專利名稱：防治動物體上節(jié)肢動物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種防治動物寄生蟲的方法，含有具有所述防治作用的化合物的組合物，和新的有效抗寄生蟲化合物。
農學家和獸醫(yī)總希望能有防治害蟲尤其是節(jié)肢動物足夠有效的方法，以防它們侵入或攻擊動物，尤其是家畜和/或牲口。防治此類害蟲的一種經(jīng)典方法是對受侵襲動物使用局部和/或全身性殺蟲劑。有效的治療方法一般包括口服給予昆蟲生長調節(jié)劑，例如虱螨脲(lufenuron)，或驅蟲化合物，例如伊維菌素或阿維菌素(avermectin)，或局部使用殺蟲劑氟蟲肼(fipronil)。較好的是給動物口服殺蟲劑，這樣可避免污染人類或周圍環(huán)境。
本發(fā)明目的之一是提供一種可用于家畜的新的殺蟲劑。
本發(fā)明的另一目的是提供對家畜安全的殺蟲劑。
本發(fā)明的目的還在于提供一種使用劑量低于現(xiàn)有殺蟲劑的用于家畜的新殺蟲劑。
本發(fā)明完全或部分的實現(xiàn)了上述發(fā)明目的。
本發(fā)明提供了一種防治動物體內或體表寄生蟲的方法，包括給動物口服殺寄生蟲有效且基本上非催吐量的通式I所示1-芳基吡唑化合物及其獸醫(yī)學上認可的鹽， (I)其中，R1是氰基，乙?；?，C(S)NH2，烷基，鹵代烷基，C(＝NOH)NH2，或C(＝NNH2)NH2；R2是S(O)nR3，C2-3烯基，C2-3鹵代烯基，環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基或C2-3炔基；R3是烷基或鹵代烷基；R4是-N＝C(R5)-Z-R6，-N＝C(R5)-N(R7)-R8，或-N(R9)-C(R5)＝NR6；R5是氫，烷基，或被鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基或S(O)mR15取代的烷基；
R6和R7分別是氫，烷基，C3-5烯基或C3-5炔基；被鹵素，烷氧基，鹵代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基或-S(O)mR15一取代或多取代的烷基；或被苯基或吡啶基取代的烷基，所述苯基或吡啶基本身可被鹵素、硝基或烷基一取代或多取代；或者，R6和R7與所在的氮原子共同形成一個3-7元的環(huán)，該環(huán)可另含一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子；R8是烷氧基，鹵代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，R14CO-或-S(O)tR10；R9，R10和R14是烷基或鹵代烷基；R11和R12分別選自鹵素，氫，CN和NO2；R13選自鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-S(O)qCF3和-SF5；R15是烷基或鹵代烷基；X選自氮和C-R12；Z是O，S(O)a或NR7；a，m，n和q分別選自0，1和2；而t是0或2。
另一方面，本發(fā)明防治動物體內或體表寄生蟲的方法包括口服給予殺寄生蟲有效且基本上非催吐量的通式XX所示化合物或其獸醫(yī)學上認可的鹽 (XX)其中，R201是氰基，C(O)烷基，C(S)NH2，烷基，C(＝NOH)NH2，或C(＝NNH2)NH2；R202是S(O)hR203，C2-3烯基，C2-3鹵代烯基，環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基或C2-3炔基；R203是烷基或鹵代烷基；R204是-N(R205)COCR206R207R208，-N＝C(R205)C(O)芳基，或-N(R205)C(O)OR207；R205是烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基，鹵代烷基烷基，鹵代環(huán)烷基烷基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，C3-5烯基，C3-5鹵代烯基，C3-5炔基，C3-5鹵代炔基；R206是氫，鹵素，烷氧基，鹵代烷氧基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，甲?；趸榛驶趸?，鹵代烷基羰基氧基，烷基硫代基，鹵代烷基硫代基，烷基亞硫?；?，鹵代烷基亞硫?；?，烷基磺?；?，鹵代烷基磺酰基，烷基氨基，二烷基氨基，鹵代烷基氨基，二(鹵代烷基)氨基，環(huán)烷基氧基，鹵代環(huán)烷基氧基，烷氧基烷氧基，鹵代烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷氧基，芳基氧基，或芳基烷氧基；R207和R208各自氫，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，或鹵代環(huán)烷基；或者，R207和R208與它們所在的碳原子共同形成一個3-7元的環(huán)，該環(huán)可另含一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子；X1選自氮和C-R212；R211和R212分別選自鹵素，氫，CN和NO2；R213選自鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-S(O)kCF3和-SF5；h和k分別選自0，1，2。
“獸醫(yī)學上認可的鹽”指成鹽的陰離子是獸藥鹽制造領域已知并認可的。合適的酸加成鹽(例如含有一個堿性氮原子(例如氨基)的通式I和XX化合物)包括與鹽酸、硫酸、磷酸和硝酸等無機酸所成的鹽，和與乙酸等有機酸所成的鹽。
如非另作說明，烷基和烷氧基都指具有1-6個碳原子的低級烷基和烷氧基，以1-4個碳原子的為佳。鹵代烷基、鹵代烷氧基和烷基氨基一般具有1-4個碳原子。鹵代烷基和鹵代烷氧基可帶有一個或多個鹵原子；其中優(yōu)選的包括-CF3和-OCF3。環(huán)烷基一般有3-6個碳原子，以3-5個碳原子為佳，并被一個或多個鹵原子取代。烯基、鹵代烯基、炔基、鹵代炔基一般有3-5個碳原子。芳基一般指苯基，吡啶基，呋喃基和苯硫基，各自可以被鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基一取代或多取代。在通式I化合物中，取代的烷基指被鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基或-S(O)mR15一取代或多取代的烷基；或被苯基或吡啶基取代的烷基，其中的苯基和吡啶基又可被鹵素、硝基和烷基一取代或多取代；其中的R15是烷基或鹵代烷基，m是0，1或2。較好的是，通式I化合物中的烷基被1-5個鹵原子取代，以1-3個鹵原子為佳。優(yōu)選氯原子和氟原子。
通式I中R4是-N＝(R5)-Z-R6，Z是NR7，R6是氫原子的化合物可以互變異構體-NH-(R5)-Z-R7的形式存在。這兩種形式都包括在本發(fā)明內。
在通式XX化合物中，給出了以下基團實施例環(huán)烷基烷基是環(huán)丙基甲基的實施例；環(huán)烷氧基是環(huán)丙基氧基的實施例；烷氧基烷基是CH3OCH2-的實施例；
烷氧基烷氧基是CH3OCH2O-的實施例；烷氧基烷氧基烷氧基是CH3OCH2OCH2O-的實施例；芳基氧基是苯氧基的實施例；和芳基烷氧基是芐氧基或2-苯基乙氧基的實施例。
在二烷基氨基或二(鹵代烷基)氨基中，氮原子上烷基和鹵代烷基的通常彼此獨立。
本發(fā)明還包括通式I和XX化合物及其鹽的對映體和非對映體形式。通式I化合物一般可按照已知方法制備，例如歐洲專利申請511845中所述的方法以及化學合成領域技術人員所知的其他方法。
非催吐性指在給予動物保護性、預防性或清除性劑量的化合物時一般不引起動物嘔吐。催吐性物質一般會在給藥后24小時內引起嘔吐，更好的是在8小時內，還要好的是在2小時內。在將本發(fā)明化合物給予動物時，通常，70％以上的動物不發(fā)生嘔吐，更好的是80％以上，最好是90％以上。
用于防治動物寄生蟲的一類優(yōu)選通式I化合物中R1是氰基或烷基；R2是S(O)nR3；R3是烷基或鹵代烷基；R4是-N＝C(R5)-Z-R6R5是氫，烷基或鹵代烷基；Z是O，S(O)a或NR7；R6和R7分別選自氫和取代或非取代的烷基；或者與它們所在的氮原子共同形成一個3-7元的環(huán)，該環(huán)可另含一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子；X選自氮和C-R12；R11和R12分別選自鹵素，氫，CN和NO2；R13選自鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，S(O)qCF3和SF5；a，n和q分別選自0，1和2。
較好的是，R6是被鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫、亞砜、砜一取代或多取代的烷基，或是苯基或吡啶基取代的烷基，其中的苯基和吡啶基又可被鹵素、硝基和烷基一取代或多取代。
較好的是，本發(fā)明方法具有一項或多項以下特征R1是氰基；R4是-N＝C(R5)-Z-R6，Z是-NR7；
X是C-R12；R11和R12是氯原子；R13是CF3，OCF3或-SF5；R12是-S(O)nCF3，n是0，1，2。
用于防治動物寄生蟲的化合物中更好的是R1是氰基或烷基；R4是-N＝C(R5)-Z-R6；R5是氫或C1-3烷基。
用于防治動物寄生蟲的通式I化合物最好具有一項或多項以下特征R1是氰基或甲基；R3是鹵代甲基(以CF3為佳)；R11和R12分別是鹵原子；X是C-R12；R13是鹵代烷基(以CF3為佳)，鹵代烷氧基(以OCF3為佳)或SF5；n是0，1，2(以0或1為佳)。
用于防治動物寄生蟲的通式I合物中更好的是R1是氰基；R2是S(O)nR3；R3是鹵代甲基；R4是-N＝C(R5)-Z-R6；Z是NR7；R5是氫或烷基；R6和R7分別是氫，烷基，烯基或炔基；或被鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基或-S(O)mR15一取代或多取代的烷基；或是被苯基或吡啶基取代的烷基，其中的苯基和吡啶基又可被鹵素、硝基和烷基一取代或多取代；X選自氮和C-R12；R11和R12分別是鹵原子；R13選自鹵代烷基，鹵代烷氧基和-SF5；R15是烷基或鹵代烷基；m和n分別選自0，1，和2。
用于防治動物寄生蟲的通式I合物中更好的是R1是氰基；R2是S(O)nCF3；R4是-N＝C(R5)-Z-R6或-N＝C(R5)-N(R7)-R8；Z是NR7；
R5是氫或烷基；R6和R7分別是氫，烷基，烯基或炔基；或被鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基或-S(O)mR15一取代或多取代的烷基；或是被苯基或吡啶基取代的甲基，其中的苯基和吡啶基又可被鹵素、硝基和烷基一取代或多取代；R8是烷氧基，鹵代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或-S(O)tR10；X選自氮和C-R12；R10和R15分別是烷基或鹵代烷基；R11和R12分別是氯原子；m和n分別選自0，1，和2；t是0或2。
用于防治動物寄生蟲的通式I合物中更好的是R1是氰基；R2是S(O)nCF3；R4是-N＝C(R5)-Z-R6；Z是NR7；R5是氫或甲基；R6和R7分別是氫，烷基，烯基或炔基；或被鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基或-S(O)mR15一取代或多取代的烷基；或是被苯基或吡啶基取代的烷基，其中的苯基和吡啶基又可被鹵素、硝基和烷基一取代或多取代；X是C-R12；R11和R12分別是氯原子；R13是CF3或-SF5；R15是烷基或鹵代烷基；m是0，1，和2；n是0或1。
用于防治動物寄生蟲的通式I合物中更好的是R1是氰基；R2是S(O)nCF3；R4是-N＝C(R5)-Z-R6；Z是NR7；R5是氫或烷基；R5和R7分別是氫；
R6是烷基或鹵代烷基；X是C-R12；R11和R12分別是氯原子；R13是CF3或-SF5；n是0。
本發(fā)明優(yōu)選的通式XX化合物中R201是氰基；R202是S(O)hR203；R203是烷基或鹵代烷基；R204是-N(R205)COCR206R207R208；R205是烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代環(huán)烷基烷基；R206是烷氧基，鹵代烷氧基或氫；R207和R208分別是氫，烷基，或鹵代烷基；或者，R207和R208與它們所在的碳原子共同形成一個3-7元的環(huán)，該環(huán)可另含一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子；X1選自氮和C-R212；R211和R212分別選自鹵素，氫，CN和NO2；R213選自鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-S(O)kCF3和-SF5；h和k分別選自0，1，2。
優(yōu)選的通式XX化合物中，R207和R208所成的環(huán)中有一個或多個雜原子，以氧原子為佳。
本發(fā)明的通式XX化合物最好具有以下一項或多項特征R201是氰基；R203是鹵甲基，以CF3為佳；R211和R212分別選自氫；X1是C-R212；R213是鹵代烷基，鹵代烷氧基或-SF5；h是0，1或2，以0或1為佳。
一類優(yōu)選化合物中，R204是N(R205)C(O)CR206R207R208；另一類優(yōu)選化合物中，R204是N(R205)C(O)芳基；另一類優(yōu)選化合物中，R204是N(R205)C(O)OR207；較好的是，R205是C1-4烷基，更好的是，C1-2是烷基，最好是甲基。
較好的是，R206是烷氧基，優(yōu)選甲氧基、乙氧基或丙氧基。
較好的是，R207和R208都是氫。
本發(fā)明所用的化合物中，有部分是新的，因而包括通式II化合物 (II)其中，R21是氰基，烷基，鹵代烷基，乙?；?C(＝S)NH2，C(＝NOH)NH2或C(＝NNH2)NH2；R22是S(O)mR23；R23是烷基或鹵代烷基；R24是-N＝C(R25)N(R26)(R27)或-N＝C(R25)-N(R27)-R28；R25是氫或烷基；或被鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基或-S(O)mR35一取代或多取代的烷基；R26和R27分別是氫，烷基，烯基或炔基；或被鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基或-S(O)mR35一取代或多取代的烷基；或苯基或吡啶基取代的烷基，所述苯基或吡啶基環(huán)上可被選自鹵素、硝基和烷基—取代或多取代；其中的R35是烷基或鹵代烷基，m是0，1或2；X選自氮和C-R32；R28是烷氧基，鹵代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或-S(O)tR30；R30是烷基或鹵代烷基；R31和R32分別選自鹵素，氫，CN和NO2；R33選自鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-S(O)rCF3和SF5；m和r分別選自0，1和2；t是0或2；但不包括如下化合物其中的R21是氰基，R22是SCF2CH3，R25是氫，X是C-R32，R26和R27是甲基，R31和R32是氯，R33是三氟甲基。
通式II新化合物中更好的是R21是氰基或甲基；R22是S(O)mR23；
R23是鹵代烷基；R24是-N＝C(R25)N(R26)(R27)；R25和R27是氫或取代或非取代的烷基；R26是鹵代烷氧基；X選自氮和C-R32；R31和R32分別選自鹵素，氫，CN和NO2；R33選自鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-S(O)rCF3和-SF5；m和r分別選自0，1和2；但不包括如下化合物其中的R21是氰基，R22是SCF2CH3，R25是氫，X是C-R32，R26和R27是甲基，R31和R32是氯，R33是三氟甲基。
較好的一類通式II新化合物中R21是氰基；R22是S(O)mR23；R23是鹵代甲基；R24是-N＝C(R25)N(R26)(R27)；R25是氫或烷基；R26和R27分別是氫，烷基，烯基或炔基；或被鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基或-S(O)mR15一取代或多取代的烷基或苯基或吡啶基取代的烷基，所述苯基或吡啶基環(huán)上可被選自鹵素、硝基和烷基的基團一取代或多取代；其中的R15是烷基或鹵代烷基，m是0，1或2；X選自氮和C-R32；R31和R32分別是氯原子；R33選自鹵代烷基，鹵代烷氧基和SF5；m選自0，1和2。
較好的一類通式II新化合物中R21是氰基；R22是S(O)mCF3；R24是-N＝C(R25)N(R26)(R27)或-N＝C(R25)-N(R27)-R28；R25是氫或甲基；R26和R27分別是氫，烷基，烯基或炔基；或被鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基或-S(O)mR15一取代或多取代的烷基；或苯基或吡啶基取代的甲基，所述苯基或吡啶基環(huán)上可被選自鹵素、硝基和烷基的基團一取代或多取代；其中的R15是烷基或鹵代烷基，m是0，1或2；R28是烷氧基，鹵代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或-S(O)tR30；X選自氮和C-R32；R30是烷基或鹵代烷基；R31和R32分別是氯原子；R33分別是CF3或SF5；m選自0，1和2；t是0或2。
較好的一類通式II新化合物中R21是氰基；R22是S(O)mCF3；R24是-N＝C(R25)N(R26)(R27)；R25和R27分別是氫或甲基；R26是氫，烷基，烯基或炔基；或被鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基或-S(O)mR15一取代或多取代的烷基；或苯基或吡啶基取代的甲基，所述苯基或吡啶基環(huán)上可被選自鹵素、硝基和烷基的基團一取代或多取代；其中的R15是烷基或鹵代烷基，m是0，1或2；X選自氮和C-R32；R31和R32分別是氯原子；R33分別是CF3或SF5；m選自0，1和2。
通式II新化合物中特別好的是R21是氰基；R22是S(O)mCF3；R24是-N＝C(R25)N(R26)(R27)；R25和R27分別是氫原子；R26是烷基，或鹵代烷基，優(yōu)選鹵代烷基；X是C-R32；R31和R32分別是氯原子；R33分別是CF3或SF5；m是0。
本發(fā)明還提供如上所述的通式XX化合物或其鹽，只要所述化合物不是3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-(N-乙氧基羰基-N-甲基)氨基-4-三氟甲硫基吡唑。
最好的是表1-13中所列舉的通式I化合物和通式XX化合物?；衔锞幋a只用于指定。各種代號的意義為Me表示甲基Et表示乙基；n-Pr表示正丙基i-Pr表示異丙基；n-Bu表示正低級；n-Pent表示正戊基Cy表示環(huán)丙基。
表1R1是氰基，R2是SCF3，R11是Cl，X是C-Cl，R4是-N=C(R5)ZR6，Z是NR7，R7是H，R13是CF3或SF5的通式I化合物。
表2R1是氰基，R11是Cl，R4是-N=C(R5)ZR6，Z是NR7的通式I化合物。
注化合物232是乙酸鹽，化合物233是檸檬酸鹽。
表3R1是氰基，R11是Cl，R4是-N＝C(R5)-N(R7)-R8的通式I化合物。
表4-12中所列舉的是本發(fā)明優(yōu)選的通式XX化合物。表4R201是氰基，R202是SCF3；R204是N(R205)C(O)CR206R207R208；R207和R208＝H；R211是Cl，X1是C-Cl，R213是CF3或SF5的通式XX化合物。
表5R201是氰基，R202是S(O)CF3；R204是N(R205)C(O)CR206R207R208；R207和R208＝H；R211是Cl，X1是C-Cl，R213是CF3或SF5的通式XX化合物。
將化合物3-3拆分成對映體R3-3和S3-3。
表6R201是氰基，R202是S(O)2CF3；R204是N(R205)C(O)CR206R207R208；R207和R208＝H；R211是Cl，X1是C-Cl，R213是CF3或SF5的通式XX化合物。
表7R201是氰基，R202是SCF3；R204是N(R205)C(O)CR206R207R208；R211是Cl，X1是C-Cl，R213是CF3或SF5的通式XX化合物。
將化合物1-7拆分成對映體(R)1-7和(S)1-7。
表8R201是氰基，R202是S(O)CF3；R204是N(R205)C(O)CR206R207R208；R211是Cl，X1是C-Cl，R213是CF3或SF5的通式XX化合物。
將化合物1-9拆分成非對映體(R，R)1-9，(S，R)1-9，(S，S)1-9，(R，S)1-9。第一個表示亞砜部分的絕對構型，第二個表示手性碳原子是。
表9R201是氰基，R202是S(O)2CF3；R204是-N(R205)C(O)CR206R207R208；R211是Cl，X1是C-Cl，R213是CF3或SF5的通式XX化合物。
將化合物1-11拆分成非對映體(R)1-11和(S)1-11。
表10R201是氰基，R204是-N(R205)C(O)CR206R207R208，R207和R208是H，R211是Cl，X1是C-Cl，R213是CF3或SF5的通式XX化合物。
表11R201是氰基，R204是-N(R205)C(O)OR207；R211是Cl，X1是C-Cl，R213是CF3或SF5的通式XX化合物。
表12R201是氰基，R204是S(O)hCF3；R204是N(R205)C(O)CR206R207R208；R211是Cl，X1是C-Cl，R213是CF3或SF5的通式XX化合物。
表13R201是氰基，R204是S(O)hCF3；R204是N(R205)C(O)芳基；R211是Cl，X1是C-Cl，R205是CH3；R213是CF3或SF5的通式XX化合物。表中Ph表示苯基；Fu表示呋喃基；Th表示噻吩基；Pyr表示吡啶基。
本發(fā)明還涉及一種組合物，其中包含殺寄生蟲有效且基本上非催吐量的通式I化合物或其鹽，或通式XX化合物或其鹽，以及認可的載體。適合本發(fā)明化合物的認可的載體是動物除蟲領域所公知的，特別適用于家畜，尤其是狗或貓。
本發(fā)明化合物可含約0.001-95％通式I化合物或其鹽，或通式XX化合物或其鹽。其余是載體及各種添加劑。在本說明書和后文權利要求書中，百分比均為重量百分比。
稀釋后的液體制劑一般含約0.001-3％通式I化合物或其鹽，或通式XX化合物或其鹽，以0.1-0.5％為佳。
固體制劑一般含約0.1-8％通式I化合物或其鹽，或通式XX化合物或其鹽，以0.5-1.5％為佳。
口服組合物含有一種或多種通式I化合物或其鹽，或通式XX化合物或其鹽，以及各種獸醫(yī)學上認可的載體或包衣，這樣的組合物包括片劑、丸劑、膠囊、凝膠、灌服劑、含藥飼料、含藥飲用水、含藥補充飼料、緩釋藥團或其他可滯留于胃腸道的緩釋劑。以上劑型都可將活性成分包在膠囊中，或用不耐酸或不耐堿或其他藥學上認可的的腸包衣包裹。也可以加入含有本發(fā)明化合物的飼料預混物或濃縮物，制備成含藥飼料、飲用水或其他給動物食用。在尤其好的實施例中，本發(fā)明組合物適合喂食后給予，以喂食后2小時為宜。
在一特別優(yōu)選的實施例中，提供了一種方便動物咀嚼的產品，而且在用手給予該產品時不會對人造成污染。
通式I化合物或其鹽，或通式XX化合物或其鹽可以在喂食前、喂食時或喂食后給予。可將式I化合物或其鹽，或通式XX化合物或其鹽與載體和/或食物混合。
根據(jù)本發(fā)明，通式I化合物或其鹽，或通式XX化合物或其鹽口服給予動物時的劑量為0.1-500mg/kg體重，以1-100mg/kg為佳，1-50mg/kg更好，2-25mg/kg更好，3-15mg/kg最好。
根據(jù)本發(fā)明，用通式I化合物或其鹽，或通式XX化合物或其鹽治療動物尤其是家畜的頻率為每周一次至每年一次，以每兩周一次至每六個月一次為佳，每兩周一次至每三個月一次更好，每兩周一次至每六周一次最好。
通常，適合接受治療的是家畜，尤其是寵物。更好的是狗和/或貓。
最好，將本發(fā)明化合物與其他殺寄生蟲物質聯(lián)用，例如殺內寄生蟲劑和殺外寄生蟲劑和/或殺表皮寄生蟲劑。例如，此類化合物包括大環(huán)內酯，如阿維霉素(avermectins)或milbemycin，如伊維菌素；噻吩嘧啶(通常給予的是雙羥萘酸噻吩嘧啶)或昆蟲生長調節(jié)劑，例如虱螨脲(lufenuron)或烯蟲酯。
“寄生蟲”在此指溫血動物的體內寄生蟲和體外寄生蟲，尤其是體外寄生蟲。較好的是，用本發(fā)明方法防治跳蚤和/或蜱。
可用本發(fā)明方法防治的各種宿主動物的寄生蟲包括節(jié)肢動物，例如螨蟲中氣門屬，例如mesostigmatids，如疥螨屬的雞皮刺螨；疥螨或馬瘙螨，例如人疥螨；獸疥螨，例如癢螨屬，包括牛癢螨和綿羊氧螨；恙螨，如恙螨屬的北美恙螨及Trombicula alfreddugesi蜱例如，軟體壁虱，包括Argasidae屬，例如銳緣蜱屬和鈍緣蜱屬；硬蜱，包括硬蜱屬，例如血紅扇頭蜱，和牛蜱屬；白虱吮吸型白虱，例如雞虱屬和羽虱屬；食毛目羽虱，例如血虱屬，羊虱屬和管虱屬；跳蚤例如櫛首蚤屬，例如狗(Ctenocephalides canis)和貓蚤(Ctenocephalidesfelis)；客蚤屬，例如印鼠客蚤[Xenopsylla cheopis]；和人蚤屬，如人蚤[Pulexirritans]；蝽(True bug)例如臭蟲科，包括溫帶臭蟲(Cimex lectularius)；椎獵蝽亞科，包括椎獵蝽，又稱獵蝽；例如長紅獵蝽和椎獵蝽屬；角蠅成蠅(例如西方角蠅[吸血蠅]，虻科，螫蠅[Stomoxys calcitrans]，蚋科，斑虻屬[虻科]，虱蠅[綿羊虱蠅]，螫蠅，蚊子[庫雷蚊屬，瘧蚊屬和伊蚊屬]；和寄生蠅蛆(例如狂蠅[Oestrus ovis和Cuterebra屬]，麗蠅[Phaenicia屬]，螺旋錐蠅[Coehliomvia hominivorax]，牛皮蠅[皮蠅屬]，毛皮蛀蟲。
本發(fā)明還涉及通式I化合物或其鹽，或通式XX化合物或其鹽作為治療藥的用途，它們適用于動物，尤其適用于家畜。
所述的獸藥組合物可以是無菌或含菌的。它可以是液體(例如水溶液)或固體(例如無水)組合物，尤其是加水或其他液體后即可制成有效的口服液的凍干組合物。
本發(fā)明還涉及通式I化合物或其鹽，或通式XX化合物或其鹽用于制造防治動物體內或體表寄生蟲的獸藥組合物的用途。
本發(fā)明還涉及一種清潔健康動物的方法，包括給動物使用通式I化合物或其鹽，或通式XX化合物或其鹽。
所述的動物清潔方法不是前述治療方法，因為(a)所述動物是健康的，不需要通過治療來恢復健康；(b)動物的清潔不需要由獸醫(yī)進行，一般人即可；(c)清潔的目的是為了避免影響人或其居住環(huán)境的情況，以免人類被動物所攜帶的節(jié)肢動物侵擾。
“載體”包括有天然或合成的機物和無機物，它們可與化合物聯(lián)合而便于給動物的使用。因此，載體一般是惰性的，而且必須適合用于殺節(jié)肢動物。載體可以是固體(例如粘土，硅酸鹽，二氧化硅，樹脂，蠟)或液體(例如水，醇，酮，油溶劑，極性非質子溶劑)。油溶劑的例子是玉米油。非質子溶劑的例子是二甲基砜。
INCORPORERR21、R22、R24、R31、R33和X如前所述的通式II化合物可用歐洲專利申請0511845或0659745所述的方法，由以下通式III化合物來制備 其中，R21、R22、R31、R33和X如前所述。
根據(jù)本發(fā)明，R21、R22、R31、R33和X如前所述，R24是-N＝C(R25)-NR26R27，其中的R25、R26和R27如前所述的通式II化合物可用通式III化合物與以下通式IV化合物反應來制備 (IV)其中，R25、R26和R27如前所述，R100通常是烷基。該反應一般在催化劑(例如無機酸或有機酸(例如鹽酸))存在下進行，一般使用1-100當量的化合物IV，以1-10當量為佳，以在四氫呋喃、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺之類有機溶劑中，0-150℃進行為佳。其他的佐劑，例如干燥劑(例如硫酸鎂、碳酸鉀或分子篩)可能也有利于反應。通式IV化合物是已知的，也可用已知方法制備。
根據(jù)本發(fā)明特征之一，R21、R22、R31、R33和X如前所述，R24是-N＝C(R25)-NR26R27，其中的R25、R26和R27如前所述的通式II化合物可由通式V化合物 (V)其中R21、R22、R25、R31、R33、X和R100如前所述，與以下通式VI化合物反應來制備 (VI)其中的R26和R27如前所述。進行該反應的條件一般與通式III化合物與通式IV化合物反應制備通式II的相同。
根據(jù)本發(fā)明特征之一，R24是-N＝C(R25)-NR27R28，R21、R22、R25、R27、R31、R33和X如前所述，R28是COR34，R34如前所述的通式II化合物可通過R24是-N＝C(R25)-NR27H的通式II化合物與通式VII酰氯反應制備R34COCl (VII)其中的R34如前所述。該反應一般在例如三烷基胺(例如三乙基胺)的堿存在下，在二氯甲烷等溶劑中，在0-50℃進行。
根據(jù)本發(fā)明特征之一，R24是-N＝C(R25)-NR27R28，R21、R22、R25、R27、R31、R33和X如前所述，R28是-S(O)tR30的通式II化合物可通過R24是-N＝C(R25)-NR27H的通式II化合物與通式VIII所示的磺酰氯或亞磺酰氯反應來制備R30S(O)tCl(VIII)該反應一般在三烷基胺(例如三乙基胺)或吡啶的弱堿存在下，在二氯甲烷等溶劑中，在0-50℃進行。
通式VI、VII和VIII化合物是已知的，也可以用已知方法制備。
通式III和V化合物一般可用已知方法制備，例如國際專利申請WO87/3781，WO93/6089，WO94/21606，WO97/07102，WO98/24767，WO98/28277，WO98/28278和WO98/28279，歐洲專利申請295117，846686和美國專利5232940所述的方法。
另一方面，R204是-N(R205)C(O)CR206R207R208，N(R205)C(O)芳基或N(R205)C(O)OR207的通式化合物可由通式XXI化合物 (XXI)分別與鹵化物X2C(O)R206R207R208，X2C(O)芳基或X2C(O)OR207反應制備，其中R201、R202、R205、R206、R207、R208、R211、R213和X1如前所述，X2是鹵原子。該反應一般在堿存在下，用1-10摩爾當量鹵化物，在四氫呋喃、二氯甲烷等有機溶劑存在下，在0-150℃下進行。
通式XXI化合物可由通式XXII化合物 與通式XXIII化合物反應制備X2R205(XXIII)其中，R201、R202、R205、R211、R213、X1和X2如前所述。通式XIII化合物一般是已知的烷基鹵化物或取代烷基鹵化物?；衔颴XII可用國際專利申請WO87/3781，WO93/6089，WO94/21606，WO97/07102，WO98/24767，WO98/28277，WO98/28278和WO98/28279，歐洲專利申請295117，659745，846686和美國專利5232940所述的方法，或其他已知方法制備。
或者，通式XXI化合物可通過還原通式XXIV化合物來制備 (XXIV)其中R201、R202、R213和X1如前所述。該還原反應一般用標準氫負離子供體進行，例如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。該反應一般在乙醇或甲醇等極性溶劑中，用1-10摩爾當量氫化物，-100-150℃進行。
通式XXIV化合物可用EP295117，WO97/22593所述，或其他已知方法制備。
另一方面，本發(fā)明還提供以下化合物3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-乙氧基亞甲基(methylidenee)氨基-4-三氟甲基苯基亞硫酰基吡唑和3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基氨基-4-三氟甲基苯基亞硫?；吝颍鼈兛捎米髦苽浔景l(fā)明化合物的中間體。
生物學實施例用二甲基砜/玉米油1∶1(v/v)將化合物1-1，2-1，3-1，4-1，11-1，13-1，28-1，31-1，32-1，36-1，37-1，38-1，1-3，2-3，3-3，4-3，6-3，41-3，1-5，2-5，3-5，6-5，11-5，27-5，28-5，1-7，3-7，5-7，1-9，1-11，6-11，7-11，1-12，11-12，13-12，67-1，68-1，69-1，70-1，72-1，75-1，76-1，77-1，78-1，79-1，80-1，81-1，82-1，115-1，116-1，117-1，118-1，119-1，120-1，121-1，122-1，123-1，124-1，211-1，219，220，221，222，223，224，225，226，227，228，229，230，231，232，233，R3-3，S3-3，R1-7，S1-7，(R，S)1-9，(R，R)1-9，(S，R)1-9，(S，S)1-9，S1-11，R1-11，126-1，127-1和130-1配制成30mg/ml的制劑。用該制劑治療與雜食喂養(yǎng)的狗和貓，狗的用量是10mg/kg體重，貓是20mg/kg體重。動物在治療前禁食8小時，臨治療前先給予日常量一半的飼料，治療后立即給予其余飼料。
在給予化合物前1天，狗都以貓蚤((Ctenocephalides felis)和血紅扇頭蜱(Rhipicephalus sanguineus)寄生。貓只寄生以跳蚤。給予化合物的第一天，進行最初的跳蚤及血紅扇頭蜱計數(shù)。治療后7、14、21和28天，用血紅扇頭蜱再次感染狗。治療后8、15、22和29天，用跳蚤再次感染狗和貓。治療后第1、9、16、23和30天，通過與接受安慰劑(二甲基砜/玉米油1∶1(v/v)溶液)的受寄生貓狗進行比較來確定接受治療的貓狗跳蚤和血紅扇頭蜱的防治情況。為了測定化合物的效力，從動物身上梳下節(jié)肢動物進行計數(shù)。
在接受前述化合物治療的動物中，2、8和24小時后基本上沒有嘔吐現(xiàn)象。總體上，在狗身上獲得了對跳蚤和血紅扇頭蜱的長效防治作用。在接受治療的貓中，治療后1天就可獲得商業(yè)上認可的抗跳蚤和血紅扇頭蜱防治作用。
本實施例的結果優(yōu)于現(xiàn)有化合物(例如氟蟲肼)所得結果。
以下非限定性合成實施例說明通式I化合物的制備，參考實施例則說明合成中所用中間體的制備。合成實施例15-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑(1g)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛中所成的溶液在50℃加熱1小時。蒸發(fā)去除溶劑后得到3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-N＇-二甲基氨基亞甲基氨基-4-三氟甲硫基吡唑，m.p.141℃。
用該方法制備以下化合物3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-N＇-二甲基氨基亞甲基氨基-4-三氟甲基磺?；吝?，m.p.209℃；和3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-N＇-二甲基氨基亞甲基氨基-4-三氟甲基亞硫?；吝颍琺.p.207℃。合成實施例23-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-乙氧基亞甲基氨基-4-三氟甲硫基吡唑(5g)的乙醇溶液與芐胺(11.4ml)攪拌反應過夜，蒸發(fā)溶劑，反相柱層析(C-18固定相柱，以MeOH/水洗脫)純化，得-N＇-芐基氨基亞甲基氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑，1.18g，m.p.113℃。
用該方法制備R21是CN，R24是-N＝CH-NHR26，R31是Cl，X是C-Cl，R33是CF3的表4所列通式II化合物。
表4
參考實施例15-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑(500g)的原甲酸三乙酯溶液與濃鹽酸(10ml)在50℃加熱。8小時后，蒸發(fā)反應混合物成為固體，以(例如庚烷)洗滌，吹干后得到3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-乙氧基亞甲基氨基-4-三氟甲硫基吡唑(217g)，m.p.68℃。
用該方法制備以下中間體3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-乙氧基亞甲基氨基-4-三氟甲基亞硫?；吝?，m.p.63℃；和3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-乙氧基亞甲基氨基-4-三氟甲基磺酰基吡唑，m.p.118℃。合成實施例3將3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基氨基-4-三氟甲基亞硫?；吝?111.55g，0.247mol)，三乙基胺(62.45g，0.618mol)，4-二甲基氨基吡啶(3g，0.0247mol)和四氫呋喃(700ml)混合。將所得溶液加熱至45℃，用10分鐘滴加乙氧基乙酰氯(45.2g，0.37mmol)。1小時后，蒸發(fā)混合物，得到棕色殘留物，將其溶于500ml乙酸乙酯，用水2×300ml洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，得到棕色油狀物。用1L熱環(huán)己烷研制該油狀物。過濾收集所形成的固體，用500ml熱環(huán)己烷洗滌，然后經(jīng)空氣干燥得米黃色粉末狀化合物3-3(116.7g)。母液經(jīng)蒸發(fā)又得到第二批化合物3-3(8.4g)。
用以上方法，或用本領域已知方法進行修改，制備以下化合物。左欄的化合物編號與前文表格中的相對應。
參考實施例2步驟A制備3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-乙氧基亞甲基氨基-4-三氟甲基亞硫?；吝?。
一個12L的三頸燒瓶，裝有上攪拌器，加熱套，分水器(例如，Dean Stark捕水器)和冷凝器，將其置于氮氣氛下，在其中加入1.475kg(3.37mol)氟蟲肼和6L原甲酸三乙酯。將此懸浮液加熱回流2.5小時以上，然后回流3小時，期間收集并分出餾份。將混合物冷卻至室溫，然后在60-80℃浴溫減壓蒸發(fā)，然后在50℃蒸發(fā)過夜。得1.717kg米黃色固體(HPLC純度95.8％，3.335mol，99％純度校正得率)，不純化直接可用(m.p.約63℃)。
步驟B制備3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基氨基-4-三氟甲基亞硫?；吝?。
在氮氣氛下，向一個50L的反應器內加入3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-乙氧基亞甲基氨基-4-三氟甲基亞硫?；吝?1.645g，3.335mol)和無水乙醇(16L)。將該溶液冷卻至10℃，緩慢加入硼氫化鈉(266g，7.03mol)，使溫度維持于35℃以下。6.75小時后，再加入硼氫化鈉(25g，0.66mol)，持續(xù)攪拌過夜。加入乙酸(1.3L，22.7mol)終止反應，然后加入16L水。過濾收集沉淀，用水洗滌，空氣干燥。經(jīng)甲醇重結晶得3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基氨基-4-三氟甲基亞硫?；吝?350g)，呈米白色固體(m.p.約227℃)。
權利要求
1.一種防治動物體內或體表寄生蟲的方法，包括給該動物口服殺寄生蟲有效、基本上非催吐量的通式I所示1-芳基吡唑及其獸醫(yī)學上認可的鹽， (1)其中，R1是氰基，乙?；?，C(S)NH2，烷基，鹵代烷基，C(＝NOH)NH2，或C(＝NNH2)NH2；R2是S(O)nR3，C2-3烯基，C2-3鹵代烯基，環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基或C2-3炔基；R3是烷基或鹵代烷基；R4是-N＝C(R5)-Z-R6，-N＝C(R5)-N(R7)-R8，或-N(R9)-C(R5)＝NR6；R5是氫，烷基，或被鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基或S(O)mR15取代的烷基；R6和R7分別是氫，烷基，C3-5烯基或C3-5炔基；被鹵素，烷氧基，鹵代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基或-S(O)mR15一取代或多取代的烷基；或被苯基或吡啶基取代的烷基，所述苯基或吡啶基本身可被鹵素、硝基或烷基一取代或多取代；或者，R6和R7與所在的氮原子共同形成一個3-7元的環(huán)，該環(huán)可另含一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子；R8是烷氧基，鹵代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，R14CO-或-S(O)tR10；R9，R10和R14是烷基或鹵代烷基；R11和R12分別選自鹵素，氫，CN和NO2；R13選自鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-S(O)qCF3和-SF5；R15是烷基或鹵代烷基；X選自氮和C-R12；Z是O，S(O)a或NR7；a，m，n和q分別選自0，1和2；而t是0或2。
2.一種防治動物體內或體表寄生蟲的方法，包括給該動物口服殺寄生蟲有效、基本上非催吐性的通式XX所示1-芳基吡唑及其獸醫(yī)學上認可的鹽， (XX)其中，R201是氰基，C(O)烷基，C(S)NH2，烷基，C(＝NOH)NH2，或C(＝NNH2)NH2；R202是S(O)hR203，C2-3烯基，C2-3鹵代烯基，環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基或C2-3炔基；R203是烷基或鹵代烷基；R204是-N(R205)COCR206R207R208，-N＝C(R205)C(O)芳基，或-N(R205)C(O)OR207；R205是烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基，鹵代烷基烷基，鹵代環(huán)烷基烷基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，C3-5烯基，C3-5鹵代烯基，C3-5炔基，C3-5鹵代炔基；R206是氫，鹵素，烷氧基，鹵代烷氧基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，甲?；趸榛驶趸?，鹵代烷基羰基氧基，烷基硫代基，鹵代烷基硫代基，烷基亞硫?；u代烷基亞硫?；榛酋；u代烷基磺?；?，烷基氨基，二烷基氨基，鹵代烷基氨基，二(鹵代烷基)氨基，環(huán)烷基氧基，鹵代環(huán)烷基氧基，烷氧基烷氧基，鹵代烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷氧基，芳基氧基，或芳基烷氧基；R207和R208各自氫，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，或鹵代環(huán)烷基；或者，R207和R208與它們所在的碳原子共同形成一個3-7元的環(huán)，該環(huán)可另含一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子；X1選自氮和C-R212；R211和R212分別選自鹵素，氫，CN和NO2；R213選自鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-S(O)kCF3和-SF5；h和k分別選自0，1，2。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中的通式I化合物是R1是氰基或烷基；R2是S(O)nR3；R3是烷基或鹵代烷基；R4是-N＝C(R5)-Z-R6；R5是氫，烷基或鹵代烷基；Z是O，S(O)a或NR7；R6和R7分別選自氫和取代或非取代的烷基；或者與它們所在的氮原子共同形成一個3-7元的環(huán)，該環(huán)可另含一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子；X選自氮和C-R12；R11和R12分別選自鹵素，氫，CN和NO2；R13選自鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，S(O)qCF3和SF5；a，n和q分別選自0，1和2。
4.根據(jù)權利要求2所述的化合物，通式XX的化合物為R201是氰基；R202是S(O)hR203；R203是烷基或鹵代烷基；R204是-N(R205)COCR206R207R208；R205是烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代環(huán)烷基烷基；R206是烷氧基，鹵代烷氧基或氫；R207和R208分別是氫，烷基，或鹵代烷基；或者，R207和R208與它們所在的碳原子共同形成一個3-7元的環(huán)，該環(huán)可另含一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子；X1選自氮和C-R212；R211和R212分別選自鹵素，氫，CN和NO2；R213選自鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-S(O)kCF3和-SF5；h和k分別選自0，1，2。
5.一種化合物，具有以下通式II及其獸醫(yī)學上認可的鹽 (II)其中，R21是氰基，烷基，鹵代烷基，乙?；?C(＝S)NH2，C(＝NOH)NH2或C(＝NNH2)NH2；R22是S(O)mR23；R23是烷基或鹵代烷基；R24是-N＝C(R25)N(R26)(R27)或-N＝C(R25)-N(R27)-R28；R25是氫或烷基；或被鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基或-S(O)mR35一取代或多取代的烷基；R26和R27分別是氫，烷基，烯基或炔基；或被鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基或-S(O)mR35一取代或多取代的烷基；或苯基或吡啶基取代的烷基，所述苯基或吡啶基環(huán)上可被選自鹵素、硝基和烷基一取代或多取代；其中的R35是烷基或鹵代烷基，m是0，1或2；X選自氮和C-R32；R28是烷氧基，鹵代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或-S(O)tR30；R30是烷基或鹵代烷基；R31和R32分別選自鹵素，氫，CN和NO2；R33選自鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，-S(O)rCF3和SF5；m和r分別選自0，1和2；t是0或2；但不包括如下化合物其中的R21是氰基，R22是SCF2CH3，R25是氫，X是C-R32，R26和R27是甲基，R31和R32是氯，R33是三氟甲基。
6.根據(jù)權利要求2所述的通式XX化合物或其鹽，它不是如下3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-(N-乙氧基羰基-N-甲基)氨基-4-三氟甲基硫代吡唑。
7.一種組合物，含有殺寄生蟲有效但基本上非催吐量的權利要求1所述通式I化合物或其鹽，或權利要求2所述通式XX化合物或其鹽，以及認可的載體。
8.根據(jù)權利要求1—4中任一項所述的方法，其中的動物是家畜，以狗或貓為佳。
9.根據(jù)權利要求1，2，3，4或8中任一項所述的方法，其中的1-芳基吡唑通過口服給予動物，給予的劑量為0.1-500mg/kg。
10.根據(jù)權利要求1，2，3，4，8或9中任一項所述的方法，其中的1-芳基吡唑的給予頻率為每周一次至每年一次。
全文摘要
一種防治動物體內或體表節(jié)肢動物的方法,包括給該動物殺寄生蟲有效、基本上非催吐性的1－芳基吡唑。
文檔編號C07D401/04GK1329600SQ99814268
公開日2002年1月2日 申請日期1999年12月10日 優(yōu)先權日1998年12月11日
發(fā)明者Y·里貝里, S·K·休伯, S·M·麥克孔, M·J·馬拉斯卡, D·褚, A·佩雷·德·萊昂 申請人:阿方蒂農科股份有限公司