本發(fā)明涉及氨基糖苷類抗生素提取領(lǐng)域，特別涉及一種氨基糖苷類抗生素的分離提純方法。
背景技術(shù)：
：氨基糖苷類抗生素是由二個或三個氨基糖分子和一個非糖部分稱苷元的氨基環(huán)醇通過醚鍵連接而成，分為天然和半合成兩大類。天然來源的包括由鏈霉菌屬培養(yǎng)液中提取獲得的鏈霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素、大觀霉素等，由小單孢菌屬培養(yǎng)液中提取獲得的慶大霉素、西索米星、小諾米星等。人工半合成的主要有阿米卡星、奈替米星等。氨基糖苷類抗生素對于細(xì)菌的作用主要是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，作用點(diǎn)在細(xì)胞30S核糖體亞單位的16SrRNA解碼區(qū)的A部位。研究表明：此類藥物可影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的全過程，妨礙初始復(fù)合物的合成，誘導(dǎo)細(xì)菌合成錯誤蛋白以及阻抑已合成蛋白的釋放，從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。氨基糖苷類抗生素是臨床上重要的一類抗感染藥物，具有水溶性好、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、抗菌譜廣、抗菌能力強(qiáng)和吸收排泄良好等特點(diǎn)，雖然近年受到口內(nèi)酰胺類和喹諾酮類抗感染藥物的挑戰(zhàn)，但仍是治療G菌和結(jié)核桿菌感染的首選藥物一。對某些革蘭陽性也有良好的殺菌作用。被用于治療需氧革蘭陰性桿菌所致的嚴(yán)重感染，如腦膜炎、呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、胃腸道、燒傷、創(chuàng)傷及骨關(guān)節(jié)感染等。如圖1所示，目前工業(yè)上對化學(xué)合成法制得的氨基糖苷類抗生素分離提純的方法主要是先通過板框去除母液中的懸浮物，再將澄清的料液通過固定床樹脂柱進(jìn)行分離提純，得到純度較高的產(chǎn)品溶液再進(jìn)行減壓蒸發(fā)結(jié)晶。由于板框過濾精度較低會影響后一部的分離提純的收率和純度，固定床單樹脂柱分離提純氨基糖苷類抗生素水耗、堿耗等較大，處理效率較低；其主要方法流程圖1所示；該工藝在進(jìn)行單樹脂柱分離提純時，對物料的損耗較大，生產(chǎn)效率較低，另外經(jīng)過兩次結(jié)晶后，產(chǎn)品的收率低，產(chǎn)品純度低，導(dǎo)致處理成本較大。技術(shù)實現(xiàn)要素：針對目前氨基糖苷類抗生素分離提純的收率及純度低，并且成本大等缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于基于連續(xù)色譜分離裝置先進(jìn)分離方法，提供一種改良的氨基糖苷類抗生素的分離提純方法，以達(dá)到降低生產(chǎn)成本，簡化生產(chǎn)方法、縮短生產(chǎn)周期、提高總收率的目的。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的提出的技術(shù)方案為：一種氨基糖苷類抗生素的分離提純方法，其特征在于，包括如下步驟：步驟1陶瓷膜除懸浮物：將化學(xué)合成的氨基糖苷類抗生素母液通過陶瓷膜過濾設(shè)備過濾，得陶瓷膜透析液；步驟2連續(xù)色譜分離提純：將陶瓷膜透析液進(jìn)入連續(xù)色譜分離設(shè)備，把氨基糖苷類抗生素和雜質(zhì)進(jìn)行分離，對產(chǎn)品進(jìn)行純化，得氨基糖苷類抗生素溶液；步驟3蒸餾結(jié)晶：將連續(xù)色譜流出的氨基糖苷類抗生素溶液進(jìn)行減壓蒸餾，然后進(jìn)行結(jié)晶，即可得到氨基糖苷類抗生素產(chǎn)品。優(yōu)選的，步驟2所述的連續(xù)色譜分離提純所采用的連續(xù)色譜分離提純裝置，包括30個分離單元，每個分離單元填充有弱酸性陽離子樹脂，且將30個分離單元設(shè)計如下：進(jìn)料區(qū)：包括五個分離單元，該區(qū)域分為串聯(lián)原料進(jìn)料區(qū)和串聯(lián)的稀料進(jìn)料區(qū)，所述的原料進(jìn)料區(qū)包括2個分離單元，其中第一個分離單元進(jìn)口連接原料液，第二個分離單元的出口連接稀液罐，所述的稀料進(jìn)料區(qū)的進(jìn)料為稀液罐料液；進(jìn)料后水洗區(qū)：包括3個串聯(lián)分離單元，位于進(jìn)料區(qū)后，第一個分離單元進(jìn)口進(jìn)純水，進(jìn)料后水洗區(qū)流出液進(jìn)入稀料罐中；0.4N氨水解析區(qū)：包括10個串聯(lián)的分離單元，第一個分離單元進(jìn)料為0.4N氨水；0.6N氨水解析區(qū)：包括六個分離單元，分成串聯(lián)的兩組，每三根為一組，每組進(jìn)料為0.6N氨水；其中第一組為產(chǎn)品洗脫區(qū)，第一組第三個分離單元出料為產(chǎn)品氨基糖苷類抗生素；第二組為后雜洗脫區(qū)；解析后水洗區(qū)：包括六個分離單元組成，進(jìn)料為純水，分為三組，每組兩根進(jìn)行串聯(lián)，其中中間那組采用反進(jìn)純水的方式；經(jīng)過氨水解析后，樹脂需要經(jīng)過去離子水的沖洗，將樹脂中殘留的氨水全部洗出，使樹脂的pH值達(dá)到8-9，才能進(jìn)入進(jìn)料區(qū)進(jìn)行吸附。優(yōu)選的，還包括對0.4N氨水解析區(qū)中解析液的第一個分離單元轉(zhuǎn)動前5分鐘取瞬時樣，分析整個周期平均樣的產(chǎn)品損失和雜質(zhì)洗脫情況，分析瞬時樣的雜質(zhì)洗脫情況，是否達(dá)到進(jìn)入0.6N氨水解析區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)的步驟。優(yōu)選的，還包括對0.6N氨水解析區(qū)第一個分離單元轉(zhuǎn)動前5分鐘取瞬時樣，分析整個周期平均樣的產(chǎn)品純度，分析瞬時樣的產(chǎn)品洗脫情況，是否達(dá)到進(jìn)入解析后水洗的標(biāo)準(zhǔn)的步驟。優(yōu)選的，還包括對解析后水洗區(qū)的第一個分離單元轉(zhuǎn)動前5分鐘取瞬時樣，檢測流出的廢水pH值是否降到8-9的步驟。采用上述技術(shù)方案，本發(fā)明所述的氨基糖苷類抗生素的分離提純方法，具有綠色環(huán)保、減少能耗、降低成本、資源回收利用及簡化操作的優(yōu)點(diǎn)；具體體現(xiàn)在：本發(fā)明方法對氨基糖苷類抗生素進(jìn)行分離提純，其優(yōu)點(diǎn)在于：1)通過陶瓷膜系統(tǒng)對母液進(jìn)行除懸浮物，其運(yùn)行效率高，除懸浮物效果好，可以大幅提高母液的澄清度；2)在過濾該廢水過程中，陶瓷膜過濾速度穩(wěn)定，速度快，且陶瓷膜系統(tǒng)具有耐高溫、耐酸堿、耐氧化等優(yōu)點(diǎn)，因此在后續(xù)清洗過程中通過一定手段可以有效恢復(fù)通量；本發(fā)明方法采用的連續(xù)色譜分離提純氨基糖苷類抗生素，其優(yōu)點(diǎn)在于：1)因連續(xù)生產(chǎn)，中轉(zhuǎn)罐及配套很小，設(shè)備緊湊，易于安裝在任何位置，易與舊的生產(chǎn)過程和設(shè)備匹配，占地僅為相同規(guī)模的10％左右；2)相對固定床系統(tǒng)，樹脂用量可減少約85％；由于采用逆流再生方式和接近當(dāng)量比的再生劑，使再生劑的用量大幅度減少，洗滌水的用量最高可節(jié)約50-60％；3)同時可去除或者分離具有不同特性的物質(zhì)，因此可將復(fù)雜的方法簡單化；4)根據(jù)生產(chǎn)過程的需要隨流入流體的質(zhì)量和流量的變化可自動調(diào)節(jié)旋轉(zhuǎn)速度；因此能保證經(jīng)濟(jì)上最佳狀態(tài)下運(yùn)行；5)根據(jù)生產(chǎn)過程要求，流體的流向可聯(lián)接成逆流或者并流方式；6)由于采用多個分離單元，可靈活變更生產(chǎn)方法流程。附圖說明圖1為現(xiàn)有技術(shù)氨基糖苷類抗生素的分離提純方法示意圖；圖2為本發(fā)明所述的氨基糖苷類抗生素的分離提純方法示意圖；圖3為本發(fā)明所述的連續(xù)色譜分離提純裝置結(jié)構(gòu)示意圖。具體實施方式下面將對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅是本發(fā)明的一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性前提下所獲得的所有其它實施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。如圖2所示，本發(fā)明方法先將氨基糖苷類抗生素反應(yīng)液廢水經(jīng)過陶瓷膜過濾后，進(jìn)入連續(xù)色譜分離設(shè)備，吸附其中的氨基糖苷類抗生素后用氨水分步解吸，得到產(chǎn)品溶液，然后對產(chǎn)品溶液進(jìn)行減壓蒸發(fā)結(jié)晶。具體操作過程如下：步驟1陶瓷膜系統(tǒng)除懸浮物所用料液為氨基糖苷類抗生素反應(yīng)母液，溫度25℃，壓力2bar，共進(jìn)行了3批次實驗，具體結(jié)果如表2：表2陶瓷膜過濾實驗數(shù)據(jù)批次過濾時間/h進(jìn)料液/KG透析液/KG產(chǎn)水率平均膜通量/LMH16.92726.598.1％15127.5373697.8％14936.61817.798.3％146從實驗數(shù)據(jù)可以看出采用陶瓷膜過濾該廢水具有過濾速度快，產(chǎn)水率高等優(yōu)點(diǎn)，可以保證系統(tǒng)的連續(xù)運(yùn)行。步驟2連續(xù)色譜分離提純及蒸發(fā)結(jié)晶如圖3所示，本實例所采用的樹脂為弱酸性陽離子樹脂，根據(jù)前期單柱實驗的經(jīng)驗，每根樹脂的填充量為200ml；分為以下幾個分段區(qū)：進(jìn)料區(qū)(4-8#)：該區(qū)域分為原料進(jìn)料區(qū)(4-5#)和稀料進(jìn)料區(qū)(6-8#)，稀料區(qū)為原料進(jìn)料區(qū)的吸附余液和進(jìn)料后水洗區(qū)的水洗液；控制原料進(jìn)料的流速，使進(jìn)料區(qū)的分離單元處于飽和狀態(tài)，控制稀料進(jìn)料區(qū)的流速使中間稀料罐的水位趨于平衡；進(jìn)料后水洗區(qū)(1-3#)：經(jīng)過吸附后，分離單元需要水洗，該區(qū)域位于吸附區(qū)后；分離單元旋轉(zhuǎn)到吸附水洗區(qū)后，夾帶在樹脂間的料液被水洗出，流出液進(jìn)入稀料罐中，最后由稀料泵打到預(yù)吸附區(qū)的分離單元，最終從廢液出口排出；0.4N氨水解析區(qū)(21-30#)：該區(qū)域十根分離單元用四臺泵中間接力串聯(lián)起來；在該解析區(qū)域中，是采用梯度解析的原理，含雜質(zhì)量最高的樹脂首先接觸含量弱的氨水，其解析過程是逐漸加強(qiáng)的，直到樹脂柱轉(zhuǎn)到進(jìn)0.4N氨水的第一根分離單元時，樹脂接觸新鮮的氨水，保證雜質(zhì)完全解析干凈的效果；0.6N氨水解析區(qū)(15-20#)：該區(qū)域有六個分離單元，分成兩組，每三根為一組進(jìn)行串聯(lián)，每組進(jìn)新鮮的0.6N氨水；第一組(18-20#)為產(chǎn)品洗脫區(qū)，該區(qū)域為要求產(chǎn)品純度達(dá)到95％以上，所有的產(chǎn)品盡量在這個區(qū)域洗脫出來；第二組(15-17#)為后雜洗脫區(qū)，如果該區(qū)域產(chǎn)品含量較多，那就將這一組的出料液當(dāng)做第一組的進(jìn)料液，并適當(dāng)加大該區(qū)域流速；該做法也是采用梯度解析的方法，確保產(chǎn)品盡量洗出來并且盡量少帶出后雜；解析后水洗區(qū)(9-14#)：該區(qū)域由六個分離單元組成，分為三組，每組兩根進(jìn)行串聯(lián)，中間那組采用反進(jìn)純水的方式，主要目的是排空和疏松樹脂；經(jīng)過氨水解析后，樹脂需要經(jīng)過去離子水的沖洗，將樹脂中殘留的氨水全部洗出，使樹脂的pH值達(dá)到8-9，才能進(jìn)入預(yù)吸附區(qū)進(jìn)行吸附。實施例：原料液為經(jīng)過陶瓷膜過濾后的料液，料液呈黃褐色，pH在8左右，設(shè)備轉(zhuǎn)動周期為3600s即60min。按照批次實驗原料總進(jìn)料流量為0.67ml/min，分離單元轉(zhuǎn)動一格90min，單柱進(jìn)料總量60ml，單根分離單元樹脂裝填量為200ml，30根分離單元的總裝填量為6L?？捎嬎愠鰳渲纳a(chǎn)能力為160ml料液/天/L樹脂；采用上述方法進(jìn)行氨基糖苷類抗生素的提取純化的結(jié)果如下：表2連續(xù)色譜分離純化實驗數(shù)據(jù)需要說明的是，本實施例僅僅以采用30個分離單元的連續(xù)離子交換系統(tǒng)為實施例，進(jìn)行說明本發(fā)明采用連續(xù)離子交換系統(tǒng)吸附?jīng)]食子酸所能達(dá)到的技術(shù)效果，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，根據(jù)需要設(shè)置不同數(shù)據(jù)的分離單元來實現(xiàn)本發(fā)明，均為本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3