本發(fā)明涉及一種含硫化合物的合成方法，更特別地涉及一種二芳基亞砜胺類化合物的合成方法，屬于有機化學合成領域。
背景技術：
亞砜胺類結構廣泛地存在于殺蟲劑領域，并且是多種藥物化合物的母核結構。此外，亞砜胺類化合物還是用于不對稱合成的重要配體類型。
在亞砜胺類化合物中，將N進行甲基化通常是用于改善藥物的生物學活性和理化性質(zhì)的重要方法。因此，亞砜胺類化合物的N-甲基功能化反應受到了人們的普遍關注，并成為研究人員所面臨的重要課題之一。
到目前為止，現(xiàn)有技術中已經(jīng)報道了有關亞砜胺類化合物的多種N甲基化方法方法，例如：
Fabien Lemasson等(“Synthesis of Phosphanyl Sulfoximines Thro ugh Phospha-Michael Reaction of Alkenyl Sulfoximines and Their E valuation as Chiral Bidentate 1,5-N,P Ligands for Palladium in Asy mmetric Allylic Alkylation”,Eur.J.Org.Chem.,2010,2157-275)報道了一種酸催化的亞砜胺類化合物的N-甲基化反應方法，其反應式如下：
Shun Noritake等(“Fluorinated Johnson Reagent for Transfer-Trif luoromethylation to Carbon Nucleophiles”,Eur.J.Org.Chem.,2008,3465-3468)報道了一種堿催化的亞砜亞胺化合物的N-甲基化反應方法，其反應式如下：
然而，現(xiàn)有的上述方法仍然不能滿足諸多藥物化合物的巨大合成需求，且底物來源不夠廣、產(chǎn)物收率不夠高等問題也凸顯。
基于這些問題的考慮，本發(fā)明創(chuàng)造性地提供了一種二芳基亞砜胺類化合物的合成方法，該方法通過特定的反應物，以及催化劑、氧化劑、助劑和有機溶劑等成分的優(yōu)化選擇，實現(xiàn)了亞砜亞胺類化合物的快速N-甲基化反應，并取得了高收率的技術效果，表現(xiàn)出了廣泛的市場應用前景。
技術實現(xiàn)要素：
為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
具體而言，本發(fā)明的技術方案和內(nèi)容涉及一種下式(III)所示二芳基亞砜胺類化合物的合成方法，
所述方法包括：在氮氣氛圍和室溫下，向有機溶劑中加入下式(I)化合物、下式(II)化合物、催化劑、氧化劑和助劑，于70-90℃攪拌反應7-10小時，反應完畢后加入飽和食鹽水稀釋，用乙酸乙酯萃取2-3次，分離出有機相、合并，并用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，殘余物經(jīng)快速硅膠柱色譜分離，即得式(III)化合物，
其中，R1、R2各自獨立地選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基是指上述定義的所述C1-C6烷基與O原子直接連接的基團。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為氟、氯、溴或碘原子。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為摩爾比1:1的1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂鐵與二丁基馬來酸錫的混合物。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為過氧化二叔丁基(DTBP)、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、過氧苯甲酸叔丁酯、過硫酸鉀或硝酸鈰銨中的任意一種，最優(yōu)選為硝酸鈰銨。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為2,9-二甲基-1,10-菲啰啉。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、苯、乙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或聚乙二醇200(PEG-200)中的任意一種或任意多種的混合物，最優(yōu)選為體積比2:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物。
其中，所述有機溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領域技術人員可根據(jù)實際情況進行合適的選擇與確定，這是本領域技術人員所應具備的常規(guī)技術能力和知識，在此不再進行詳細描述。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與式(II)化合物的摩爾比為1:1.4-1.8，例如可為1:1.4、1:1.6或1:1.8。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物的摩爾用量與催化劑兩種組分的總摩爾用量的比為1:0.05-0.1，例如可為1:0.05、1:0.07、1:0.09或1:0.1。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與氧化劑的摩爾比為1:1.5-2.5，例如可為1:1.5、1:2或1:2.5。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與助劑的摩爾比為1:0.1-0.18，例如可為1:0.1、1:0.12、1:0.14、1:0.16或1:0.18。
在本發(fā)明的所述合成方法中，后處理中的快速硅膠柱色譜分離時所使用的洗脫液為體積比1:2的氯仿與乙酸乙酯的混合物。
如上所述，本發(fā)明提供了一種二芳基亞砜胺類化合物的合成方法，該方法通過特定的反應物，以及催化劑、氧化劑、助劑和有機溶劑等成分的優(yōu)化選擇，實現(xiàn)了亞砜亞胺類化合物的快速N-甲基化反應，并取得了高收率的技術效果，表現(xiàn)出了廣泛的市場應用前景。
具體實施方式
下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護范圍局限于此。
實施例1
在氮氣氛圍和室溫下，向適量有機溶劑(為體積比2:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、140mmol上式(II)化合物、10mmol催化劑(為5mmol 1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂鐵與5mmol二丁基馬來酸錫的混合物)、150mmol氧化劑硝酸鈰銨和18mmol助劑2,9-二甲基-1,10-菲啰啉，然后升溫至70℃，并保溫攪拌反應10小時；
反應完畢后加入飽和食鹽水稀釋，用乙酸乙酯萃取2-3次，分離出有機相、合并，并用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，殘余物經(jīng)快速硅膠柱色譜分離(洗脫液為體積比1:2的氯仿與乙酸乙酯的混合物)，即得上式(III)化合物，產(chǎn)率為95.1％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.32(s,6H),2.76(s,3H),7.27(d,J＝8.1Hz,4H),7.84(d,J＝8.3Hz,4H)。
實施例2
在氮氣氛圍和室溫下，向適量有機溶劑(為體積比2:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、180mmol上式(II)化合物、5mmol催化劑(為2.5mmol 1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂鐵與2.5mmol二丁基馬來酸錫的混合物)、250mmol氧化劑硝酸鈰銨和10mmol助劑2,9-二甲基-1,10-菲啰啉，然后升溫至90℃，并保溫攪拌反應7小時；
反應完畢后加入飽和食鹽水稀釋，用乙酸乙酯萃取2-3次，分離出有機相、合并，并用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，殘余物經(jīng)快速硅膠柱色譜分離(洗脫液為體積比1:2的氯仿與乙酸乙酯的混合物)，即得上式(III)化合物，產(chǎn)率為95.4％。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ2.77(s,3H),7.43(d,J＝8.6Hz,4H),7.89(d,J＝8.6Hz,4H)。
實施例3
在氮氣氛圍和室溫下，向適量有機溶劑(為體積比2:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、160mmol上式(II)化合物、8mmol催化劑(為4mmol 1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂鐵與4mmol二丁基馬來酸錫的混合物)、200mmol氧化劑硝酸鈰銨和14mmol助劑2,9-二甲基-1,10-菲啰啉，然后升溫至80℃，并保溫攪拌反應8小時；
反應完畢后加入飽和食鹽水稀釋，用乙酸乙酯萃取2-3次，分離出有機相、合并，并用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，殘余物經(jīng)快速硅膠柱色譜分離(洗脫液為體積比1:2的氯仿與乙酸乙酯的混合物)，即得上式(III)化合物，產(chǎn)率為94.9％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.83(s,3H),3.82(s,3H),6.92-6.95(m,2H),7.42-7.47(m,3H),7.87-7.92(m,4H)。
實施例4
在氮氣氛圍和室溫下，向適量有機溶劑(為體積比2:1的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)與聚乙二醇200(PEG-200)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、6mmol催化劑(為3mmol 1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂鐵與3mmol二丁基馬來酸錫的混合物)、175mmol氧化劑硝酸鈰銨和16mmol助劑2,9-二甲基-1,10-菲啰啉，然后升溫至85℃，并保溫攪拌反應9小時；
反應完畢后加入飽和食鹽水稀釋，用乙酸乙酯萃取2-3次，分離出有機相、合并，并用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，殘余物經(jīng)快速硅膠柱色譜分離(洗脫液為體積比1:2的氯仿與乙酸乙酯的混合物)，即得上式(III)化合物，產(chǎn)率為95.6％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.42(s,3H),2.77(s,3H),7.20-7.22(m,1H),7.36-7.39(m,1H),7.42-7.46(m,1H),7.58-7.63(m,2H),7.75-7.78(m,2H),8.21-8.25(m,1H)。
在下面的實施例中，為了考察各個技術特征對于最終反應效果的影響，而分別重復進行了實施例1-4，從而清晰地印證了這些技術特征所產(chǎn)生的協(xié)同效果和作用。
實施例5-12
將催化劑替換為用量為原來總用量的單一組分1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂鐵，且其它操作均完全相同，重復進行了實施例1-4，順次得到實施例5-8。
將催化劑替換為用量為原來總用量的單一組分二丁基馬來酸錫，且其它操作均完全相同，重復進行了實施例1-4，順次得到實施例9-12。
結果見下表1。
表1
由此可見，當使用任何一種單一組分催化劑時，產(chǎn)物產(chǎn)率均有顯著的大幅度降低，尤其是二丁基馬來酸錫時急劇降低至20％左右。這證明當使用兩者的混合物時，兩者能夠發(fā)揮獨特的協(xié)同催化促進效果。
實施例13-28
將硝酸鈰銨替換為過氧化二叔丁基(DTBP)，且其它操作均完全相同，重復進行了實施例1-4，順次得到實施例13-16。
將硝酸鈰銨替換為2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)，且其它操作均完全相同，重復進行了實施例1-4，順次得到實施例17-20。
將硝酸鈰銨替換為過氧苯甲酸叔丁酯，且其它操作均完全相同，重復進行了實施例1-4，順次得到實施例21-24。
將硝酸鈰銨替換為過硫酸鉀，且其它操作均完全相同，重復進行了實施例1-4，順次得到實施例25-28。
結果見下表2。
表2
由此可見，在所有的氧化劑中，硝酸鈰銨具有最好的反應效果，其它氧化劑均導致產(chǎn)率有明顯的降低。
實施例29-32
除將其中的助劑2,9-二甲基-1,10-菲啰啉省略掉外，且其它操作均完全相同，重復進行了實施例1-4，順次得到實施例29-32。結果發(fā)現(xiàn)實施例29-32的產(chǎn)物產(chǎn)率為72.8-73.7％，相對于實施例1-4而言有著顯著的降低。
這證明2,9-二甲基-1,10-菲啰啉的使用，可以顯著地改善反應效果，取得優(yōu)異的產(chǎn)物產(chǎn)率。
實施例33-39
除將有機溶劑替換為如下的溶劑外，且其它操作均完全相同，從而按照實施例1-4的相同方法進行了實施例33-39，所使用的溶劑、參照的實施例和產(chǎn)物產(chǎn)率見下表3所示。
表3
由此可見，當使用單一組分溶劑時，其產(chǎn)物產(chǎn)率均要顯著低于使用DMF與PEG-200的混合溶劑。
在下面的實施例中，發(fā)明人對其它的提供甲基的化合物(相當于本發(fā)明中的式(II)化合物)進行了考察，先后考察了下面的化合物：
(1)：硫酸二甲酯；(2)：碳酸二甲酯；(3)：碘甲烷(CH3I)；
(4)：
實施例40-55
將式(II)化合物替換為硫酸二甲酯，且其它操作均完全相同，重復進行了實施例1-4，順次得到實施例40-43。
將式(II)化合物替換為碳酸二甲酯，且其它操作均完全相同，重復進行了實施例1-4，順次得到實施例44-47。
將式(II)化合物替換為碘甲烷，且其它操作均完全相同，重復進行了實施例1-4，順次得到實施例48-51。
將式(II)化合物替換為上式(4)化合物，且其它操作均完全相同，重復進行了實施例1-4，順次得到實施例52-55。
結果見下表4。
表4
由此可見，只有使用本發(fā)明的式(II)化合物時，才能取得最好的產(chǎn)物產(chǎn)率，而其它甲基化化合物均導致產(chǎn)物產(chǎn)率有顯著的降低。
如上所述，本發(fā)明提供了一種二芳基亞砜胺類化合物的合成方法，該方法通過特定的反應物，以及催化劑、氧化劑、助劑和有機溶劑等成分的優(yōu)化選擇，實現(xiàn)了亞砜亞胺類化合物的快速N-甲基化反應，并取得了高收率的技術效果，表現(xiàn)出了廣泛的市場應用前景。
應當理解，這些實施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護范圍。此外，也應理解，在閱讀了本發(fā)明的技術內(nèi)容之后，本領域技術人員可以對本發(fā)明作各種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的保護范圍之內(nèi)。