一種頭孢噻呋鈉的新制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種獸用抗生素的制備，特別涉及一種頭孢 噻呋鈉的新制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著現(xiàn)代畜牧業(yè)的發(fā)展，過去長時間濫用抗生素導(dǎo)致很多細(xì)菌產(chǎn)生的耐藥性和藥 物殘留問題越來越明顯，引起了人們越來越多的關(guān)注。特別是近幾年來禽流感的大范圍爆 發(fā)，更是引起了整個藥物行業(yè)對用藥的深思。
[0003] 頭孢噻呋鈉是美國普強公司與20世紀(jì)80年代成功開發(fā)的第三代頭孢菌素 獸藥，化學(xué)名為（6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基）-(Z)-2-(甲氧亞胺基）乙酰胺 基]-3-[ (2-呋喃基羰基）硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鈉，它一般是經(jīng)過頭孢噻呋酸和鈉 鹽合成而來。其作用機理是作用于細(xì)菌轉(zhuǎn)肽酶而阻斷細(xì)胞壁的合成，呈現(xiàn)殺菌作用，用于治 療和控制牲畜細(xì)菌性腸道和呼吸道感染，尤其對豬肺疫、豬放線桿菌性胸膜肺炎、豬鏈球菌 病、仔豬黃白痢等常見的臨床畜禽疾病具有良好的治療效果。
[0004] 頭孢噻呋鈉的合成主要以7 -氨基頭孢烷酸（7-ACA)為原料，發(fā)生3位的縮合反 應(yīng)和7位的酰胺化反應(yīng)制得頭孢噻呋酸，然后與濃鹽酸反應(yīng)制成頭孢噻呋鹽酸鹽，最后經(jīng) 頭孢噻呋鹽酸鹽轉(zhuǎn)成鈉鹽，合成步驟多。有合成工藝采用了四氫呋喃和水作溶劑，經(jīng)反應(yīng)先 得到頭孢噻呋的三乙胺鹽，然后在甲醇或四氫呋喃中與異辛酸鈉反應(yīng)后經(jīng)薄膜濃縮，然后 再滴加丙酮，從而得到頭孢噻呋鈉的沉淀，該方法控合成步驟以及操作繁瑣，且質(zhì)量不易控 制。另外，CN200710087836專利中提供了一種方法，這種方法是在縮合反應(yīng)后先制備得到 雙芐基二乙胺鹽，然后以陽離子交換樹脂處理后以有機弱酸鈉鹽作用得到頭孢噻呋鈉。該 方法優(yōu)點在于純度有所保證，收率相對較高，但是成本難以控制，并且產(chǎn)品的純度和溶解性 達(dá)不到藥用要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種原料、試劑價廉易得，操作簡 單，環(huán)境友好，收率高，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)的頭孢噻呋鈉的新制備方法。
[0006] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：一種頭孢噻呋鈉的新制備方法， 它包括以下步驟： 步驟一、水相中控制溶液溫度為20?30°C、pH為6?8,以2-呋喃甲酰氯和硫氫化鈉 為原料合成2-呋喃甲硫羥酸； 步驟二、在有機溶劑和催化劑存在下，〇?15°C條件7-ACA與2-呋喃甲硫羥酸反應(yīng)合 成7-氨-3- [ (2-呋喃基-羰基）-硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸； 步驟三、有機相中，〇?l〇°C，有催化劑條件下7-氨-3-[(2-呋喃基-羰基）-硫甲 基]-3-頭孢烯-4-羧酸與AE-活性酯反應(yīng)合成頭孢噻呋游離酸，用2-乙基己酸鈉等鈉交換 試劑的水溶液處理頭孢噻呋游離酸即可得到頭孢噻呋鈉，然后分出水相，加入活性炭脫色， 過濾，向濾液中加入大量的析晶溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，真空干燥即可得到頭孢噻呋鈉的純品。
[0007] 所述的方法步驟二中的有機溶劑包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜。
[0008] 所述的方法步驟二中的催化劑為三氟化硼乙醚絡(luò)合物。
[0009] 所述的方法步驟三中的7-氨-3- [ (2-呋喃基-羰基）-硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧 酸與AE-活性酯反應(yīng)合成頭孢噻呋游離酸的溶劑包括二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙酸乙酯等， 催化劑為三乙胺。
[0010] 所述的方法步驟三中的頭孢噻呋游離酸與鈉交換試劑反應(yīng)中使用的鈉交換試劑 包括碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機酸鈉鹽和2-乙基己酸鈉、乙酸鈉、乙酰乙酸鈉等有機酸鈉鹽。
[0011] 所述的方法步驟三中的頭孢噻呋游離酸與鈉交換試劑的當(dāng)量比介于1 : 〇. 6到 1 : 8之間。
[0012] 所述的方法步驟三中的頭孢噻呋鈉的析晶溶劑可以為四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲 氧基乙烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、甲醇、異丙醇、甲苯、苯、二甲苯等。
[0013] 所述的方法步驟三中析晶溶劑的用量為頭孢噻呋鈉質(zhì)量的20?120倍。
[0014] 所述方法每一步反應(yīng)中溶劑的用量為反應(yīng)物的5?50倍。
[0015] 本發(fā)明的有益效果為：1、本發(fā)明縮短了合成步驟，簡化了操作程序，而且產(chǎn)品質(zhì)量 符合農(nóng)業(yè)部2004年批準(zhǔn)的頭孢噻呋鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；2、本發(fā)明選用的原料價廉易得；3、本發(fā)明 的收率高，純度高；4、本發(fā)明成本低、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0016] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做詳細(xì)說明，而不是限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0017] 本發(fā)明采用如下合成路線： (1)中間體（I ) 2-呋喃甲硫羥酸的合成
【主權(quán)項】
1. 一種頭孢噻呋鈉的新制備方法，其特征在于：它包括以下步驟： 步驟一、水相中控制溶液溫度為20?30°C、pH為6?8,以2-呋喃甲酰氯和硫氫化鈉 為原料合成2-呋喃甲硫羥酸； 步驟二、在有機溶劑和催化劑存在下，〇?15°C條件7-ACA與2-呋喃甲硫羥酸反應(yīng)合 成7-氨-3- [ (2-呋喃基-羰基）-硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸； 步驟三、有機相中，〇?l〇°C，有催化劑條件下7-氨-3-[(2-呋喃基-羰基）-硫甲 基]-3-頭孢烯-4-羧酸與AE-活性酯反應(yīng)合成頭孢噻呋游離酸，用2-乙基己酸鈉等鈉交換 試劑的水溶液處理頭孢噻呋游離酸即可得到頭孢噻呋鈉，然后分出水相，加入活性炭脫色， 過濾，向濾液中加入大量的析晶溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，真空干燥即可得到頭孢噻呋鈉的純品。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種頭孢噻呋鈉的新制備方法，其特征在于：所述的方法步驟 二中的有機溶劑包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種頭孢噻呋鈉的新制備方法，其特征在于：所述的方法步驟 二中的催化劑為三氟化硼乙醚絡(luò)合物。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種頭孢噻呋鈉的新制備方法，其特征在于：所述的方法步驟 三中的7-氨-3-[ (2-呋喃基-羰基）-硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸與AE-活性酯反應(yīng)合 成頭孢噻呋游離酸的溶劑包括二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙酸乙酯等，催化劑為三乙胺。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種頭孢噻呋鈉的新制備方法，其特征在于：所述的方法步驟 三中的頭孢噻呋游離酸與鈉交換試劑反應(yīng)中使用的鈉交換試劑包括碳酸鈉、碳酸氫鈉等無 機酸鈉鹽和2-乙基己酸鈉、乙酸鈉、乙酰乙酸鈉等有機酸鈉鹽。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種頭孢噻呋鈉的新制備方法，其特征在于：所述的方法步驟 三中的頭孢噻呋游離酸與鈉交換試劑的當(dāng)量比介于1 : 0.6到1 : 8之間。
7. 如權(quán)利要求1所述的一種頭孢噻呋鈉的新制備方法，其特征在于：所述的方法步驟 三中的頭孢噻呋鈉的析晶溶劑可以為四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷、乙醚、丙酮、乙酸 乙酯、二氯甲烷、乙醇、甲醇、異丙醇、甲苯、苯、二甲苯等。
8. 如權(quán)利要求7所述的一種頭孢噻呋鈉的新制備方法，其特征在于：所述的方法步驟 三中析晶溶劑的用量為頭孢噻呋鈉質(zhì)量的20?120倍。
9. 如權(quán)利要求1所述的一種頭孢噻呋鈉的新制備方法，其特征在于：所述方法每一步 反應(yīng)中溶劑的用量為反應(yīng)物的5?50倍。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種頭孢噻呋鈉的新制備方法，它以糠酰氯和硫氫化鈉為原料先合成2-呋喃甲硫羥酸，然后再以7-ACA為原料，與2-呋喃甲硫羥酸在三氟化硼乙醚絡(luò)合物和乙腈條件下合成7-氨-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，然后與AE-活性酯反應(yīng)后，直接與異辛酸鈉反應(yīng)得到頭孢噻呋鈉，縮短了合成步驟，簡化了操作程序，本發(fā)明具有原料、試劑價廉易得，操作簡單，環(huán)境友好，收率高，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。
【IPC分類】C07D501-36, C07D501-06, C07D501-04
【公開號】CN104530085
【申請?zhí)枴緾N201410732808
【發(fā)明人】劉裕東, 賀國超, 郭有鋼, 劉占領(lǐng)
【申請人】河南領(lǐng)先科技藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月7日