本發(fā)明涉及藥物合成領域，具體涉及一種頭孢噻呋鈉的結晶方法。
背景技術：
：頭孢噻呋鈉是獸醫(yī)臨床專用的第三代頭孢類抗生素，具有廣譜高效殺菌作用，對g+菌、g‐菌包括產β‐內酰胺霉菌株菌均有強大殺滅作用，本品肌肉和皮下注射后吸收迅速，主要用于菌毒重癥感染和禽的大腸桿菌、沙門氏菌感染治療。頭孢噻呋鈉化學名為(6r，7r)‐7‐[2‐(2‐氨基噻唑‐4‐基)‐(z)‐2‐(甲氧亞胺基)乙酰胺基]‐3‐[(2‐呋喃基羰基)硫甲基]‐3‐頭孢烯‐4‐羧酸鈉，它一般是以7‐氨基頭孢烷酸(7‐aca)為原料，發(fā)生3位的縮合反應和7位的酰胺化反應制得頭孢噻呋酸，經過頭孢噻呋酸和鈉鹽合成而來。頭孢噻呋鈉為類白色至淡黃色粉末，在水中易溶，在丙酮中微溶，在乙醇中幾乎不溶。頭孢噻呋鈉穩(wěn)定性較差，易發(fā)生降解。工業(yè)上通常采取水體系結晶和溶媒結晶，水中結晶母液損失大，收率低。溶媒結晶易導致溶媒殘留超標，產品流動性差。中國專利文件cn104530085a(申請?zhí)枺?01410732808.9)公開了一種頭孢噻呋鈉的新制備方法，它以糠酰氯和硫氫化鈉為原料先合成2‐呋喃甲硫羥酸，然后再以7‐aca為原料，與2‐呋喃甲硫羥酸在三氟化硼乙醚絡合物和乙腈條件下合成7‐氨‐3‐[(2‐呋喃基‐羰基)‐硫甲基]‐3‐頭孢烯‐4‐羧酸，然后與ae‐活性酯反應后，直接與異辛酸鈉反應得到頭孢噻呋鈉。但是，該方法在水相中合成頭孢噻呋鈉，產品收率低；同時由于頭孢噻呋鈉水溶液不穩(wěn)定，極易水解導致雜質生成；蒸餾有機相也會導致雜質增大；水相料液活性炭脫色效果有限，產品顏色較深。技術實現要素：針對現有技術的不足，本發(fā)明提供一種頭孢噻呋鈉的結晶方法。該方法制得的頭孢噻呋鈉產品性狀穩(wěn)定，純度高，顯著降低產品結晶過程的溶劑殘留，提高了藥品使用的安全性，適合工業(yè)化生產。本發(fā)明的技術方案如下：一種頭孢噻呋鈉的結晶方法，包括步驟如下：(a)在0～25℃，催化劑存在下，將7‐氨‐3‐[(2‐呋喃基‐羰基)‐硫甲基]‐3‐頭孢烯‐4‐羧酸與ae‐活性酯加入到溶媒中進行?；磻?，得含頭孢噻呋酸的反應體系；(b)反應完成后，在10‐15℃下，加水，調ph＝5‐6，靜置分層，取水相；頭孢噻呋酸萃取到水相中；(c)在10‐15℃下，向步驟(b)得到的水相中加入乙酸乙酯，調ph＝2‐3，靜置，取有機相；頭孢噻呋酸萃取到有機相中；(d)在10‐15℃下，向步驟(c)得到的有機相中加入活性炭進行脫色，過濾，用洗液進行洗滌過濾，合并濾液；(e)在15‐20℃下，向步驟(d)得到的濾液中緩慢滴加成鹽劑，養(yǎng)晶30‐60min；(f)待晶體析出時，向體系滴加晶體析出劑，降溫至0‐5℃，養(yǎng)晶60‐90min；過濾，洗液洗滌固體并真空干燥，得到頭孢噻呋鈉產品。根據本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟(a)中所述的溶媒為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一種，所述的催化劑為三乙胺；7‐氨‐3‐[(2‐呋喃基‐羰基)‐硫甲基]‐3‐頭孢烯‐4‐羧酸與催化劑的質量比為10：(3‐8)，7‐氨‐3‐[(2‐呋喃基‐羰基)‐硫甲基]‐3‐頭孢烯‐4‐羧酸的質量與溶媒的體積之比為10：(60‐80)g/ml；優(yōu)選的，反應時間為0.5‐1.5h。根據本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟(b)中水的加入體積量為整個反應體系體積的20‐50％。根據本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟(c)中乙酸乙酯的加入體積量為水相體積的40‐50％。根據本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟(b)和(c)中調節(jié)ph所用試劑為鹽酸、硫酸、磷酸或乙酸。根據本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟(d)中活性炭的加入質量與有機相的體積之比為1：(80‐120)g/ml；所述的洗液為丙酮或/和乙酸乙酯。根據本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟(e)中所述的成鹽劑為異辛酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉或/和乳酸鈉，成鹽劑與濾液中頭孢噻呋酸的摩爾比為1:(1.0‐1.5)。根據本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟(f)中所述的晶體析出劑為丙酮或/和乙酸乙酯；晶體析出劑的添加質量為體系中頭孢噻呋酸質量的6‐10倍。本發(fā)明選用乙酸乙酯作為溶媒體系，采用乙酸乙酯作為結晶溶劑，通過萃取轉相除雜，有機相脫色，料液加鹽結晶，過程簡單，操作簡便，適合于工業(yè)化生產；另一方面降低了母液損失，大大提高了收率。本發(fā)明的有益效果：1、本發(fā)明方法采用三類溶劑乙酸乙酯和丙酮作為產品結晶體系的溶劑，根據ich要求產品殘留限度不高于5000ppm，相對其他溶劑容易干燥，大大降低了產品溶媒殘留超標的風險。所制備的頭孢噻呋鈉，產品顏色淺、粒度大小均一、雜質含量低、穩(wěn)定性好，純度可達99％。2、本發(fā)明方法降低了母液損失，提高了收率，收率可達90.2％。3、本發(fā)明的料液先反復轉相，再活性炭脫色，除雜能力更強，一步法合成鈉鹽，操作簡單適合工業(yè)化生產。附圖說明圖1為本發(fā)明實施例1制得產品的高效液相色譜圖。圖2為本發(fā)明實施例2制得產品的高效液相色譜圖。具體實施方式下面結合實施例對本發(fā)明做詳細說明，而不是限定本發(fā)明的保護范圍。實施例中所用原料，如無特殊說明均為常規(guī)市購產品。實施例1反應瓶中加入50ml二氯甲烷，10ml甲醇，10ml丙酮，控溫0～25℃，投料10g7‐氨‐3‐[(2‐呋喃基‐羰基)‐硫甲基]‐3‐頭孢烯‐4‐羧酸，緩慢加入5g三乙胺，攪拌至完全溶解；加入12gae‐活性酯，溶清后繼續(xù)反應1h；10‐15℃下，向反應液加30ml水，4n鹽酸調ph＝5‐6，靜置分層，保持溫度10‐15℃，向水層料液補加30ml乙酸乙酯，4n鹽酸調ph＝2‐3，將噻呋酸萃取到有機層，加入0.3g活性炭，脫色30min，過濾，用10ml乙酸乙酯洗滌活性炭，合并濾液；在15‐20℃下，向濾液緩慢滴加成鹽劑(6g異辛酸鈉用20g乙酸乙酯)，養(yǎng)晶30‐60min；待晶體大量析出，向體系滴加晶體析出劑丙酮，降溫至0‐5℃，養(yǎng)晶60‐90min；過濾，分別用乙酸乙酯、丙酮洗滌產品，50℃真空干燥，得到白色固體14.40g，收率89.8％，純度99.28％。本實施例制得的最終產品的高效液相色譜圖如圖1所示，峰數據如表1所示。表1<峰表>檢測器a254nm實施例2反應瓶中加入50ml丙酮，10ml甲醇，10ml乙酸乙酯，控溫0～25℃，投料10g7‐氨‐3‐[(2‐呋喃基‐羰基)‐硫甲基]‐3‐頭孢烯‐4‐羧酸，緩慢加入5g三乙胺，攪拌至完全溶解；加入12gae‐活性酯，溶清后繼續(xù)反應1h；10‐15℃下，向反應液加30ml水，4n鹽酸調ph＝5‐6，靜置分層，保持溫度10‐15℃，向水層料液補加30ml乙酸乙酯，4n鹽酸調ph＝2‐3，將噻呋酸萃取到有機層，加入0.3g活性炭，脫色30min，過濾，用10ml乙酸乙酯洗滌活性炭，合并濾液；在15‐20℃下，向濾液緩慢滴加成鹽劑(6g異辛酸鈉用20g乙酸乙酯)，養(yǎng)晶30‐60min；待晶體大量析出，向體系滴加晶體析出劑丙酮，降溫至0‐5℃，養(yǎng)晶60‐90min；過濾，分別用乙酸乙酯、丙酮洗滌產品，50℃真空干燥，得到白色固體14.4g，收率89.8％，純度99.33％。本實施例制得的最終產品的高效液相色譜圖如圖2所示，峰數據如表2所示。表2<峰表>檢測器a254nm峰號保留時間面積高度面積％124.85950667610.075225.2531335620050.197328.85831693410.047429.40351027580.075530.206674700777344799.328632.35850394260.074736.977835110610.123840.94155849250.082總計6792674779724100.000實施例3反應瓶中加入50ml四氫呋喃，10ml甲醇，10ml丙酮，控溫0～25℃，投料10g7‐氨‐3‐[(2‐呋喃基‐羰基)‐硫甲基]‐3‐頭孢烯‐4‐羧酸，緩慢加入5g三乙胺，攪拌至完全溶解；加入12gae‐活性酯，溶清后繼續(xù)反應1h；10‐15℃下，向反應液加30ml水，40％硫酸調ph＝5‐6，靜置分層，保持溫度10‐15℃，向水層料液補加30ml乙酸乙酯，40％硫酸調ph＝2‐3，將噻呋酸萃取到有機層，加入0.3g活性炭，脫色30min，過濾，用10ml乙酸乙酯洗滌活性炭，合并濾液；在15‐20℃下，向濾液緩慢滴加成鹽劑(6g異辛酸鈉用20g乙酸乙酯)，養(yǎng)晶30‐60min；待晶體大量析出，向體系滴加晶體析出劑丙酮，降溫至0‐5℃，養(yǎng)晶60‐90min；過濾，分別用乙酸乙酯、丙酮洗滌產品，50℃真空干燥，得到白色固體14.3g，收率89.2％，純度99.0％。實施例4反應瓶中加入50ml二氯甲烷，10ml甲醇，10ml丙酮，控溫0～25℃，投料10g7‐氨‐3‐[(2‐呋喃基‐羰基)‐硫甲基]‐3‐頭孢烯‐4‐羧酸，緩慢加入5g三乙胺，攪拌至完全溶解；加入12gae‐活性酯，溶清后繼續(xù)反應1h；10‐15℃下，向反應液加30ml水，4n鹽酸調ph＝5‐6，靜置分層，保持溫度10‐15℃，向水層料液補加30ml乙酸乙酯，4n鹽酸調ph＝2‐3，將噻呋酸萃取到有機層，加入0.3g活性炭，脫色30min，過濾，用10ml乙酸乙酯洗滌活性炭，合并濾液；在15‐20℃下，向濾液緩慢滴加成鹽劑(3g乙酸鈉用20g乙酸乙酯)，養(yǎng)晶30‐60min；待晶體大量析出，向體系滴加晶體析出劑丙酮，降溫至0‐5℃，養(yǎng)晶60‐90min；過濾，分別用乙酸乙酯、丙酮洗滌產品，50℃真空干燥，得到白色固體14.1g，收率88.0％，純度98.6％。實施例5反應瓶中加入50ml二氯甲烷，10ml甲醇，10ml丙酮，控溫0～25℃，投料10g7‐氨‐3‐[(2‐呋喃基‐羰基)‐硫甲基]‐3‐頭孢烯‐4‐羧酸，緩慢加入5g三乙胺，攪拌至完全溶解；加入12gae‐活性酯，溶清后繼續(xù)反應1h；10‐15℃下，向反應液加30ml水，4n鹽酸調ph＝5‐6，靜置分層，保持溫度10‐15℃，向水層料液補加30ml乙酸乙酯，4n鹽酸調ph＝2‐3，將噻呋酸萃取到有機層，加入0.3g活性炭，脫色30min，過濾，用10ml乙酸乙酯洗滌活性炭，合并濾液；在15‐20℃下，向濾液緩慢滴加成鹽劑(5g乳酸鈉用20g乙酸乙酯)，養(yǎng)晶30‐60min；待晶體大量析出，向體系滴加晶體析出劑丙酮，降溫至0‐5℃，養(yǎng)晶60‐90min；過濾，分別用乙酸乙酯、丙酮洗滌產品，50℃真空干燥，得到類白色固體14.3g，收率89.2％，純度98.4％。對比例反應瓶中加入50ml二氯甲烷，控溫0～25℃，投料10g7‐氨‐3‐[(2‐呋喃基‐羰基)‐硫甲基]‐3‐頭孢烯‐4‐羧酸，緩慢加入5g三乙胺，攪拌至完全溶解；加入12gae‐活性酯，溶清后繼續(xù)反應4h；向反應液滴加成鹽劑(6g異辛酸鈉+20g水)，攪拌1h后靜置分層，分出水相，洗滌有機相，合并水相，水相加2g活性炭脫色；濾液滴加120ml四氫呋喃，分層；靜置過夜分取上層四氫呋喃相，蒸餾回收四氫呋喃，將剩余液體轉移到表面皿靜止冷卻結晶，甲醇重結晶，真空干燥得淡黃色產物6.8g，收率42.4％，純度97.2％。試驗例測試實施例1‐5和對比例產品的溶媒殘留，結果如表1所示。表1實施例1實施例2實施例3實施例4實施例5對比例丙酮3000ppm2890ppm3120ppm2830ppm2950ppm0乙酸乙酯1200ppm1130ppm1210ppm1050ppm1310ppm0四氫呋喃000009800ppm二氯甲烷20ppm10ppm20ppm10ppm20ppm20ppm甲醇30ppm20ppm10ppm10ppm10ppm0根據ich指導原則，丙酮、乙酸乙酯屬三類溶劑，殘留限度要求5000ppm；四氫呋喃屬二類溶劑，殘留限度要求720ppm；二氯甲烷屬二類溶劑，殘留限度要求600ppm，甲醇屬二類溶劑，殘留限度要求3000ppm。由表1可知，本發(fā)明采用三類溶劑結晶，不僅改善了產品晶型，提高了產品流動性，而且避免了產品殘留溶劑超標的風險，提高了藥品使用的安全性。當前第1頁12