專利名稱：作為聚硫酯的結(jié)構(gòu)單元的硫代酸的制作方法
作為聚硫酯的結(jié)構(gòu)單元的硫代酸本發(fā)明涉及一種作為聚硫酯的結(jié)構(gòu)單元的新型硫代酸。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于制備所述硫代酸的方法。本發(fā)明還涉及用所述硫代酸制成的聚硫酯。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含所述聚硫酯的醫(yī)療裝置。更具體地，本發(fā)明涉及一種用于制備適合醫(yī)藥應(yīng)用的聚合物(例如嵌段共聚物或交聯(lián)網(wǎng)絡(luò))的新型硫代酸。當(dāng)本發(fā)明提供的聚合物用于人體或動(dòng)物體時(shí)可以完全降解，這使可能有毒或其他不期望的殘留組分最小化。硫代酸在本領(lǐng)域是已知的。例如從W0-A_2007(^8612中已知硫代酸可以用作聚硫酯的結(jié)構(gòu)單元。但是，迄今為止所描述的含硫代酸的化合物都是包含疏水部分的硫代酸化合物。由包含疏水部分的硫代酸化合物制成的聚硫酯使降解產(chǎn)物的水溶性有限。起始硫代酸對(duì)聚硫酯性能(例如降解性或生物降解性以及物理性能、藥物溶解度和從聚硫酯中的釋放)的影響非常大。對(duì)于體內(nèi)固定體系來說，需要使用目前不可用的水溶性硫代酸。疏水性限制了它們?cè)谥苽渖镝t(yī)藥領(lǐng)域用的水凝膠材料中的用途。本發(fā)明的目的是通過提供一系列新型硫代酸克服上述缺陷。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供由新型硫代酸制備聚硫酯的方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供親水性/疏水性可以更容易被調(diào)節(jié)的聚硫酯。具有調(diào)節(jié)這些性能的能力將非常有利于選擇釋放特定藥物的聚硫酯。通過這種方法可以設(shè)計(jì)聚硫酯以達(dá)到最優(yōu)的藥物/聚合物親和力并得到期望的釋放時(shí)間。本發(fā)明的目的通過提供如式II的新型硫代酸而實(shí)現(xiàn)，其適合用作聚硫酯的結(jié)構(gòu)單元。
權(quán)利要求
1.
2.如權(quán)利要求1所述的硫代酸，其中&選自可降解的低聚物或聚合物。
3.如權(quán)利要求2所述的硫代酸，其中&選自下列組的可降解的低聚物或聚合物低聚丙交酯或聚丙交酯(PLLA)、低聚乙交酯或聚乙交酯(PGA)、丙醇酸和乙醇酸的共聚低聚物或共聚聚合物、低聚酸酐或聚酸酐、低聚碳酸三亞甲基酯或聚碳酸三亞甲基酯、低聚原酸酯或聚原酸酯、低聚對(duì)二氧環(huán)己酮或聚對(duì)二氧環(huán)己酮、低聚(ε -己內(nèi)酯)或聚(ε -己內(nèi)酯) (PCL)、低聚酯酰胺或聚酯酰胺。
4.如權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)所述的硫代酸，其中η= 2。
5.如權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)所述的硫代酸，其中η> 2。
6.用于制備如權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)所述的硫代酸的方法，其包括下列步驟a.使式III的醇、胺或硫醇化合物與戊二酸硫代酸酐、丁二酸硫代酸酐或二甘醇酸硫代酸酐反應(yīng)；
7.用于制備如權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)所述的硫代酸的方法，其包括下列步驟a.使式III的醇、胺或硫醇化合物與戊二酸、丁二酸酐或二甘醇酸酐反應(yīng)形成式IV的化合物；b.通過使用將式IV化合物轉(zhuǎn)化為式II的硫代酸，
8.包含如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述硫代酸的聚硫酯。
9.包含式I硫代酸的聚硫酯；
10.如權(quán)利要求9所述的聚硫酯，其中&選自聚乙二醇(PEG)或可降解的聚合物或低聚物。
11.如權(quán)利要求9-10中任意一項(xiàng)所述的聚硫酯，其中&是選自下列組的可降解的低聚物或聚合物低聚丙交酯或聚丙交酯(PLLA)、低聚乙交酯或聚乙交酯(PGA)、丙醇酸和乙醇酸的共聚低聚物或共聚聚合物、低聚酸酐或聚酸酐、低聚碳酸三亞甲基酯或聚碳酸三亞甲基酯、低聚原酸酯或聚原酸酯、低聚對(duì)二氧環(huán)己酮或聚對(duì)二氧環(huán)己酮、低聚(ε -己內(nèi)酯)或聚(ε -己內(nèi)酯)(PCL)、低聚酯酰胺或聚酯酰胺。
12.通過使包含至少一個(gè)烯屬不飽和基團(tuán)的化合物Z與如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的硫代酸或式I的硫代酸混合可以得到的如權(quán)利要求8至11中任意一項(xiàng)所述的聚硫酯，
13.如權(quán)利要求12所述的聚硫酯，其中所述化合物Z的烯屬不飽和基團(tuán)選自由烯、乙烯基醚、烯丙基、丙烯酸酯、富馬酸酯、甲基丙烯酸酯或降冰片烯組成的組。
14.包含如權(quán)利要求8至13中任意一項(xiàng)所述的聚硫酯的醫(yī)療裝置。
15.權(quán)利要求8至13中任意一項(xiàng)所述的聚硫酯或權(quán)利要求14所述的醫(yī)療裝置在藥物輸送應(yīng)用中的用途。
16.包含如權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的硫代酸或包含如權(quán)利要求8至13中任意一項(xiàng)所述聚硫酯的微米顆粒、納米顆?；蚰z束。
17.包含如權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的硫代酸或包含如權(quán)利要求8至13中任意一項(xiàng)所述的聚硫酯的涂層。
18.包含如權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的硫代酸或包含如權(quán)利要求8至13中任意一項(xiàng)所述的聚硫酯的水凝膠。
全文摘要
本發(fā)明涉及根據(jù)式(II)適合用作聚硫酯的結(jié)構(gòu)單元的硫代酸；其中X為O、N或S，并且R1選自(-CH2-)2、-CH2-O-CH2-或(-CH2-)3，優(yōu)選R2是選自下列的可生物降解的低聚物或聚合物聚(丙交酯)(PLLA)、聚乙交酯(PGA)、PLA和PGA的共低聚物或共聚合物(PLGA)、聚(酸酐)、聚(碳酸三亞甲基酯)、聚(原酸酯)、聚(對(duì)二氧環(huán)己酮)、聚(ε-己內(nèi)酯)(PCL)或聚酯酰胺，并且n＞1。
文檔編號(hào)C08G75/26GK102256938SQ200980151232
公開日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2009年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月19日
發(fā)明者埃爾文·戴耶斯, 羅恩·馬修·威斯蒂格恩, 馬克·約翰內(nèi)斯·博拉克爾 申請(qǐng)人:帝斯曼知識(shí)產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司