本發(fā)明屬于化工制藥領(lǐng)域，特別涉及一種精氨酸布洛芬的制備方法。

背景技術(shù)：

多晶型現(xiàn)象在有機(jī)藥物中廣泛存在，同一種化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，同于結(jié)晶條件如溶劑、溫度、冷卻速度、析晶速度等不同，形成結(jié)晶時(shí)分子排列與晶格結(jié)構(gòu)不同，因而形成不同的晶型。晶型不同，導(dǎo)致晶格能不同，導(dǎo)致藥物的熔點(diǎn)、溶解速度、溶解度等不同，從而可能影響生物利用度。

精氨酸布洛芬是一種優(yōu)良的解熱鎮(zhèn)痛藥，本品對(duì)各種疼痛有效，而副作用小，已經(jīng)被大量使用。其結(jié)構(gòu)式如下：

中國(guó)專(zhuān)利cn200810102110中，采種用將布洛芬和精氨酸分別溶于醇中兩相攪拌下滴加混合，但精氨酸不溶于乙醇，不能制成精氨酸醇溶液，如用水溶解精氨酸制成水溶液，就會(huì)出現(xiàn)室溫不能析晶或析晶不完全現(xiàn)象；中國(guó)專(zhuān)利cn200610129620，采用先將精氨酸溶于95％乙醇中制成均一溶液，再攪拌下加入精氨酸固體，升溫至40～80℃，攪拌反應(yīng)后再析晶，往往導(dǎo)致不能析晶或析晶量極少，難以工業(yè)化。中國(guó)專(zhuān)利cn201310067329.5，采用丙酮水作溶劑，因丙酮水不共沸，難以除去水。中國(guó)專(zhuān)利cn201210067915.5，采用水為溶劑，將精氨酸與布洛芬在水中成鹽，成水溶液，再經(jīng)噴霧干燥，得精氨酸布洛芬，此方法難以除去雜質(zhì)，且能耗大。上述所有方法均使用了水，以使成鹽充分，成均一溶液，但有水存在下導(dǎo)致產(chǎn)品難以析出，或水難以除去，而不用水，則精氨酸與布洛芬難以成均一溶液，確保成鹽充分。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種重復(fù)性強(qiáng)，工藝條件要求簡(jiǎn)單，成本低廉，更適合工業(yè)化生產(chǎn)制備純白、高品質(zhì)精氨酸布洛芬純品的精氨酸布洛芬的制備方法，使用本發(fā)明方法制備的精氨酸布洛芬，具有含量高，外觀(guān)純白，能滿(mǎn)足高品質(zhì)制劑生產(chǎn)的需求。

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的：

一種精氨酸布洛芬的制備方法，包括以下步驟：

1)向甲醇溶液中依次加入布洛芬和精氨酸，溶解澄清；

2)40-60℃旋蒸，蒸干后加入無(wú)水乙醇溶解；

3)攪拌結(jié)晶，抽濾，50℃烘干4-6h，得精氨酸布洛芬成品。

優(yōu)選地，上述技術(shù)方案中，所述步驟1)中的布洛芬和精氨酸的摩爾比為1:1。

優(yōu)選地，上述技術(shù)方案中，所述步驟1)中，布洛芬和精氨酸與甲醇混合后的混合物的固液比小于1：1。

優(yōu)選地，上述技術(shù)方案中，所述步驟1)中，布洛芬和精氨酸混合后的混合物與甲醇的固液比為1：(5-10)。

優(yōu)選地，上述技術(shù)方案中，所述步驟2)中，旋蒸至瓶?jī)?nèi)泡沫掛于瓶壁為止。

優(yōu)選地，上述技術(shù)方案中，所述步驟3)中，結(jié)晶的溫度為-50～+100℃。

優(yōu)選地，上述技術(shù)方案中，所述步驟3)中，結(jié)晶的溫度為0～50℃。

優(yōu)選地，上述技術(shù)方案中，所述步驟3)中，結(jié)晶的溫度為10～50℃。

優(yōu)選地，上述技術(shù)方案中，所述步驟3)具體為：加入晶種，攪拌過(guò)夜，抽濾，50℃烘干4-6h，得精氨酸布洛芬成品。

優(yōu)選地，上述技術(shù)方案中，所述步驟3)具體為：50℃攪拌析晶30min后，停止加熱機(jī)械攪拌過(guò)夜，抽濾，50℃烘干4-6h，得精氨酸布洛芬成品。

本申請(qǐng)的原理是：利用精氨酸布洛芬易溶于甲醇，因此采用甲醇為溶劑，將等當(dāng)量的精氨酸與布洛芬先加到甲醇中溶解成鹽，成均一溶液，再回收甲醇，再加乙醇析晶即很容易得到精氨酸布洛芬。

本發(fā)明上述技術(shù)方案，具有如下有益效果：

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的精氨酸布洛芬的制備方法，其工藝條件解決了精氨酸原料難溶于有機(jī)溶劑，加水又使精氨酸布洛芬產(chǎn)品難以析出的矛盾，反應(yīng)完全，產(chǎn)品質(zhì)量好，不含水，工藝過(guò)程操作簡(jiǎn)單。

具體實(shí)施方式

下面對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)描述，以便于進(jìn)一步理解本發(fā)明。

以下實(shí)施例中所有使用的實(shí)驗(yàn)方法如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。以下實(shí)施例中所用的材料、試劑等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可通過(guò)商業(yè)途徑獲得。

實(shí)施例1

一種精氨酸布洛芬的制備方法，包括以下步驟：

1)向20ml甲醇溶液中依次加入布洛芬2.060g和精氨酸1.747g，溶解澄清；

2)40℃旋蒸，蒸干至瓶?jī)?nèi)泡沫狀掛于瓶壁，加入30ml無(wú)水乙醇溶解泡沫；

3)加晶種室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，抽濾得晶體濕重6.9g，50℃烘干4h，得干重3.3g的精氨酸布洛芬成品。

上述成品的收率89.2％，105℃烘干，無(wú)質(zhì)量變化，測(cè)定熔點(diǎn)為163.1～166.2℃，測(cè)定ph為6.83，氫譜檢測(cè)：無(wú)溶劑殘留。

結(jié)果表明：用甲醇作溶劑較為適宜，收率良好且操作簡(jiǎn)便。

實(shí)施例2

一種精氨酸布洛芬的制備方法，包括以下步驟：

1)向300ml甲醇溶液中依次加入布洛芬20.60g和精氨酸17.47g，室溫?cái)嚢柚脸吻澹?/p>

2)50℃旋蒸，蒸干，加入300ml無(wú)水乙醇；

3)50℃攪拌析晶30min，停止加熱機(jī)械攪拌過(guò)夜，加晶種室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，抽濾得晶體濕重6.9g，50℃烘干6h，得干重34.7g的精氨酸布洛芬成品。

上述成品的收率93.8％，測(cè)定熔點(diǎn)為165.2～166.2℃，測(cè)定ph為7.02。

結(jié)果表明：升高初始析晶溫度至50℃，有利于較大晶體形成，所得產(chǎn)品熔點(diǎn)更高，熔程更短，純度更高。

對(duì)比例1

1)將2ml水置于100ml燒瓶中，加熱至83℃，攪拌下1min內(nèi)加入精氨酸1.747g溶解澄清，攪拌下加入布洛芬2.065g，溶解，溶液呈白色粘稠。

2)繼續(xù)向其中加入無(wú)水乙醇10ml，溶液澄清。室溫冷卻5.5小時(shí)后，無(wú)晶體析出。置于冰箱保鮮層冷卻過(guò)夜，溶液扔澄清，無(wú)晶體析出。

3)將溶液40℃旋蒸蒸干，再分三次加入100ml無(wú)水乙醇帶水，直至蒸干瓶?jī)?nèi)物質(zhì)呈泡沫狀(溶液內(nèi)水隨乙醇蒸出)。向瓶?jī)?nèi)加入22ml無(wú)水乙醇，室溫?cái)嚢?h，溶液仍澄清，無(wú)晶體析出。向瓶?jī)?nèi)加入50ml乙酸乙酯，繼續(xù)室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。攪拌過(guò)夜的溶液呈白色粘稠膏狀。

4)抽濾得晶體濕重7.9g。晶體細(xì)小，不易抽濾。50℃烘箱中烘干6h，得干重3.5g。

上述成品收率94.6％，測(cè)熔點(diǎn)163.1-166.2，測(cè)ph6.99，干燥失重：105℃烘干4h，無(wú)重量變化。

結(jié)果表明：在有水的存在下精氨酸布洛芬晶體很難析出；加入乙酸乙酯處理后所得晶體狀態(tài)仍不理想；烘干溫度和時(shí)間設(shè)置為50℃，5-6h。

對(duì)比例2

1)將2ml水置于100ml燒瓶中，加熱至83℃，攪拌下1min內(nèi)加入精氨酸1.747g溶解澄清，攪拌下加入布洛芬2.065g，溶解，溶液呈無(wú)色粘稠。

2)繼續(xù)向其中加入無(wú)水乙醇10ml，溶液變稀。攪拌，冷卻至室溫。

3)加入晶種，冰箱保鮮層冷藏過(guò)夜。過(guò)夜后溶液略顯渾濁，少量晶體析出，晶體過(guò)細(xì)過(guò)少，過(guò)濾未得到產(chǎn)品。

結(jié)果表明：水的存在不利于精氨酸布洛芬的晶體析出，加晶種也無(wú)關(guān)鍵性影響。

本發(fā)明的精氨酸布洛芬的制備方法，其工藝條件解決了精氨酸原料難溶于有機(jī)溶劑，加水又使精氨酸布洛芬產(chǎn)品難以析出的矛盾，反應(yīng)完全，產(chǎn)品質(zhì)量好，不含水，工藝過(guò)程操作簡(jiǎn)單。

雖然本發(fā)明已以實(shí)施例公開(kāi)如上，然其并非用于限定本發(fā)明，任何本領(lǐng)域技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，均可作各種不同的選擇和修改，因此本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求書(shū)及其等同形式所限定。