；部赏ㄟ^首先于0-150℃將要被烷基化或酰化的化合物與堿金屬、堿金屬氫化物或堿金屬酰胺(尤其是鈉或鈉化合物)或丁基鋰在惰性溶劑(如二惡烷、二甲基甲酰胺、苯或甲苯)中反應(yīng)制備出堿金屬化合物(如鈉、鉀或鋰鹽)，然后加入烷化劑而完成。
除了上面所列出的烷基化和酰化劑外，也可使用化學(xué)上常用的其它同類試劑(如見L.F.and Mary Fieser“Reagents for Organuc Synthesis”，John Wiley and Sons，lnc.，New York，1967，Vol.1，pages 1303-4 and Vol.2，page 471.)。
所存在的?；玺驶?C1-6烷氧基、C2-6鏈烷酰基等可通過溶劑化除去。這一除去是按已知方法完成的，例如用酸(無機酸，如鹽酸、硫酸，尤其是濃氫鹵酸如HBr/冰醋酸)或堿(鉀堿、蘇打、堿性水溶液、氨水)于10-150℃(尤其是20-100℃)皂化。
酰胺化涉及鹵代烷基官能團(例如R1為Alk-A和/或R2、R3為G-Alk-A，其中A為鹵原子，如氯、溴或碘)與-NHR5、-NR5R6、NR5R6R7、吡啶基氨基、咪唑基、吡咯烷基、N-C1-C6烷基吡咯烷基、哌啶氨基、N-(苯基-C1-C4烷基)哌啶氨基反應(yīng)，此處R5和R6相同或不同并代表氫、C1-6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7羥基環(huán)烷基、嗎啉代-C1-C6烷基、苯基、苯基-C1-C6烷基或苯基-C2-C6氧烷基，苯基也可被鹵素取代且R7為氫或C1-C6烷基，或在涉及這種類型的鹵代烷基官能團與下式胺反應(yīng)，
其中n為整數(shù)1-3，E可代表CH2、氧、硫、NH、CHOH、CH-C1-C6烷氧基、CH-C2-C6烷酰氧基、CHC6H5、CHCOD、CH-CH2C6H5、N-C1-C6烷基、N-C1-C6羥烷基、N-C6H5、N-CH2C6H5、N-CH(C6H5)2、N-(CH2)2-OH、N-(CH2)3-OH或NCOD，且苯基(C6H5)也可被鹵素、C1-C6烷氧基、三氟甲基、C1-C6烷基、亞甲二氧基、氰基取代，D為苯基、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷氧基、嗎啉代基、吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基、哌嗪子基、-NHR5或-NR5R6且R5和R6的定義同前。
醚基的除去可在無溶劑情況下或在惰劑溶劑中于-70℃至200℃進行，惰性溶劑的例子有三溴化硼、三氟化硼、氯化鋁、四氯化硅、三溴化鋁、乙基硫醇鈉、(CH3)3SiCl+NaI?？捎糜谠撁褦嗔训娜軇┯兄鍩N鹵化物(如二氯甲烷)、芳香烴(如苯、甲基、二甲苯)、鹵代芳香烴(如氯苯、二氯苯)、二甲基甲酰胺、乙腈。
該醚斷裂也可在有或沒有溶劑的情況下利用氫碘酸、鹽酸(如醇化HCl)。鹽酸吡啶、氫溴酸、甲基碘化鎂于0-150℃發(fā)生。用于上述斷裂的溶劑可以是烷基部分有1-6個碳原子的脂族醚。
上述反應(yīng)的反應(yīng)條件和反應(yīng)物等在制備起始物部分有詳細描述。
化合物Ⅲ與化合物Ⅳ的反應(yīng)是在溶劑或懸浮劑(低級脂肪醇、二甲基亞砜、水和水溶性混合物)中于溫度10-150℃(優(yōu)選20-80℃)進行。該反應(yīng)適合于在堿性物質(zhì)(如堿金屬碳酸鹽、叔脂肪胺、吡啶)等存在下進行。
通過還原性處理化合物Ⅴ制備化合物Ⅵ已證明催化水合作用尤其適用于這一還原反應(yīng)。可予考慮的催化劑有阮內(nèi)鎳、貴金屬(如鈀和鉑)及其化合物，它們帶有或不帶載體(如煤、硫酸鋇、硫酸鈣等)、硝基的水合作用在溫度為20-100℃、壓力為1-70巴的條件下在溶劑中進行較為可取。可使用的溶劑的例子有C1-C4鏈烷醇、C2-C4二醇及其低級烷基醚、環(huán)醚(如二惡烷、四氫呋喃、甲氧乙醇)、水、芳香烴(苯、甲苯、混合二甲苯)以及這些溶劑的混合物。在某些情況下，為便于還原化合物的后續(xù)分離，可在開始向要水合的混合物中加入干燥劑，如無水硫酸鈉或硫酸鎂。
但該還原也可用初生態(tài)氫(如鋅/鹽酸、錫/鹽酸、鐵/鹽酸、鐵/冰醋酸)或于70-120℃在乙醇/水中用硫化氫的鹽或于20-40℃用乙醚水溶液的活性鋁或用氯化錫Ⅱ/鹽酸或用甲酸銨進行。
N-芳基-或N-吡啶基-2-乙氧羰基-4-羥基吡咯烷(式Ⅴ化合物)的一般合成方法方法A將1mol鄰鹵代硝基芳香物質(zhì)、234.8g(1.2mol)L-4-羥基脯氨酸乙基酯鹽酸鹽和414.6g(3mol)碳酸鉀于2升乙醇中的混合物攪拌加熱20-120h，直至50-60℃。冷卻至室溫后，濾掉不溶性組份并真空濃縮反應(yīng)混合物。剩余的油狀殘渣加到1升二氯甲烷中，用400ml半濃鹽酸和200ml水萃取一次。有機相用氯化鈣干燥后真空濃縮。真空干燥后得到相應(yīng)的N-芳基或N-吡啶基-2-乙氧羰基-4-羥基吡咯烷(產(chǎn)率為65-95%)，它通常不步純化進一步純化而直接用于該方法的下一步驟。
方法B將1mol合適的鄰鹵代硝基芳香物質(zhì)、157.4g(1.2mol)L-4-羥基脯氨酸和202.4g(2mol)三乙胺于1.5l二甲基亞砜中的混合物攪拌加熱20-120h，至50-70℃。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物與4.5l水混合，所得溶液用乙醚萃取兩次(每次500ml)。棄去乙醚萃取物，水相用濃鹽酸調(diào)節(jié)至pH＝2-3然后用二氯甲烷四次萃取水相(每次750ml)。合并二氯甲烷萃取物，用硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。再經(jīng)真空干燥后得到相應(yīng)的N-芳基或N-吡啶基-2-羧基-4-羥基吡咯烷(產(chǎn)率65-95%)，它通常不經(jīng)進一步純化直接用于下一步驟。
例如，通過方法A可制備以下物質(zhì)2-[1-(2-乙氧羰基-4-羥基)吡咯烷基]-6-甲氧基-3-硝基吡啶桔黃色油狀物。
1-[1-(2-乙氧羰基-4-羥基)吡咯烷基]-2-硝基苯;桔黃色油狀物。
制備稠合吡咯并[1，2-a]-吡嗪酮(式Ⅵ化合物)及將其氧化成式Ⅶ化合物的一般方法方法A于正常壓力及約60℃溫度下，將0.5mol相應(yīng)的鄰-[1-(2-乙氧羰基-4-羥基)-吡咯烷基]-硝基芳香族物質(zhì)或鄰-[1-(2-羧基-4-羥基)-吡咯烷基]-硝基芳香族物質(zhì)于1.5l甲醇中的溶液在披鈀活性炭存在下水合。當氫完全吸入后，濾掉催化劑，濾液用3l甲醇稀釋，用甲醇化鹽酸(pH＝1-2)酸化，并將所得溶液在通入空氣的情況下于室溫攪拌1-5天。真空濃縮溶液至300ml，并讓其于0-4℃過夜結(jié)晶。吸濾沉淀出的結(jié)晶，用100ml甲醇再次洗滌，并真空干燥。
方法B于氮氣環(huán)境下將0.5mol相應(yīng)的鄰-[1-(2-乙氧羰基-4-羥基)吡咯烷基]-硝基芳香族物質(zhì)或鄰-[1-(2-羧基-4-羥基)-吡咯烷基]-硝基芳香族物質(zhì)于1升冰醋酸中的溶液與75g鐵粉分批攪拌混合。加完之后將反應(yīng)混合物加熱3-5h至60-70℃。冷卻至室溫后濾掉不溶組分，濾液真空蒸發(fā)干燥。剩余殘渣用二氯甲烷充分萃取。真空濃縮二氯甲烷相，殘余物溶于3l甲醇中，用甲醇化鹽酸(pH＝1-2)酸化該溶液。然后在通入空氣情況下于室溫攪拌該混合物1-5天。濃縮反應(yīng)溶液至約300ml，并于0-4℃過濾結(jié)晶。吸出結(jié)晶，用甲醇再次洗滌，并真空干燥。
例如，按照方法A可得到以下化合物4，5-二氫-8-甲氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡啶并[1，2-a]吡嗪(D17500)。無色至米色結(jié)晶，M.P.274-276℃。
4，5-二氫-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮(D18543)，無色至米色結(jié)晶，M.P.271-273℃。
4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪(D18367)，無色至米色結(jié)晶，M.P.281-284℃。
8-氯-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪(D18370)，無色至米色結(jié)晶，M.P.297-299℃。
4，5-二氫-8-甲基-4-氧代-吡咯并[1，2a]喹喔啉酮(D19786)，無色至米色結(jié)晶，M.P.283-285℃。
下面是按照方法B獲得的化合物4，5-二氫-7-甲基-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮(D19777)，無色玉米色結(jié)晶，M.P.258℃。
7-氨基-4，5-二氫-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮鹽酸鹽(D19457)，深米色結(jié)晶，M.P.324-328℃。
4，5-二氫-7-三氟甲基-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮(D19801)，無色至米色，M.P.240-241℃4，5-二氫-8-氟-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮(D19823)，無色至玉米色結(jié)晶，M.P.318℃。
4，5-二氫-7-氟-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮(D19857)，無色至米色結(jié)晶，M.P.281℃。
9-氯-4，5-二氫-4-氧代-吡咯并1，2a]喹喔啉酮(D19858)，無色至米色結(jié)晶，M.P.309℃。
7-氰基-4，5-二氫-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮(D20353)，無色至米結(jié)晶，M.P.312℃。
用于制備本發(fā)明式Ⅰ化合物的起始物是已知的，或可按照與下面實施例類似的方法制備。
實施例Ⅰ4，5-二氫-8-羥基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪(D19459)。
在攪拌及保護性氣體環(huán)境條件下，將107.6g(0.5mol)4，5-二氫-8-甲氧-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和2l48%氫溴酸水溶液的混合物加熱5h直至回流。冷卻至室溫后，吸出沉淀產(chǎn)物并用500ml水洗。將固體物質(zhì)溶于1000ml水，并在攪拌條件下用濃氨水調(diào)節(jié)所得懸浮液至堿性(pH≥10)。濾除溶劑，濾餅在1000ml乙醇中攪拌加熱1h直至回流。冷卻后，吸出固體物質(zhì)，用200ml乙醇再引洗滌并真空干燥，得到87.9g 4，5-二氫-8-羥基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪，為米色結(jié)晶，M.P.364-368℃。
實施例Ⅱ4，5-二氫-8-[2-羥基-3-(4-(2-甲氧苯基)-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽(D20354)在攪拌及排除水分的條件下，將4.0g(20mmol)4，5-二氫-8-羥基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪于65ml二甲基甲酰胺中的懸浮液分批與0.8g(20mmol)80%氫化鈉于白油中的溶液反應(yīng)。加完之后將混合物于室溫下攪拌2h，然后在攪拌及保護性氣體環(huán)境下滴加5.7g(20mmol)1-(3-氯-2-羥基丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪于30ml二甲基甲酰胺中的溶液。加畢，將混合物逐漸加熱至約100-110℃，并于該溫度下補充反應(yīng)3h。冷卻至室溫，濾掉不溶組分，真空蒸發(fā)干燥濾液。剩余殘渣溶于乙醇，所得溶液經(jīng)過濾后用乙醇化鹽酸(pH≤2)酸化、吸出沉淀的固體物質(zhì)，用乙醇/水混合物重結(jié)晶。真空干燥后得到3.8g上述化合物D20354，為米色結(jié)晶，M.P.251-255℃。
按類似方法可得到以下化合物4，5-二氫-8-[2-(4-(2-氟苯基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽(D20366)。
將4.0g(20mmol)4，5-二氫-8-羥基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪按類似實例Ⅱ的方法與4.6g(20mmol)1-(2-氯乙基)-4-(2-氟苯基)哌嗪反應(yīng)并進行適當處理后，得到1.5g物質(zhì)D20366，為米色結(jié)晶，M.P.＞260℃。
8-[3-(4-(3-氯苯基哌嗪-1-基)-丙氧基-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽(D20367)。
按與實例Ⅱ類似方法，將4.0g(20mmol)4，5-二氫-8-羥基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪與5.5g(20mmol)1-(3-氯丙基)-4-(3-氯苯基)哌嗪反應(yīng)并進行適當操作后，得到4.1g物質(zhì)D20367，為米色結(jié)晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氫-8-[3-(4-(2-氟苯基哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽(D20368)。
按類似實例Ⅱ的方法，將4.0g(20mmol)4，5-二氫-8-羥基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪與5.1g(20mmol)1-(3-氯丙基)-4-(2-氟苯基)哌嗪反應(yīng)，并經(jīng)適當操作，得到2.1g物質(zhì)D20368，為米色結(jié)晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氫-8-[2-(4-(2-硝基苯基哌嗪-1-基)-乙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽(D20369)。
按與實例Ⅱ類似方法，將4.0g(20mmol)4，5-二氫-8-羥基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪與5.4g(20mmol)1-(2-氯乙基)-4-(2-硝基苯基)哌嗪反應(yīng)并進行適當操作后，得到2.4g物質(zhì)D20369，為米色結(jié)晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氫-8-[2-羥基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽(D20381)。
按類似實例Ⅱ的方法，將4.0g(20mmol)4，5-二氫-8-羥基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪與5.1g(20mmol)1-(2-氯乙基)-4-苯基)哌嗪反應(yīng)，并經(jīng)適當操作，得到1.7g物質(zhì)D20381，為米色結(jié)晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氫-8-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)-乙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽-水合物(D20391)。
按與實例Ⅱ類似方法，將4.0g(20mmol)4，5-二氫-8-羥基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪與4.5g(20mmol)1-(2-氯乙基)-4-苯基)哌嗪反應(yīng)并進行適當操作后，得到2.2g物質(zhì)D20391，為米色結(jié)晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氫-8-[2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽-水合物(D20408)。
按類似實例Ⅱ的方法，將4.0g(20mmol)4，5-二氫-8-羥基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪與4.9g(20mmol)1-(2-氯乙基)-4-(3-氯苯基)哌嗪反應(yīng)，并經(jīng)適當操作，得到2.9g物質(zhì)D20408，為米色結(jié)晶，M.P.＞260℃.
4，5-二氫-8-[2-(4-(2-氨基苯基)哌嗪-1-基)-乙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽-水合物(D20409)。
按與實例Ⅱ類似方法，將4.0g(20mmol)4，5-二氫-8-羥基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪與4.2g(20mmol)1-(2-氯乙基)-4-(2-氨基苯基)哌嗪反應(yīng)并進行適當操作后，得到1.5g物質(zhì)D20409，為米色結(jié)晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氫-8-[2-羥基-3-(4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基)丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽(D20410)。
按類似實例Ⅱ的方法，將4.0g(20mmol)4，5-二氫-8-羥基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪與5.4g(20mmol)1-(3-氯-2-羥基丙基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪反應(yīng)，并經(jīng)適當操作，得到1.7g物質(zhì)D20410，為米色結(jié)晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氫-8-[3-(4-芐基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽(D20426)。
按與實例Ⅱ類似方法，將4.0g(20mmol)4，5-二氫-8-羥基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪與4.5g(20mmol)1-(3-氯丙基)-4-芐基哌嗪反應(yīng)并進行適當操作后，得到2.3g物質(zhì)D20426，為米色結(jié)晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氫-8-[2-羥基-3-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽(D20467)。
按類似實例Ⅱ的方法，將4.0g(20mmol)4，5-二氫-8-羥基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪與6.9g(20mmol)4-二苯甲基-1-(3-氯-2-羥基丙基)哌嗪反應(yīng)，并經(jīng)適當操作，得到3.8g物質(zhì)D20467，為米色結(jié)晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氫-8-[2-羥基-3-(4-芐基哌嗪-1-基)-丙氧基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪二鹽酸鹽-水合物(D20468)。
按與實例Ⅱ類似方法，將4.0g(20mmol)4，5-二氫-8-羥基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪與4.8g(20mmol)4-芐基-1-(3-氯-2-羥基丙基)哌嗪反應(yīng)并進行適當操作后，得到2.6g物質(zhì)D20468，為米色結(jié)晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氫-8-[2-羥基-3-(4-苯基哌啶-1-基)丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽(D20469)。
按類似實例Ⅱ的方法，將4.0g(20mmol)4，5-二氫-8-羥基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪與5.1g(20mmol)1-(3-氯-2-羥基丙基)-4-苯基-哌啶反應(yīng)，并經(jīng)適當操作，得到3.0g物質(zhì)D20469，為米色結(jié)晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氫-8-[2-(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基-丙氧基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽(D20214)。
按與實例Ⅱ類似方法，將4.0g(20mmol)4，5-二氫-8-羥基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪與5.1g(20mmol)1-(2-氧乙基)-4-(2-甲氧苯基)哌嗪反應(yīng)并進行適當操作后，得到3.2g物質(zhì)D20214，為米色結(jié)晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氫-8-[3-(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽(D20215)。
按類似實例Ⅱ的方法，將4.0g(20mmol)4，5-二氫-8-羥基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪與5.4g(20mmol)1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)哌嗪反應(yīng)，并經(jīng)適當操作，得到4.1g物質(zhì)D20215，為米色結(jié)晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氫-8-[乙氧羰基-甲氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪鹽酸鹽(D19919)。
按與實例Ⅱ類似方法，將4.0g(20mmol)4，5-二氫-8-羥基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪與2.5g(20mmol)氯代乙酸乙酯反應(yīng)并進行適當操作后，得到1.8g物質(zhì)D19919，為米色結(jié)晶，M.P.＞260℃。
4，5-二氫-8-[3-乙氧羰基-丁氧基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪(D19937)。
按類似實施例Ⅱ的方法，將4.0g(20mmol)4，5-二氫-8-羥基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪與3.9g(20mmol)5-溴戊酸乙酯反應(yīng)，并經(jīng)適當操作，得到2.8g物質(zhì)D19937，為米色結(jié)晶，M.P.＞260℃。
在體內(nèi)各種哮喘模型中及體外抑制介質(zhì)釋放中，本發(fā)明化合物均顯示良好的抗過敏、抗哮喘和消炎作用，并且也顯示出良好的抗牛皮癬作用以及與此相關(guān)的性質(zhì)。
在上述動物實驗中的最低活性劑量如10mg/hg(口服)0.1mg/kg(靜脈注射)1mg/kg(吸入)產(chǎn)生作用的一般劑量范圍為10-100mg/kg(口服)，尤其是20-50mg/kg0.1-10mg/kg(靜脈注射)，尤其是0.3-0.5mg/kg，
1-30mg/kg(吸入)，尤其是5-15mg/ml。
本發(fā)明化合物的作用方向與已知的藥物活性物質(zhì)DNCG相當，但存在以下區(qū)別藥效更強;包括組胺在內(nèi)的其它介質(zhì)被抑制。
可予考慮的本發(fā)明化合物的適應(yīng)癥包括哮喘、過敏性鼻炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎。
藥物配方中一般含有0.01%-10%，優(yōu)選0.1%-1%本發(fā)明活性成分。
可以片劑、膠囊、丸劑、包衣片劑、栓劑、軟膏、凝膠、油膏、粉劑、氣溶膠或液態(tài)等形式給藥?？蓱?yīng)用的液態(tài)形式包括油性、醇化或水溶性溶液、懸浮液和乳液。優(yōu)選的給藥形式是含有0.01-10%(重量)活性成分的溶液。
本發(fā)明活化成分的單個劑量可為a)對于口服藥物方式，10-100mg/kg，優(yōu)選20-30mg/kg。
b)對于非腸道給藥方式(如靜脈、肌肉)，0.1-10mg/kg，優(yōu)選0.2-0.5mg/kg。
c)對于吸入給藥方式(溶液或氣溶膠)，1mg/ml-30mg/ml，優(yōu)選5-15mg/ml。
例如推薦每日三次、每次1片含230-2400mg活性物質(zhì)的片劑，或每日靜脈注射一次容量為1-5ml含7-70mg活性物質(zhì)的一個安瓿。對于口服給藥，最低日劑量為例如700mg;最大日劑量應(yīng)不超過7g。
對于口服給藥，本發(fā)明化合物在小鼠中的急性毒性(以LD50mg/kg表示;見Miller and TainterProc.Soc.Exper.Biol.a.med.57(1944)261)為大于1000mg/kg。
下面是關(guān)于上述試驗?zāi)Ｐ偷脑斍?，其中所提到的?shù)值涉及本發(fā)明化合物，尤其是實例Ⅰ化合物。
體內(nèi)試驗1.在豚鼠肺中卵白蛋白誘導(dǎo)的哮喘性晚期嗜曙紅細胞增多文獻Lung，169，1991，P227-2405mg/kg/i.p.67%抑制10mg/kg/i.p.98%抑制2.由室內(nèi)塵螨誘變的哮喘(兔)文獻J.Allergy Clin.Immunol.871 1991，p312給藥/劑量10mg/ml氣溶膠2分鐘支氣管縮小 49%抑制哮喘晚期 51%抑制支氣管反應(yīng)過度性 51%抑制3.按照Konxett-Rossler的過敏性支氣管縮小(大鼠)文獻Naunyn-Schmiedeb.Arch.Exp.Pathol.Pharmakol.195，1940，P71-740.5mg/kgi.ν.:ED50
體外試驗1.過敏性誘導(dǎo)的從肥大細胞釋放組胺(大鼠)文獻J.lmmunol.Meth.30，1979，p55-68.
0.7μmol/l IC502.脂多糖誘導(dǎo)的單核細胞白細胞介素-1β的產(chǎn)生(人)文獻Cell.Immunol.125，1990，p142-1504.5μmol/l IC503.血小板激活因子(paf)誘導(dǎo)的從肺泡巨噬細胞釋放氧殘基(豚鼠)文獻J.Lipid Med.5，1991，P-13-226.1μmol/l IC504.腹膜巨噬細胞中5-脂氧合酶的抑制(大鼠)12μmol/l IC50命名為4，5-二氫-8-羥基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪的化合物在磷酸二酸酯抑制作用顯示出的IC50為32.2μmol/l.在同樣實驗中，實例98化合物顯示出的IC50為15.1μmol/l。化合物D20169在磷酸二酯酶抑制中的IC50值為7.34μmol/l。
下面是有關(guān)式Ⅰ化合物的實施例實施例1(D2127)5-乙基-8-[3-(N-環(huán)己基-N-甲基氨基甲?；?-丙氧基]-4，5-二氫-4-氧代吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪
于攪拌及保護性氣體環(huán)境條件下，將3.8g(10mmol)8-[3-N-環(huán)己基-N-甲基氨基甲?；?-丙氧基]-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪于50ml二氯甲烷中的懸浮液分批與0.26g(11mmol)存在于白油中的80%氫化鈉反應(yīng)。加完之后，于室溫攪拌混合物2h，隨后在攪拌及保護性氣體(氮氣、氬氣)環(huán)境條件下滴加1.2g(11mol)乙基溴的5ml二甲基甲酰胺溶液。加完之后將混合物于80℃攪拌2小時，冷卻曙，過濾掉不溶組分。經(jīng)真空濃縮及用2-丙醇重結(jié)晶后得到3.5g理論值的85%)所述反應(yīng)產(chǎn)物，為無色結(jié)晶，M.P.156-157℃。
起始物(R1＝H)可通過如下方法獲得。
將4.0g(20mmol)4，5-二氫-8-羥基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪與3.9g(20mmol)4-溴丁酸乙酯反應(yīng)。按制備起始物中所述方法醚化8-羥基。得到1.5g4，5-二氫-8-[3-乙氧羰基-丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2a]吡嗪，為無色結(jié)晶(M.P.148-151℃)。
將9.5g所得3-乙氧羰基化合物(30mmol)。11.2g(0.2mmol)氫氧化鉀和250ml甲醇/水(4∶1)的混合物攪拌加熱16小時至回流。冷卻至室溫后，在攪拌下用濃鹽酸酸化混合物，吸出沉淀的固體物質(zhì)，水洗該混合物至中性。并丙酮萃取產(chǎn)物，冷卻后再次吸濾，并真空干燥，得到7.9g4，5-二氫-8-[3-羧基-丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪，為無色結(jié)晶(MP268-272℃)。
在攪拌及排除水分的條件下將3.2g(25mmol)草酰氯滴加到5.8g(20mmol)所得3-羧基化合物、0.5ml二甲基甲酰胺及300ml甲苯的混合物中，并于50-55℃繼續(xù)攪拌2h。然后真空蒸餾掉甲苯，殘余物溶于50ml四氫呋喃中，并再次真空濃縮混合物至干。蒸餾殘余物溶于100ml四氫呋喃。
于0-5℃，在攪拌和排除水分的條件下將所產(chǎn)生的懸浮液滴加到5.6g(50mmol)N-甲基環(huán)己胺、2.6g(25mmol)碳酸鈉及120ml四氫呋喃/水(25∶1)的混合物中。加完之后，將混合物攪拌加熱至室溫，并過夜補充反應(yīng)。濾掉不溶組分，真空濃縮濾液，殘余物用2-丙醇重結(jié)晶，得到6.1g8-[3-(N-環(huán)己基-N-甲基氨基甲?；?-丙氧基]4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪，為無色結(jié)晶，M.P.192-193℃。
按與上述水解除去烷氧基(乙氧基)相似方法可得到以下起始物4，5-二氫-8-[4-羧基丁氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡啶并[1，2-a]吡嗪(D20098)將9.9g(30mmol)4，5-二氫-8-[4-乙氧羰基丁氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪、11.2g(0.2mmol)氫氧化鉀和250ml甲醇/水(4∶1)的混合物反應(yīng)，并按上述方法處理。真空干燥后得到8.5g無色晶狀物質(zhì)D20098，M.P.229-233℃。
4，5-二氫-8-[羧基甲氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪(D20097)將8.6g(30mmol)4，5-二氫-8-(乙氧羰基甲氧基)-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪、11.2g(0.2mol)氫氧化鉀及250ml甲醇/水(4∶)的混合物進行反應(yīng)，并按上述方法處理。真空干燥后得到7.3g無色晶狀物質(zhì)D20097′M.P.296-298℃。
按照類似于前述胺化的方法(將羧基化合物的羧基轉(zhuǎn)化為氯化羰基，然后與N-甲基-環(huán)己胺反應(yīng))可得到以下起始物8-[3-(4-嗎啉基羰基)-丙氧基]-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪(D19897)由5.8g(20mmol)4，5-二氫-8-[3-羧基丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]咯并[1，2-a]吡嗪和4.4g(50mol)嗎啉制得5.4g物質(zhì)D19897，為無色結(jié)晶，M.P.205-207℃。
8-[3-(1-哌啶基羰基)-丙氧基]-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪(D19898)由5.8g(20mmol)4，5-二氫-8-[3-羧基丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪和4.3g(50mmol)哌啶制得5.5g物質(zhì)D19898，為無色結(jié)晶，M.P.190-192℃。
8-[3-(N-氟芐基)-氨基甲酰)-丙氧基]-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪(D19899)由5.8g(20mmol)4，5-二氫-8-[3-羧基丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和6.3g(50mol)4-氟芐基胺制得6.1g物質(zhì)D19899，為無色結(jié)晶，M.P.246-248℃。
8-[3-(N-芐基氨基甲酰基)-丙氧基]-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪(D19918)由5.8g(20mmol)4，5-二氫-8-[3-羧基丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和5.6g(50mol)芐基胺制得5.5g物質(zhì)D19918，為無色結(jié)晶，M.P.232-234℃。
8-[2-(N-環(huán)己基-N-甲基氨基甲?；?-甲氧基]-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪(D20099)由5.2g(20mmol)4，5-二氫-8-[羧基甲氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和5.6g(50mol)N-甲基環(huán)己基胺制得5.1g物質(zhì)D20099，為無色結(jié)晶，M.P.208-209℃。
8-[(4-嗎啉基羰基)-甲氧基]-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪(D20115)由5.2g(20mmol)4，5-二氫-8-[羧基甲氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和4.4g(50mol)嗎啉制得5.0g物質(zhì)D20115，為無色結(jié)晶，M.P.263-264℃。
8-[(1-哌啶基羰基)-甲氧基]-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪(D20172)由5.2g(20mmol)4，5-二氫-8-[羧基甲氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和4.3g(50mol)哌啶制得5.0g物質(zhì)D20172，為無色結(jié)晶，M.P.214-216℃。
8-[(N-芐基氨基甲酰基)-甲氧基]-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪(D20170)由5.2g(20mmol)4，5-二氫-8-[羧基甲氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和5.4g(50mol)芐基胺制得5.7g物質(zhì)D20170，為無色結(jié)晶，M.P.280-281℃。
8-[(N-氟芐基)-氨基甲酰基)-甲氧基]-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪(D20173)由5.2g(20mmol)4，5-二氫-8-[羧基甲氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和6.3g(50mol)4-氟芐基胺制得5.9g物質(zhì)D20173，為無色結(jié)晶，M.P.301-304℃。
8-[4-(N-環(huán)己基)-N-甲基氨基甲酰基)-丁氧基]-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪(D20169)由6.0g(20mmol)4，5-二氫-8-[4-羧基丁氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和5.6g(50mol)N-甲基環(huán)己胺制得5.7g物質(zhì)D20169，為無色結(jié)晶，M.P.130-133℃。
8-[4-(N-芐基氨基甲?；?-丁氧基]-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪(D20171)由6.0g(20mmol)4，5-二氫-8-[4-羧基丁氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和5.4g(50mol)芐基胺制得5.9g物質(zhì)D20171，為無色結(jié)晶，M.P.238-240℃。
8-[4-(4-嗎啉基羰基)-丁氧基]-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪(D20211)由6.0g(20mmol)4，5-二氫-8-[4-羧基丙氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和4.4g(50mol)嗎啉制得5.5g物質(zhì)D20211，為無色結(jié)晶，M.P.199-202℃。
8-[4-(1-哌啶基羰基)-丁氧基]-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]-吡咯并[1，2-a]吡嗪(D20212)由6.0g(20mmol)4，5-二氫-8-[4-羧基丁氧基]-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪和4.3g(50mol)哌啶制得5.5g物質(zhì)D20212，為無色結(jié)晶，M.P.191-193℃。
實施例2a1-氯-5-羥基-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪
在攪拌條件下，將50g(178mmol)2-[1-(2-乙氧羰基-4-羥基)-吡咯烷基]-3-硝基吡啶(由2-氯-3-硝基吡啶和羥脯氨酸乙酯制得;見起始物的制備;和38g氯化銨(0.7mmol)于1200ml乙醇/水混合物(1∶1)中的溶液分批與46.5g鋅粉混合。在此過程中，溫度逐漸升至40℃。加完之后將混合物于40-45℃攪拌1小時。冷卻至室溫后，過濾溶液，剩余固體物質(zhì)用二甲基乙酰胺萃取四次(每次200ml)。真空濃縮合并的萃取物，剩余殘渣攪拌下加到乙醇化鹽酸中。0-4℃放置過夜后，吸濾混合物，固體物質(zhì)溶于1.5升熱的甲醇中，并于室溫在通入空氣情況下攪拌20天。吸出結(jié)晶沉淀物，用甲醇重洗，經(jīng)二噁烷重結(jié)晶后得到11.5g(理論值的27%)所述反應(yīng)產(chǎn)物，為米色結(jié)晶，M.P.265-267℃。
實施例2b(D19529)結(jié)構(gòu)式同實例2a，但1-位無氯制法與實例2a類似。
M.P.235-236℃。
實施例3(D19696)1-氯-5-芐氧基-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪在攪拌及保護性氣體環(huán)境條件下，將2.4g(10mmol)1-氯-5-羥基-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪(實例2)于50ml二甲基甲酰胺中的懸浮液分批與存在于白油中的2.26g(11mmol)80%氫化鈉混合。加完之后，將混合物于室溫下攪拌2h，然后在攪拌及保護性氣體環(huán)境條件下向其中滴加2.0g(11mmol)芐基溴的5ml二甲基甲酰胺溶液。加完之后，將混合物于80℃攪拌2h，冷卻至室溫，并濾去不溶組分，再經(jīng)真空濃縮和用丙酮重結(jié)晶后得到1.9g(理論值的58%)所述反應(yīng)產(chǎn)物，為無色結(jié)晶。
M.P.179-180℃。
實施例4a(D19668)1-氯-5-(N，N-二乙基氨基甲酰氧基)-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪按與實例3相似方法將2.4g(10mmol)1-氯-5-羥基-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪(實施例2)的50ml二甲基甲酰胺懸浮液與1.5g(11mmol)N，N-二乙基氨基甲酰氯反應(yīng)，再經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后得到1.1g(理論值的33%)所述產(chǎn)物，為無色結(jié)晶，M.P.173-175℃。
實施例4b(D19537)5-嗎啉代羰氧基-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并-[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪。
M.P.176-177℃。
實施例4c(D19591)1-氯-5-乙氧羰氧基-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪M.P.163-165℃。
實施例4d(D19621)1-氯-5-二甲基氨基羰氧基-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪M.P.210-211℃。
實施例4e(D19629)1-氯-5-嗎啉代羰氧基-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪M.P.204-205℃。
實施例4f(D19669)1-氯-5-乙酸基-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪M.P.196-198℃。
實施例4g(D19700)1-氯-5-丙烯(2)-氧基-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪M.P.104-106℃。
實施例4h(D19711)1-氯-5-丙炔-(2)氧基-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪M.P.205-207℃。
實施例4b-4f的化合物均按與實例4a相似的方法制備。
實施例5-10涉及其中R1為C1-C6鹵代烷基的式Ⅰ化合物于攪拌及排除水分條件下，將0.5mol式Ⅰ化合物(其中R1為氫)于1000ml二甲基甲酰胺(或二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮)中的懸浮液分批與存在于白油中的16.5-22.5g(0.55-0.75mol)80%氫化鈉混合。加完之后，將混合物于室溫下攪拌2h，然后將混合物在攪拌及保護性氣體環(huán)境條件下滴加到二甲基甲酰胺(或二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮)中，再加至1-10mol相應(yīng)的1-溴-ω-氯烷烴或1，ω-二鹵烷烴(兩個鹵原子相同)的溶液中。加完之后，將混合物于室溫下攪拌3h，并過濾掉不溶組分。經(jīng)真空濃縮和乙腈重結(jié)晶后，根據(jù)所使用的1，ω-二鹵代烷烴而得到純ω-鹵代烷基衍生物或相應(yīng)的ω-溴或ω-氯烷基化合物的混合物，其比率由1H-NMR數(shù)據(jù)測得，這些鹵代烷基化合物或其相應(yīng)混合物可不經(jīng)進一步處理而用于進一步反應(yīng)。
實施例5(RD6801/B16066)5-(2-氯乙基)-和5-(2-溴乙基)-4，5-二氫-8-甲氧基-4-氯代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪的4∶1混合物
無色至米色結(jié)晶，混合物熔點172-173℃。產(chǎn)率理論值的52%。
實施例6(RD537/B16017)5-(3-溴丙基)-和5-(3-氯丙基)-4，5-二氫-8-甲氧基-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪的3∶2混合物無色至米色結(jié)晶。M.P.105-107℃。
產(chǎn)率理論值的68%。
實施例7(RD541/μE3)5-(3-氯丙基)-和5-(3-溴丙基)-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪的9∶1混合物無色至米色結(jié)晶，M.P.144-145℃。
產(chǎn)率理論值的72%
實施例8(RD781/MB8)5-(6-溴己基)-4，5-二氫-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮
無色至米色結(jié)晶.M.P.83-85℃。
產(chǎn)率理論值的77%。
實施例9(RD789/T7627)5-(4-溴丁基-和5-(4-氯丁基-4，5-二氫-8-甲基-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮。
無色至米色結(jié)晶.M.P.87-88℃。
產(chǎn)率理論值的49%。
實施例10(RD790/T632)5-(3-氯-2-甲基丙基)-和5-(3-溴-2-甲基丙基)-4，5-二氫-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮的7∶3混合物無色至米色結(jié)晶.M.P.122-124℃。
產(chǎn)率理論值的53%。
實施例11-97
這些實施例中的化合物是通過下列通式和相應(yīng)的表Ⅰ給出
有關(guān)制備表1化合物的一般說明在攪拌及保護性氣體環(huán)境條件下，將2.7g(10mmol)5-(3-氯丙基-和5-(3-溴丙基)-4，5-二氫-4-氧代-吡啶江(3，2-e)吡咯并[1，2-a]吡嗪的9∶1混合物(實例7)、2.6g(10.5mmol)1-二苯基甲基哌嗪和1.1g(11mmol)三乙基于50ml二甲基甲酰按中的溶液加熱3h至120-130℃。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)干燥，并將殘余物溶于150ml二氯甲烷。二氯甲烷相用30ml2N鹽酸和30ml2N氫氧化鈉溶液各萃取一次，然后水洗三次(每次40ml)至中性。用硫酸鈉干燥后，真空濃縮二氯甲烷相，殘余物溶于80ml乙醇中，并加入乙醇化鹽酸進行結(jié)晶，經(jīng)吸濾、甲醇再洗和真空干燥后得到晶體。
實施例13、14和15的起始物均是5-(3-溴丙基)-和5-(3-氯丙基)-8-[3-(N-環(huán)己基-N-甲基-氨基甲酰基)丙氧基]-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪的2∶1混合物及1-芐基哌嗪(實例13)、1-二苯基甲基哌嗪(實例14)和1-(2-甲氧苯基哌嗪)(實例15)。在實例17中，起始物為5-(3-溴丙基)-和5-(-3-氯丙基)-8-[3-(N-環(huán)己基-N-甲基氨基甲?；?-丙氧基]-4，5-二氫-4-氧代-吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪(實例10)的1∶1混合物和1-(2-甲氧苯基)哌嗪。
在實例19和20中，一個起始物是5-(3-氯丙基)-和5-(3-溴丙基)-4，5-二氫-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮的4∶1混合物，另一起始物是1-(2-甲氧苯基)-哌嗪(實例19)和1-二苯基甲基哌嗪(實例20)。對于實例21和22，一個起始物是5-(6-溴己基)-4，5-二氫-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮的3∶2混合物(見實例9)，另一個是1-二苯基甲基哌嗪(實例21)或1-(二-(4-氟苯基)-甲基哌嗪。
對于實例23和24，一個起始物中-5-(6-溴己基)-4，5-二氫-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉酮((見實例8)，另一起始物是1-(二-C4-氟苯基)-甲基哌嗪(實例23)或1-(2-甲氧苯基)哌嗪(實例24)。
當然，也可使用除上述之外的5-鹵代烷基混合物或使用純的5-鹵代烷基化合物。
權(quán)利要求
1.下式化合物及其生理上可接受的酸加成鹽和季銨鹽，
其中苯環(huán)在6、7、8或9位也可含有一氮原子以代替CH基團，且殘基R1、R2、R3和R4的定義如下R1C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、羥基、C1-C6烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基、C3-C6-鏈炔氧基、C2-C6-烷酰氧基、苯甲酰氧基、嗎啉代羰氧基、C1-C6-烷氧基羰氧基、C1-C6-烷基氨基羰氧基、C1-C6-二烷基氨基羰氧基或下式基團-Alk-A其中Alk為C1-C6-烷基、C2-C6-羥烷基或C3-C6環(huán)烷基，符號A代表①.氫原子、鹵素、羥基、C1-C6-烷氧基、C2-C6烷酰氧基、苯基；②.-NHR5、-NR5R6、NR5R6R7、吡啶基氨基、咪唑基、吡咯烷基、N-C1-C6-烷基吡咯烷基、哌啶基氨基、N-(苯基-C1-C4-烷基)-哌啶基氨基，其中R5和R6可相同或不同并代表氫原子、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7羥基環(huán)烷基、嗎啉代-C1-C6-烷基、苯基、苯基-C1-C6-烷基或苯基-C2-C6-氧烷基，這里苯基也可被鹵素取代，且R7為氫或C1-C6烷基；③.下式基團其中D為苯基、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、羥基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-環(huán)烷氧基、嗎啉代、吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基、哌嗪子基、-NHR5或-NR5R6且R5和R6的定義同前；④.下式基團
其中n可為整數(shù)1-3，且E代表CH2、氧、硫、NH、CHOH、CH-C1-C6-烷氧基、CH-C2-C6-烷酰氧基、CHC6H5、CHCOD、CH-CH2C6H5、N-C1-C6-烷基、N-C1-C6-羥烷基、N-C6H5、N-CH2C6H5、N-CH(C6H5)2、N-(CH2)2-OH、N-(CH2)3-OH或NCOD(此處苯基也可被鹵素取代)、C1-C6-烷氧基、三氟甲基、C1-C6-烷基、亞甲二氧基、氰基，且D的定義同前；R2和R3可相同或不同且為氫原子、鹵素、羥基、C1-C6-烷基、三氟甲基、-CN、C1-C6-烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基、C3-C6-鏈炔氧基、-NHR5、-NR5R6、NR5R6R7(R5、R6、R7的定義同前)或基團-G-Alk-A，其中Alk和A的定義同前，且G為氧、硫、NH或NR5；R4為氫原子或鹵素；其中當R2為下式基團
且R5代表苯基、C1-C4-烷氧苯基或二苯基甲基，且R3和R4為氫原子時，R1也可為氫原子，但其中R1為甲基、二甲基氨基丙基、二甲基氨基乙基、嗎啉代乙基或吡咯烷子基乙基、R2、C3和R4為氫原子且苯環(huán)不含氮原子的式Ⅰ化合物除外。
2.制備式Ⅰ化合物的方法
其中苯環(huán)在6、7、8或9位也可含有一氮原子以代替CH基團，且殘基R1、R2、R3和R4的定義如下R1C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、羥基、C1-C6烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基、C3-C6-鏈炔氧基、C2-C6-烷酰氧基、苯甲酰氧基、嗎啉代羰氧基、C1-C6-烷氧基羰氧基、C1-C6-烷基氨基羰氧基、C1-C6-二烷基氨基羰氧基或下式基團其中Alk為C1-C6-烷基、C2-C6-羥烷基或C3-C6環(huán)烷基，符號A代表①.氫原子、鹵素、羥基、C1-C6-烷氧基、C2-C6烷酰氧基、苯基;②.-NHR5、-NR5R6、NR5R6R7、吡啶基氨基、咪唑基、吡咯烷基、N-C1-C6-烷基吡咯烷基、哌啶基氨基、N-(苯基-C1-C4-烷基)-哌啶基氨基，其中R5和R6可相同或不同并代表氫原子、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7羥基環(huán)烷基、嗎啉代-C1-C6-烷基、苯基、苯基-C1-C6-烷基或苯基-C2-C6-氧烷基，這里苯基也可被鹵素取代，且R7為氫或C1-C6烷基;③.下式基團其中D為苯基、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、羥基、C1-C6-烷氧基、C3-C7-環(huán)烷氧基、嗎啉代、吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基、哌嗪子基、-NHR5或-NR5R6且R5和R6的定義同前;④.下式基團
其中n可為整數(shù)1-3，且E代表CH2、氧、硫、NH、CHOH、CH-C-C6-烷氧基、CH-C1-C6-烷酰氧基、CHC6H5、CHCOD、CH-CH2C6H5、N-C1-C6-烷基、N-C1-C6-烷基、N-C6H5、N-CH2C6H5、N-CH(C6H5)2、N-(CH2)2-OH、N-(CH2)3-OH或NCOD(此處苯基也可被鹵素取代)、C1-C6-烷氧基、三氟甲基、C1-C6-烷基、亞甲二氧基、氰基，且D的定義同前;R2和R3可相同或不同且為氫原子、鹵素、羥基、C1-C6-烷基、三氟甲基、-CN、C2-C6-烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基、C3-C6-鏈炔氧基、-NHR5、-NR5R6、NR5R6R7(R5、R6、R7的定義同前)或基團-G-Alk-A，其中Alk和A的定義同前，且G為氧、硫、NH或NR5;R4為氫原子或鹵素;其中當R2為下式基團
且R5代表苯基、C1-C4-烷氧苯基或二苯基甲基，且R3和R4為氫原子時，R1O也可為氫原子，但其中R1為甲基、二甲基氨基丙基、二甲基氨基乙基、嗎啉代乙基或吡咯烷子基乙基、R2、C3和R4為氫原子且苯環(huán)不含氮原子的式Ⅰ化合物除外;其特征在于通過與R1Hal化合物(其中R1具有如上所述的除羥基之外的定義)反應(yīng)而將殘基R1引入下式化合物
和/或通過下Hal-Alk-A化合物反應(yīng)將基團Alk-A引入式Ⅱ化合物(其中R2為羥基)R3和R4的定義同前)，根據(jù)情況將所得化合物烷基化、酰化、胺化和/或當R1為C1-C6-烷氧基時，為完成殘基R2和R3而將烷基醚基團斷裂為羥基，并根據(jù)需要將所得化合物轉(zhuǎn)化為其鹽。
3.制備下式化合物的方法
其中苯環(huán)也可在9-位含有氮原子以替代CH基團，且殘基R1、R2和R3的定義如下R1氫原子;R2、C3(相同或不同)氫原子、鹵素、C1-C6-烷基、CF3-CN、C1-C6-烷氧基、氨基、C2-C6-烷酰氨基、-NO2、羥基、-SO3H、-CO2H、-COO-C1-C6-烷基、-CONH-C1-C6-烷基、-CON(C1-C6-烷基)2、-NHR5或-NR5R6，R5和R6的定義同權(quán)利要求1;其特征在于將式Ⅲ化合物
其中R2和R3的定義同前，Y代表氮原子或CH，且X為氟、氯、溴或碘;與式Ⅳ化合物反應(yīng)
得到式Ⅴ化合物
將該化合物還原為式Ⅵ化合物
并通過用氧或供氧物質(zhì)處理該化合物而得到式Ⅶ化合物
4.按照權(quán)利要求3的方法所獲得的權(quán)利要求3化合物。
5.根據(jù)1個或幾個前述權(quán)利要求的方法，其特征在于將堿性式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為其鹽。
6.用作治療活性物質(zhì)的式Ⅰ化合物。
7.藥物，它含有通式Ⅰ化合物以及常規(guī)載體和/或稀釋劑或輔助物質(zhì)。
8.制備藥物的方法，其特征在于用常規(guī)藥用載體和/或稀釋劑或其它輔助物質(zhì)將通式Ⅰ化合物加工成藥物配方，或制成可用于治療的形式。
9.通式Ⅰ化合物用于制藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的新化合物及其鹽，也涉及制備式I化合物的起始物的新方法。其中各基團的定義詳見說明書。
文檔編號A61P25/20GK1088928SQ9311679
公開日1994年7月6日 申請日期1993年8月23日 優(yōu)先權(quán)日1992年8月24日
發(fā)明者H-R·狄特, J·恩格爾, K-H·科靈樂, B·庫謝爾, S·舍樂尼, U·阿西特拉-圖克曼, J·史密特, P·米澤瑙爾 申請人:Asta藥物股份公司