專利名稱：多官能聚氧化烯化合物、其生產(chǎn)方法及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在修飾生物相關(guān)物質(zhì)的應(yīng)用中使用的多官能聚氧化烯化合物、其生產(chǎn)方法以及所述聚氧化烯化合物的中間體。
背景技術(shù)：
藥物遞送系統(tǒng)作為理想的藥物施用形式，已越來越多地應(yīng)用于各種疾病的治療。其中，通過用聚こニ醇對藥物進(jìn)行修飾以改進(jìn)在血液中的 流通，已進(jìn)行了廣泛的開發(fā)，并且通過用聚こニ醇對細(xì)胞因子例如干擾素和GCSF進(jìn)行修飾而獲得的藥物，已投放市場并被廣泛使用。總的來說，作為施用到體內(nèi)的藥物的消除途徑，可以提到的有來自腎小球的過濾排泄和通過以Kupper細(xì)胞為代表的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES系統(tǒng))的處理。由于腎小球起到尺寸依賴性過濾膜的作用，因此通過用聚氧化烯修飾藥物以増加尺寸，可以避開過濾排泄。此夕卜，在RES系統(tǒng)中，藥物通過經(jīng)非特異性相互作用(調(diào)理作用)的RES識別而被細(xì)胞吞噬，但聚氧化烯修飾的化合物表現(xiàn)出與活體組分的低相互作用，因此可以避開RES識別。由于這些原因，聚氧化烯衍生物已被廣泛用作DDS材料，用于延長在血液中的保留性質(zhì)。迄今為止，在聚氧化烯衍生物中，常見的是在甲氧基聚こニ醇末端處具有一個(gè)反應(yīng)性官能團(tuán)的衍生物類型，但是最近已開發(fā)了具有兩個(gè)近端反應(yīng)性官能團(tuán)的聚氧化烯衍生物。由于這樣的衍生物在近端位置具有兩個(gè)官能團(tuán)，因此它具有螯合金屬原子的效應(yīng)，其通過將抗體片段結(jié)合于每個(gè)官能團(tuán)而起到假抗體的作用，并且可以增加結(jié)合的低分子量藥物的量。專利文獻(xiàn)I公開了由下式所表示的化合物，其中兩個(gè)反應(yīng)性官能團(tuán)和ー個(gè)聚氧化烯鏈通過叔碳相連聚-Y-CHXX’(X和X’是反應(yīng)性官能團(tuán))已知隨著分子量增加，聚氧化烯修飾的化合物特征性的在血液中的保留性質(zhì)得以提高。另ー方面，當(dāng)分子量達(dá)到幾萬的水平時(shí)，存在著聚氧化烯修飾的藥物溶液的粘度増加以及藥物設(shè)計(jì)變得困難的問題。此外，在所公開的合成方法中，兩個(gè)官能團(tuán)被引入甲氧基聚こニ醇的末端羥基中。在這種方法的情形中，由于所述反應(yīng)是在聚合物末端中的引入反應(yīng)，因此存在著官能團(tuán)引入比率降低以及由此帶來的聚氧化烯衍生物的純度降低的顧慮。此外，附著于叔碳的氫具有高酸性，并存在著與堿形成叔陽離子和傾向于發(fā)生副反應(yīng)的問題。專利文獻(xiàn)2公開了ー種結(jié)構(gòu)，其中支鏈和藥物通過酰胺鍵被引入到聚こニ醇的兩個(gè)末端中。專利文獻(xiàn)3和4公開了通過下述步驟獲得的化合物活化甲氧基聚こニ醇的末端，然后將所述末端與含氨基的核心骨架化合物例如1，3- ニ氨基丙醇進(jìn)行反應(yīng)以通過氨酯鍵引入聚こニ醇鏈，然后將多個(gè)官能團(tuán)引入剰余的羥基中。
同樣地，專利文獻(xiàn)5也公開了通過下述方法獲得的化合物活化甲氧基聚こニ醇的末端，然后將所述末端與核心骨架化合物進(jìn)行反應(yīng)以通過氨酯鍵引入聚こニ醇鏈，然后將多個(gè)官能團(tuán)引入剰余的官能團(tuán)中。在其中公開的衍生物中，聚氧化烯鏈和核心骨架化合物例如賴氨酸通過酰胺鍵、氨基甲酸酯鍵或酯鍵連接，因此存在著這些鍵在儲存期間或在堿性條件下反應(yīng)期間易于經(jīng)歷水解，以及由此使聚氧化烯鏈解離的問題。此外，在其生產(chǎn)中，由于生產(chǎn)通過將核心骨架化合物例如賴氨酸與反應(yīng)性聚氧化烯衍生物進(jìn)行反應(yīng)的步驟來進(jìn)行，因此存在著形成被引入的聚氧化烯鏈的數(shù)量不同的雜質(zhì)的問題。在エ業(yè)上難以彼此純化這樣的聚合化合物。此外，在所公開的化合物中，在核心骨架中存在不對稱碳，并且存在著當(dāng)與藥物相連接以及考慮開發(fā)成藥品時(shí)不均質(zhì)的問題。基于這樣的背景，需要具有高穩(wěn)定性，由于分子中不存在任何不對稱碳而表現(xiàn)出易于獲得均質(zhì)性，并且即使在分子量增加時(shí)也具有低粘度的多官能聚氧化烯化合物。現(xiàn)有技術(shù)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)I :國際公布號99/45964專利文獻(xiàn)2 :美國專利號6153655專利文獻(xiàn)3 :美國專利號6251382專利文獻(xiàn)4 :美國專利號6824766專利文獻(xiàn)5 :國際公布號2005/061005發(fā)明概述本發(fā)明待解決的技術(shù)問題本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供由穩(wěn)定的鍵形成的，難以分解成單鏈并且在核心骨架中沒有不對稱碳的多官能聚氧化烯化合物。解決問題的技術(shù)手段作為對上述問題進(jìn)行的深入研究的結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，具有特定化學(xué)結(jié)構(gòu)的多官能聚氧化烯化合物是出色的，因?yàn)樗鼪]有不對稱碳，具有高穩(wěn)定性，并且即使在分子量增加時(shí)也不導(dǎo)致粘度增加,他們由此完成本發(fā)明。也就是說，本發(fā)明涉及下列方面(A)—種多官能聚氧化烯化合物，其由下式(I)表示
權(quán)利要求
1.一種由下式(I)表示的多官能聚氧化烯化合物
2.權(quán)利要求I所述的多官能聚氧化烯化合物，其中R是甲基，并且OA1和OA2表示氧化乙稀基。
3.權(quán)利要求I所述的多官能聚氧化烯化合物，其中η和q是O,并且m是100至800。
4.權(quán)利要求I所述的多官能聚氧化烯化合物，其中η是I至500,并且m是100至800。
5.權(quán)利要求I所述的多官能聚氧化烯化合物，其中X是能夠化學(xué)鍵合于氨基、羧基、巰基、醛基、不飽和鍵或疊氮基的官能團(tuán)。
6.權(quán)利要求I的所述多官能聚氧化烯化合物，其中X是包括活性酯、活性碳酸酯、醛、異氰酸酯、異硫氰酸酯、環(huán)氧化物、硫醇、馬來酰亞胺、酰肼、二硫吡啶、砜、胺、羥基胺、α -鹵代乙?；Ⅳ人?、不飽和鍵或疊氮化物的官能團(tuán)。
7.權(quán)利要求I所述的多官能聚氧化烯化合物，其中X是選自下列的官能團(tuán)
8.權(quán)利要求I所述的多官能聚氧化烯化合物，其中Z是季戊四醇移除羥基后的殘基，并且 r1=;r2=2。
9.權(quán)利要求I所述的多官能聚氧化烯化合物，其中Z是二季戊四醇移除羥基后的殘基，r1=2 并且 r2=4。
10.權(quán)利要求I所述的多官能聚氧化烯化合物，其中Z是二季戊四醇移除羥基后的殘基，rW并且r2=2。
11.一種聚氧化烯化合物，該聚氧化烯化合物是權(quán)利要求I所述的中間體，并由下式(2)表示
全文摘要
本發(fā)明旨在提供一種形成有穩(wěn)定的鍵，難以分解成單鏈并且在核心骨架中沒有不對稱碳的多官能聚氧化烯化合物。本發(fā)明的多官能聚氧化烯化合物由下式(1)表示其中Z表示季戊四醇或二季戊四醇移除羥基后的殘基，R表示具有1至24個(gè)碳原子的烴基，OA1和OA2表示具有2至4個(gè)碳原子的氧化烯基，L1和L2表示可以在亞烷基鏈中或末端處具有酯鍵等的亞烷基，X表示能夠進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的官能團(tuán)；在一個(gè)分子中，R、OA1、OA2、L1和L2彼此相同或不同，m和n是添加的氧化烯基的平均摩爾數(shù)，m表示5至1,000，n表示0至1,000；p和q表示0或1；r1+r2=4或6；并且r1和r2是2或更大的整數(shù)。
文檔編號C08G65/329GK102822235SQ20118001697
公開日2012年12月12日 申請日期2011年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月31日
發(fā)明者中本憲一郎, 神谷昌樹, 竹花剛 申請人:日油株式會社