專利名稱：維生素D化合物中1α－OH的軸向取向鎖定方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明由以下機(jī)構(gòu)提供的美國政府支持下完成NIH批準(zhǔn)號DK14881美國擁有本發(fā)明的某些權(quán)利。
背景技術(shù)：
與概述本發(fā)明涉及維生素D化合物，確切的說，是一種使維生素D化合物中的1α-OH按一定的軸向取向的方法及用該方法制備的化合物。
單取代環(huán)己烷中兩種非對映異構(gòu)體(示意圖I)的數(shù)量不同，平衡常數(shù)K由公式ΔG°＝-RT1nK給出，式中K＝[平伏構(gòu)象異構(gòu)體]/[軸向構(gòu)象異構(gòu)體]，ΔG°(通常為負(fù)值)是平伏構(gòu)象異構(gòu)體與軸向構(gòu)象異構(gòu)體的自由能之差，而-ΔG°則是取代基R的構(gòu)象自由能[定義為其A值，Winstein et al.，J.Am.Chem.Soc.77，5562(1955)]。因而，取代基R的A值越大，采取R-平伏構(gòu)象的驅(qū)動力越大。于是，A值可被認(rèn)為是 示意圖I由軸向取代基賦予單取代椅式六元環(huán)的去穩(wěn)定化能。例如，甲基的A值約等于1.7kcal/mol[Hirsch，Top.Stereochem. 1，199(1967)]，相當(dāng)于室溫下甲基環(huán)己烷的平伏構(gòu)象異構(gòu)體的組分占95％。在理想狀態(tài)下，環(huán)己烷中的取代基的構(gòu)象自由能具有加和性。通常假設(shè)所有構(gòu)象效果具有加和性，即，在六元環(huán)體系中的各種去穩(wěn)相互作用各自獨(dú)立地進(jìn)行。在二取代、三取代和多取代的環(huán)己烷中，必須考慮取代基間的相互作用。這些相互作用可以升高其中一種椅式構(gòu)象的能量，使其變得不穩(wěn)定，從而有利于另一種反轉(zhuǎn)的椅式構(gòu)象，甚至有利于其它扭曲的(剛性或柔性的)環(huán)己烷幾何結(jié)構(gòu)。影響不同椅式構(gòu)象間平衡的最重要的相互作用包括1，2-反式雙平伏的一對取代基間的相互作用，以及1，3-順式雙軸向的一對取代基間的相互作用。因而，總的去穩(wěn)定化能(ED)可被描述為取代基的代表單一軸向相互作用的A值、1，2-雙平伏相互作用的G值和1，3-雙軸向相互作用的U值的總和[Corey，et al.，J.Org.Chem. 45，765(1980)]。
ED＝∑(A+G+U)就亞烷基環(huán)己烷來說，還涉及到其它的相互作用，特別是2-取代的衍生物。最重要的相互作用[稱作A13-張力，Johnso，Chem. Rev.68，375(1968)]存在于烯丙型片段中，平伏的R1和外亞甲基單元中的取代基R2之間(示意圖II)。當(dāng) 示意圖IIR1和R2都是中等或較大的基團(tuán)時，軸向構(gòu)象異構(gòu)體比平伏構(gòu)象異構(gòu)體具有優(yōu)勢[Malhotra et al.，J.Am.Chem. Soc.87，5492(1965)]。例如，當(dāng)R1＝R2＝Me時，兩種構(gòu)象間的能量差約為4.5kcal/mol，有利于軸向構(gòu)象異構(gòu)體。在R1＝Me且R2＝H的情況下，存在1∶3近位相互作用，使得系統(tǒng)的去穩(wěn)定化能增加約1.25 kcal/mol[Duraisamy et al.，J.Am.Chem. Soc.105，3264(1983)]。
在過去的25年中，維生素D的構(gòu)象行為受到很大的關(guān)注。很久以前認(rèn)為[Havinga，Experientia 29，1181(1973)]維生素D化合物可以以兩種快速平衡中的A-環(huán)椅式構(gòu)象異構(gòu)體的混合物而存在。這兩種構(gòu)象被簡稱為α-型和β-型(示意圖III)。在氯仿溶液中的維生素D2和D3的1H NMR研究證實了在這些B-環(huán)斷甾體(secosteroid)的兩種椅式構(gòu)象[La Mar et al.，J.Am.Chem Soc.96，7317(1974)；Wing et al.，J.Am.Chem. Soc.97，4980(1975)]間動態(tài)平衡的存在。類似的構(gòu)象平衡在25-羥基維生素D3(25-OH-D3)、1α-羥基維生素D3(1α-OH-D3)和天然激素1α，25-二羥基維生素D3(1α，25-(OH)2-D3)以及其它的一些A-環(huán)取代的維生素D衍生物[例如參見Helmer etal.，Arch.Biochem. Biophys.241，608(1985)；Sheves et al.，J.Org.Chem.42，3597(1977)；Berman et al.，J.Org.Chem.42，3325(1977)；Sheves et al.，J.Chem. Soc.Chem. Commun.643(1975)；Okamura et al.，J.Org.Chem.43，574(1978)]中也有發(fā)現(xiàn)。在維生素D分子的α-椅式構(gòu)象異構(gòu)體中，羥基是平伏的，而在β-椅式構(gòu)象異構(gòu)體中，羥基是軸向的。 示意圖III溶液中各種維生素D化合物的NMR研究也表明各種A-環(huán)構(gòu)象異構(gòu)體的比例很大程度上取決于所使用的溶劑[Helmer et al.，Arch.Biochem.Biophys.241，608(1985)]。不幸的是，由于溶解性的問題，不可能在水介質(zhì)中研究這些構(gòu)象異構(gòu)體。維生素D2和D3的X射線衍射研究證實了它們的A-環(huán)也以這種極端的α-和β-椅式構(gòu)象異構(gòu)體的等摩爾混合物的形式在固相中出現(xiàn)[Hull et al.，Acta Cryst，Sect.B，32，2374(1976)；Trinh et al.，J.Org.Chem. 41，3476(1976)]。令人感興趣的是，固態(tài)的25-OH-D3只以α-型存在，而天然的激素1α，25-(OH)2-D3只以A-環(huán)β-型存在[Trinh et al.，J.Chem. Soc.，Perkin Trans.II，393(1977)；Suwinska et al.，Acta Cryst，Sect.B，52，550(1996)]。X射線衍射研究也表明分子的C(5)＝C(6)C(7)＝C(8)雙烯部分幾乎是平面的，而外環(huán)的C(10)＝C(19)鍵由于空間張力，扭轉(zhuǎn)于平面外約55°。這個外亞甲基團(tuán)在α-椅式構(gòu)型中位于中均(mean)A-環(huán)平面之下，而在相對應(yīng)的β-椅式構(gòu)型中位于該平面的上方。在A-環(huán)上有一個對生物活性至關(guān)重要的1α-羥基取代的維生素D類似物中，1α-OH在α-椅式構(gòu)型中為軸向，在β-椅式構(gòu)型中為平伏(示意圖IV)。 示意圖IV必須補(bǔ)充的是，分子力學(xué)計算的結(jié)果表明與1，2-二亞甲基環(huán)己烷模型[Hofmann et al.，J.Org.Chem. 55，2151(1990)]的情況相似，維生素D預(yù)期存在A-環(huán)低能量構(gòu)象異構(gòu)體之外的半椅式或扭曲式[Mosquera et al.，Mol.Struct.168，125，(1988)；Hofer et al.，Monatsh.Fur Chemie，124，185(1993)]。
1974年，有人提出[Okamura et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 71，4194(1974)；Wing et al.，Science 186，939(1974)]，維生素D的鈣調(diào)能力僅限于那些1α-羥基(或假-1α-OH)占據(jù)平伏方向的A-環(huán)椅式構(gòu)象的化合物。根據(jù)該假設(shè)，這樣的構(gòu)象具有與蛋白質(zhì)受體結(jié)合的適當(dāng)?shù)膸缀涡螤?，而與蛋白質(zhì)受體的結(jié)合是引起導(dǎo)致體內(nèi)鈣質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)與活動化的生物學(xué)反應(yīng)的必要步驟。但是，最近對1α，25-二羥基-10，19-二羥基維生素D3化合物的生物學(xué)試驗的結(jié)果并不支持平伏方向的1-羥基具有最強(qiáng)生物學(xué)活性的想法。與此相反，強(qiáng)烈地傾向于具有1α-軸向的A-環(huán)椅式構(gòu)象異構(gòu)體的類似物，1α，25-二羥基-10(S)，19-二氫維生素D3具有最強(qiáng)的生物學(xué)反應(yīng)，并在腸內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)中顯示出非常顯著的活性。而且，更多的關(guān)于19-去甲維生素(norvitarmins)，尤其是那些在C-2位置有取代的19-去甲維生素的近來的研究表明，顯著的生物學(xué)活性是由具有軸向取向1α-羥基的化合物所提供的。因而據(jù)信，維生素D分子中1α-羥基的軸向取向?qū)ζ渖锘钚灾陵P(guān)重要，并且可以通過估計維生素中A-環(huán)構(gòu)象異構(gòu)平衡而對其生物學(xué)反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測?？梢韵嘈?，越多采取1α-羥基軸向取向，預(yù)期其生物學(xué)反應(yīng)越強(qiáng)。將該預(yù)測進(jìn)行合乎邏輯的推廣，則如下的A-環(huán)取代的維生素D將具有最強(qiáng)的活性1)形成anancomeric體系或其它相應(yīng)的體系，其中占優(yōu)勢的具有1α-OH軸向取向的構(gòu)象異構(gòu)體達(dá)到至少90％以上，即使A-環(huán)反轉(zhuǎn)的速率保持較快一這些類似物的特點(diǎn)是，A-環(huán)具有構(gòu)象自由的明確的幾何結(jié)構(gòu)，軸向1α-OH構(gòu)象異構(gòu)體具有顯著的能量優(yōu)勢(至少12 kcal/mol)；或是2)組成構(gòu)象鎖定的、剛性或扭曲的幾何結(jié)構(gòu)，其中的A-環(huán)只能采取一種椅式構(gòu)象，即，分子要么具有一個軸向1α-OH，要么即使它可以嚴(yán)重變形，也不可能反轉(zhuǎn)成為具有平伏1α-OH的相反形式。
禁止環(huán)己烷環(huán)反轉(zhuǎn)，但又可以被其椅式幾何結(jié)構(gòu)(示意圖V)接受的結(jié)構(gòu)限制包括1) 固定鍵(anchoring bond)(與一個七元或更小的環(huán)的反式結(jié)合鍵(trans-fusion bond))，2) 平化鍵(與一個含有六元環(huán)外雙鍵的七元或更小的環(huán)的結(jié)合鍵)，和3) 橋鍵(兩個相鄰的環(huán)鍵，其接界處由一含五個或更少的原子的橋相連)。 示意圖V應(yīng)該注意到的是，固定鍵和平化鍵的剩余取代基(或氫原子)必須相對六元環(huán)采取軸向取向。在(1，3)-橋聯(lián)的情況下，橋鍵必須相對六元環(huán)采取軸向排列。
因此，本發(fā)明提供了一類新的1α-羥基化的維生素D化合物。該化合物中A-環(huán)的構(gòu)象改變、修飾或被改變、修飾成為更有利于1α-羥基軸向取向的椅式構(gòu)象，并且A-環(huán)與傳統(tǒng)的5，7-二烯和C-D環(huán)系結(jié)合，該環(huán)系在D-環(huán)上的碳17位置結(jié)合有已知的側(cè)鏈。
這些新的類以物的結(jié)構(gòu)特征可由如下通式I表示 其中Y1和Y2可相同或不同，各自選自由氫原子和羥基保護(hù)基團(tuán)組成的組；其中Y3、Y4、Y5、Y6、Y7和Y8可相同或不同，各自選自由氫原子、甲基或分子式為-CR1R2R3的取代甲基、氨基或分子式為-NR1R2的取代氨基、膦基或分子式為-PR1R2的取代膦基、烷基亞硫?；?、芳基亞硫?；?、烷基硫?；?、芳基硫酰基和芳基組成的組，其中R1、R2、R3各自獨(dú)立地選自由氫原子、C1-5烷基、羥基烷基、氨基烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基、鹵素、羥基、保護(hù)羥基、烷氧基、芳氧基、?；?、氨基、烷基取代的氨基和芳基取代的氨基組成的組，其中的R1和R2一起代表橋氧基或-(CH2)m-基團(tuán)，其中m是2至5的整數(shù)；或者Y3和Y4在一起代表亞甲基；或者Y7和Y8在一起代表亞甲基；Y2和Y6或者Y2和Y7在一起可代表基團(tuán)-(CR1R2)n-，其中n是1至4的整數(shù)，且任一個-CR1R2-可被氧、硫或氮原子代替；Y5和Y8，或Y5和Y3，或Y3和Y8在一起可代表基團(tuán)-(CR1R2)r-，其中r是1至5的整數(shù)，且任一個-CR1R2-可被氧、硫或氮原子代替；Y5和Y6在一起可代表基團(tuán)＝CR4R5，R4和R5可相司或不同，各自選自由氫原子和Y3組成的組，條件是R4和R5不能為羥基；其中R4和Y2在一起可代表基團(tuán)-(CR1R2)s-，其中s是1至3的整數(shù)；其中基團(tuán)R代表維生素D型化合物的已知的任何典型側(cè)鏈。
更為特別的是，R可代表飽和或不飽和的1-35個碳的烴基，可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，并且可帶一個或更多的另外的取代基，如羥基或保護(hù)羥基、氟原子、羰基、酯、環(huán)氧基、氨基或其它雜原子基團(tuán)。優(yōu)選的該類側(cè)鏈結(jié)構(gòu)表示如下 其中的立體化學(xué)中心(對應(yīng)于甾體編號的C-20)可采取R或S構(gòu)型，(即，或者是碳-20的天然構(gòu)型，或者是20-epi構(gòu)型)，并且其中Z選自Y、-OY、-CH2COY、-C≡CY和-CH＝CHY，雙鍵可采取順式或反式幾何結(jié)構(gòu)，Y選自氫原子、甲基、-COR10和如下結(jié)構(gòu)的自由基 其中x和y各自代表從0到5的整數(shù)，R6自氫原子、氘原子、羥基、保護(hù)羥基、氟原子、三氟甲基和C1-5烷基，該C1-5烷基可以為直鏈或支鏈，且任選地帶一羥基或保護(hù)羥基取代基，R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自氘原子、氘代烷基、氫原子、氟原子、三氟甲基和C1-5烷基，該C1-5烷基可以為直鏈或支鏈，且任選地帶一羥基或保護(hù)羥基取代基，R6和R7在一起可代表一個橋氧基或亞烷基，＝CR7R8、或-(CH2)p-基團(tuán)，其中p是從2到5的整數(shù)，R8和R9在一起代表一個橋氧基或-(CH2)q-基團(tuán)，其中q是從2到5的整數(shù)，R10代表氫原子、羥基、保護(hù)羥基或C1-5烷基，并且在其中側(cè)鏈上位置為20、22或23的任一CH-基團(tuán)可以被氮原子所代替，或是側(cè)鏈上位置為20、22或23的任一-CH(CH3)-、-CH(R3)-或-CH(R2)-基團(tuán)可分別被氧原子或硫原子所代替。
連于C-20取代基的波浪線表示C-20可采取R或S構(gòu)型。
具有天然20 R-構(gòu)型的側(cè)鏈的重要例子具體表示如下式(a)、(b)、(c)、(d)和(e)，即25-羥基維生素D3中的側(cè)鏈(a)、維生素D3中的側(cè)鏈(b)、25-羥基維生素D2中的側(cè)鏈(c)、維生素D2中的側(cè)鏈(d)和C-24差向異構(gòu)的25-羥基維生素D2中的側(cè)鏈(e)
以上具有軸向取向1α-OH的新的化合物表現(xiàn)出期望的、并且非常有利的生物學(xué)活性。與1α，25(OH)2D3相比，這些化合物在被稱為“血鈣”活性的3種活性，即腸內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)活性、骨礦化活性和骨鈣活動化活性中的一種或多種，或細(xì)胞分化活性上，表現(xiàn)出更大的生物學(xué)活性。因此，這些化合物可能在其血鈣活性上高度專一。它們優(yōu)先的血鈣活性提示這些化合物可以被用于治療主要與骨質(zhì)流失有關(guān)的代謝性骨病。由于它們在骨方面優(yōu)先的血鈣活性，這些化合物的一種或幾種可以在需要形成骨的疾病的治療中作為優(yōu)選的藥物，如骨質(zhì)疏松癥，特別是低骨質(zhì)代謝的骨質(zhì)疏松癥、類固醇引起的骨質(zhì)疏松癥、老年性骨質(zhì)疏松癥或更年期后的骨質(zhì)疏松癥，以及甲狀旁腺功能減退、骨質(zhì)軟化和腎性骨質(zhì)營養(yǎng)不良等。另外，低血鈣癥同軟骨病和維生素D阻抗性軟骨病一樣，可以使用一種或幾種該化合物進(jìn)行治療。這些化合物另外也提供了一種哺乳動物雌性不育癥的治療方法。治療可以采用經(jīng)皮、口服(固體或液體形式)或胃腸外給藥。這些化合物可以以組合物的形式出現(xiàn)，用量從0.01μg/天至100μg/天，優(yōu)選的量是0.1μg/gm組合物至50μg/gm組合物，給藥量為0.1μg/天至50μg/天。
本發(fā)明的化合物也特別適合于以免疫系統(tǒng)失衡為特征的人體疾病的預(yù)防和治療，例如，自身免疫性疾病，包括多發(fā)性硬化癥、糖尿病、宿主對移植物的反應(yīng)、移植排異；也適合于炎癥的治療，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和哮喘，另外還可幫助骨折的痊愈和骨移植。痤瘡、禿頭癥、皮膚病如皮膚干燥(缺少真皮水分)、皮膚松弛(皮膚缺乏韌性)、缺少皮脂分泌和出現(xiàn)皺紋，以及高血壓等癥都可用一種或多種本發(fā)明的化合物進(jìn)行治療。
上述化合物也可以以很高的細(xì)胞分化性為特征，因此這些化合物也可作為治療牛皮癬和以未分化的皮膚細(xì)胞增生為特征的其它皮膚疾病，例如皮炎、濕疹、日光性皮膚角化癥等，或者作為抗癌藥物，特別是抗白血病、結(jié)腸癌、乳腺癌和前列腺癌。在治療疾病如牛皮癬時這些化合物可以以0.01至100μg/gm存在于組合物中，可局部、經(jīng)皮、口服(固體或液體形式)或胃腸外給藥，劑量為0.01μg/天至100μg/天。
本發(fā)明還提供了一種新的方法，用于修飾或改變1α-羥基化的維生素D化合物的結(jié)構(gòu)，以通過改變Iα-羥基化的維生素D化合物的A-環(huán)構(gòu)象平衡使其有利于1α-羥基軸向取向的椅式構(gòu)象而提高化合物的生物學(xué)活性。該方法的實現(xiàn)通過兩種途徑一種是鎖定A-環(huán)的椅式構(gòu)象，使其具有1α-羥基軸向取向的幾何結(jié)構(gòu)；另一種是在A-環(huán)上添加一個或多個取代基，通過它們與分子內(nèi)A-環(huán)上其它取代基的相互作用提供驅(qū)動力，使A-環(huán)采取1α-羥基軸向取向的椅式構(gòu)象。
發(fā)明詳述在說明書與權(quán)利要求中，術(shù)語“羥基保護(hù)基團(tuán)”是指那些起到暫時性羥基保護(hù)功能的任何基團(tuán)，例如烷氧羰基、?；⑼榛坠柰榛蛲榛蓟杓淄榛?下文中簡單地稱為“甲硅烷基”)和烷氧烷基。烷氧羰基保護(hù)基團(tuán)為烷基-O-CO-基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲氧羰基或烯丙氧羰基。術(shù)語“?；北硎?至6個碳原子的烷酰基，包括所有同分異構(gòu)體，或是1至6個碳原子的羧基烷?；缫叶；?、丙二酰基、琥珀酰基、戊二?；蚴欠减；绫郊柞；?，或是鹵素取代的、硝基取代的或烷基取代的苯甲酰基。權(quán)利要求中所使用的詞語“烷基”，是指含1至10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，包括其所有同分異構(gòu)體。烷氧烷基保護(hù)基團(tuán)包括甲氧甲基、乙氧甲基、甲氧乙氧甲基、或四氫呋喃基和四氫吡喃基。優(yōu)選的甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二丁基甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、二苯基叔丁基甲硅烷基及類似的烷基化的甲硅烷基。術(shù)語“芳基”特指苯基或烷基取代的苯基、硝基取代的苯基或鹵代苯基。
“保護(hù)羥基”是指被上述用以對羥基功能作暫時性或永久性保護(hù)的任可基團(tuán)衍生化或保護(hù)的羥基，所述基團(tuán)例如為如前所述的甲硅烷基、烷氧烷基、?；蛲檠豸驶！傲u基烷基”、“氘代烷基”、“氨基烷基”、“鹵代烷基”、“烷氧烷基”、“芳氧烷基”和“氟烷基”是指分別被一個或多個羥基、氘原子、氨基、鹵素、烷氧基、芳氧基或氟原子取代所得的烷基。“鹵素”基團(tuán)包括周期表中VIIA族中的五種元素氟、氯、溴、碘、砹中的任一種。
如前所述，本發(fā)明的新的類似物可用如下通式表示 其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和R的定義加本文前面所列。優(yōu)選的類似物如下1.2-取代1α-羥基維生素D化合物1.1 2α-取代含有2α-取代基U的維生素。該維生素的特點(diǎn)是具有很大的構(gòu)象自由能(A值)，因此這個C(2)的取代基為平伏取向，而1α-羥基為軸向取向 其中U選自由甲基、通式為CR1R2R3的取代甲基、氨基或通式為NR1R2的取代氨基、膦基或通式為PR1R2的取代膦基、烷基或芳基亞硫酰基、烷基或芳基硫酰基和芳基組成的組，其中R1、R2、R3各自獨(dú)立地選自由氫原子、烷基、羥基烷基、氨基烷基、鹵代烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、芳基、鹵素、羥基、保護(hù)羥基、烷氧基、芳氧基、?；被屯榛蚍蓟〈被M成的組，其中的R1和R2一起代表橋氧基或-(CH2)m-基團(tuán)，m是2至5的整數(shù)。1.2 2α-取代及與3β-O成環(huán)含有固定鍵體系的維生素，即含有一個連接C(2)和C(3)-O的附加的環(huán)。該維生素的特點(diǎn)是C(2)和C(3)位的取代基為反式雙平伏取向，而1α-羥基為軸向取向。 其中R1、R2如上所述，n為從1至4的整數(shù)，且任何一個CR1R2-均可被氧、硫或氮原子所代替。1.3 2-亞烷基化合物2-亞甲基進(jìn)一步被U所取代的維生素。該維生素的特點(diǎn)是A-環(huán)的1，4-二亞甲基環(huán)己烷體系中末端烯原子上的取代基為順式取向，即C(6)-C(7)鍵和C(1’)-U鍵為順式取向。取代基U由于其尺寸的原因與平伏的1α-羥基有強(qiáng)烈的相互作用，因此具有1α-羥基軸向取向的反轉(zhuǎn)的A-環(huán)椅式構(gòu)象是有利的 其中U如上所述，條件是U不能為-OH。1.4 與3β-O有一附加連接的2-亞烷基化合物含有平化鍵體系的維生素，即環(huán)外的2-亞甲基進(jìn)一步被取代形成含C(3)-O的環(huán)。該維生素的特點(diǎn)是其中A-環(huán)的1，4-二亞甲基環(huán)己烷體系中末端烯原子上的取代基為反式取向，即C(6)-C(7)鍵和C(1’)-C(2’)R1R2鍵為反式取向。因此該維生素的C(3)-O取代基為平伏取向，而1α-羥基為軸向取向 其中R1、R2如上所述，s為從1至3的整數(shù)，且任何一個-CR1R2-均可被氧、硫或氮原子所代替。2. 4-α取代及與3β-O成環(huán)含有固定鍵體系的維生素，即含有一個連接C(4)和C(3)-O的附加的環(huán)。該維生素的特點(diǎn)是在C(3)和C(4)位的取代基為反式的雙平伏取向，而1α-羥基為軸向取向。 其中R1、R2如上所述，n為從1至4的整數(shù)，且任何一個-CR1R2-均可被氧、硫或氮原子所代替。3. 10β-取代含有10β-取代基U的維生素，U由于其尺寸的原因與C(7)-H有強(qiáng)烈的相互作用，因此1α-羥基軸向取向的反轉(zhuǎn)的A-環(huán)椅式構(gòu)象是有利的 其中U如前所述。4. 1，3-雙軸向橋聯(lián)化合物4.1 2β，4β-橋聯(lián)含有橋聯(lián)鍵體系的維生素，即含有一個連接C(2)和C(4)的附加的環(huán)。該維生素的特點(diǎn)是C(2)和C(4)位的取代基為順式1，3-雙軸向取向，因此其1α-羥基為軸向取向 其中R1、R2如前所述，r為從1至5的整數(shù)，且任何一個-CR1R2-均可被氧、硫或氮原子所代替。4.2 2β，10β-橋聯(lián)含有橋聯(lián)鍵體系的維生素，即含有一個連接C(2)和C(10)的附加的環(huán)。該維生素的特點(diǎn)是C(2)和C(10)位的取代基為順式1，3-雙軸向取向，因此其1α-羥基為軸向取向 其中R1、R2如上所述，r為從1至5的整數(shù)，且任何一個-CR1R2-均可被氧、硫或氮原子所代替。4.3 4β，10β-橋聯(lián)含有橋聯(lián)鍵體系的維生素，即含有一個連接C(4)和C(10)的附加的環(huán)。該維生素的特點(diǎn)是C(4)和C(10)位附加的取代基為順式1，3-雙軸向取向，因此其1α-羥基為軸向取向 其中R1、R2如上所述，r為從1至5的整數(shù)，且任何一個-CR1R2-均可被氧、硫或氮原子所代替。
制備通式如I及1.1-4.3的化合物的方法為已知方法。著重參考Zhuetal，Chem. Rev.95，1877(1995)和Dai et al，Synthesis 1383(1994)，文中敘述了合成這類化合物的方法。
在本說明書中應(yīng)注意，術(shù)語“24-同型”指的是一個亞甲基的增加、術(shù)語“24-雙同型”指的是兩個亞甲基在側(cè)鏈的碳24位的增加。同樣的，“三同型”指的是三個亞甲基的增加。另外，術(shù)語“26，27-二甲基”指的是碳26和27位甲基的增加，從而使得R3和R4為乙基。同樣的，術(shù)語“26，27-二乙基”指的是26和27位乙基的增加，從而使得R3和R4為丙基。
在以下所列的化合物中，連接于A-環(huán)的特殊取代基需加入命名法中。例如，如果連接于A-環(huán)碳2位的烷基取代基為甲基，術(shù)語“2-甲基”需放在各命名的化合物之前。如果連接于A-環(huán)碳2位的烷基取代基為乙基，術(shù)語“2-乙基”需放在各命名的化合物之前，依次類推。另外，如果連接于碳20位的甲基為橋式(epi)構(gòu)型或非天然構(gòu)型，術(shù)語“20(S)”或“20-橋式”需包含于下列各命名的化合物中。如果需要，下列化合物也可以為維生素D2型。
當(dāng)側(cè)鏈不飽和時通式如I的化合物的具體的優(yōu)選的例子是19-去甲-24-同型-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；19-去甲-24-雙同型-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；19-去甲-24-三同型-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；19-去甲-26，27二甲基-24-同型-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；19-去甲-26，27二甲基-24-雙同型-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；19-去甲-26，27二甲基-24-三同型-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；19-去甲-26，27二乙基-24-同型-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；
19-去甲-26，27二乙基-24-雙同型-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；19-去甲-26，27二乙基-24-三同型-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；19-去甲-26，27二丙基-24-同型-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；19-去甲-26，27二丙基-24-雙同型-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3；和19-去甲-26，27二丙基-24-三同型-1，25-二羥基-22-脫氫維生素D3。
當(dāng)側(cè)鏈飽和時通式如I的化合物的具體的優(yōu)選的例子是19-去甲-24-同型-1，25-二羥基維生素D3；19-去甲-24-雙同型-1，25-二羥基維生素D3；19-去甲-24-三同型-1，25-二羥基維生素D3；19-去甲-26，27二甲基-24-同型-1，25-二羥基維生素D3；19-去甲-26，27二甲基-24-雙同型-1，25-二羥基維生素D3；19-去甲-26，27二甲基-24-三同型-1，25-二羥基維生素D3；19-去甲-26，27二乙基-24-同型-1，25-二羥基維生素D3；19-去甲-26，27二乙基-24-雙同型-1，25-二羥基維生素D3；19-去甲-26，27二乙基-24-三同型-1，25-二羥基維生素D3；19-去甲-26，27二丙基-24-同型-1，25-二羥基維生素D3；19-去甲-26，27二丙基-24-雙同型-1，25-二羥基維生素D3；19-去甲-26，27二丙基-24-三同型-1，25-二羥基維生素D3。
為了達(dá)到治療的目的，根據(jù)本領(lǐng)域已知的傳統(tǒng)方法，本發(fā)明中通式I定義的新的化合物可以為藥學(xué)應(yīng)用而配方成無毒的溶劑中的溶液劑，或適當(dāng)?shù)娜軇┗蜉d體中的乳劑、混懸劑、分散劑，或與固體載體形成的丸劑、片劑、膠囊劑。這些藥物中還可含有其它藥學(xué)可接受的、無毒的賦形劑，如穩(wěn)定劑、抗氧化劑、黏合劑、著色劑、乳化劑和調(diào)味劑等。
這些化合物可采用口服、局部、胃腸外或經(jīng)皮給藥。這些化合物的較好的給藥方式是胃腸外或靜脈滴注，或適當(dāng)?shù)臒o菌溶液，或以液體口服液或固體制劑形式經(jīng)消化道吸收的形式，或以霜劑、膏劑、貼劑及其它類似的適于經(jīng)皮給藥的形式。適當(dāng)?shù)囊灾委煘槟康牡幕衔锏膭┝糠秶蓮拿刻?.01μg至100μg，優(yōu)選的是每天0.1μg至50μg，該劑量可根據(jù)不同的適應(yīng)癥、病情嚴(yán)重程度、患者的反應(yīng)情況進(jìn)行調(diào)整，這些是本領(lǐng)域所熟知的。因為該新化合物所表現(xiàn)出的作用特異性，用藥時可適當(dāng)?shù)夭捎脝为?dú)用藥，在不同程度的骨礦物活動化與鈣轉(zhuǎn)運(yùn)刺激有利的情況下，也可以與其它活性維生素D，如1α-羥基維生素D2或D3、1α，25-二羥基維生素D3的不同的劑量合用。
用于上述的細(xì)胞分化如牛皮癬和其它惡性腫瘤的治療的組合物，包括有效量的一種或多種上述通式I所代表的維生素D化合物作為活性成分，以及適當(dāng)?shù)妮d體。根據(jù)本發(fā)明，這些化合物的有效量從每克組合物0.01μg至100μg，可采用局部、經(jīng)皮、口服或胃腸外給藥，給藥劑量為0.1μg/天至100μg/天。
這些化合物可制成霜劑、洗劑、膏劑、局部藥貼、丸劑、膠囊劑或片劑，或在藥學(xué)上無毒與可接受的溶劑或油中的溶液劑、乳劑、分散劑、混懸劑等，這些制劑中另外還可含有其它藥學(xué)上無毒或有益的成分，如穩(wěn)定劑、抗氧化劑、著色劑、黏合劑、乳化劑或調(diào)味劑。
這些化合物較好的是以有效使前髓細(xì)胞分化成正常巨噬細(xì)胞的量給藥。上述的劑量為適當(dāng)?shù)膭┝?，如本領(lǐng)域所熟知的，給藥量大小可根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、癥狀及患者的反應(yīng)情況進(jìn)行調(diào)整。
本發(fā)明的配方中包括一種與藥學(xué)可接受的載體相結(jié)合的活性成分，有時還包括其它的治療成分。載體必須為“可接受的”，即與其它成分兼容，且對其受體無毒害。
本發(fā)明適于口服給藥的配方可以采用不連續(xù)單位的形式，如膠囊、小袋、藥片或藥糖塊等，其中含有預(yù)定量的活性成分；采用藥粉或顆粒劑的形式；采用在水或非水溶劑里的溶液劑或混懸劑的形式；或采用水包油或油包水的乳劑的形式。
適于直腸給藥的配方可以采用栓劑的形式，其中活性成分與載體，如可可黃油混合；或采用灌腸劑的形式。
適于胃腸外給藥的配方可以方便地包括活性成分的無菌的油性或水性制劑，優(yōu)選的該制劑與受體的血液等張。
適于局部給藥的配方包括液體或半液體制劑，如擦劑、洗劑、applicants、水包油或油包水的乳劑如霜劑、膏劑、糊劑；或是溶液劑或混懸劑如滴劑；或噴霧劑。
在哮喘病的治療中，可以采用吸入粉末、自推進(jìn)或噴霧劑配方使用噴罐、噴霧器或噴瓶來分散。配方中被分散時的顆粒尺寸優(yōu)選為10至100μ。
這些配方可以方便地以劑量單位的形式提供，且可以用藥學(xué)領(lǐng)域熟知的方法制備。術(shù)語“劑量單位”指的是一個整體，即一種單一劑量，該劑可以作為物理上和化學(xué)上穩(wěn)定的單元劑量對患者使用，包括同樣的活性成分或者和固體或液體的藥學(xué)稀釋劑或載體的混合物。
作為最廣泛的應(yīng)用，本發(fā)明涉及任何具有維生素D內(nèi)核的維生素D類似物?！熬S生素D內(nèi)核”指的是一個中心部分，由五個碳原子的取代的鏈組成，這五個碳原子相應(yīng)于維生素D3的8、14、13、17和20位，且在鏈末端的20位上連接有代表維生素D型化合物的典型側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)部分(例如本文前述的R)，5，7-雙烯部分在8位上同活性1-α羥基維生素D類似物的A-環(huán)相連(見本文通式I)。因此，本發(fā)明也包含對于維生素D3中典型的六元C-環(huán)和五元D-環(huán)的多種已知的修飾。
因此，與通式I所代表的化合物一樣，下面的通式Ia所代表的化合物也包含于本發(fā)明 在上式Ia中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和Z的定義與本文前面的定義相同。至于X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9，這些取代基可以相同或不同，為氫原子或短鏈烷基，即C1-5的烷基如甲基、乙基或正丙基。另外，成對的取代基X1和X4或X5，X2或X3和X6或X7，X4或X5和X8或X9，當(dāng)它們與化合物中心部分的3個相鄰的碳原子，分別相應(yīng)于位置8、14、13或14、13、17或13、17、20在一起考慮時，可以相同或不同，并形成一個飽和或不飽和，取代或未取代的3，4，5，6或7元的碳環(huán)。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物可以表示為下列通式的其中之一 在上面的通式Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、R、Z、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、和X8與本文前面的定義相同。取代基Q代表一個飽和或不飽和，取代或末取代的由0，1，2，3或4個碳原子組成的烴鏈，優(yōu)選的是-(CH2)k-基團(tuán)，其中k為等于2或3的整數(shù)。
制備通式Ia～I(xiàn)h所代表的化合物的方法是已知的。特別參考國際申請?zhí)枮镻CT/EP94/02294的專利申請，該專利申請的申請日是1994年7月7日，公布日期是1995年1月19日，國際公布號為WO95/01960。
權(quán)利要求
1.一種修飾1α-羥基化的維生素D化合物的血鈣活性從而提高體內(nèi)活性的方法，包括改變1α-羥基化的維生素D化合物的A-環(huán)構(gòu)象平衡，使其更有利于采取所述A-環(huán)的1α-羥基軸向取向的椅式構(gòu)象。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中改變構(gòu)象平衡的步驟包括將A-環(huán)椅式構(gòu)象鎖定于具有軸向取向的1α-羥基的幾何結(jié)構(gòu)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中的鎖定步驟包括在A-環(huán)上添加一個固定鍵體系。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中的固定鍵體系包括連接于A-環(huán)碳2和碳3位的具有反式雙平伏取向的取代基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中A-環(huán)和固定鍵體系具 其中R1和R2如上所述，n為從1至4的整數(shù)，且任何一個CR1R2-均可被氧、硫或氮原子所代替。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中的固定鍵體系包括連接于A-環(huán)碳3和碳4位的具有反式雙平伏取向的取代基。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中的A-環(huán)和固定鍵體系具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1和R2如上所述，n為從1至4的整數(shù)，且任何一個CR1R2-均可被氧、硫或氮原子所代替。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中的鎖定步驟包括在A-環(huán)上添加一個平化鍵體系。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中的A-環(huán)和平化鍵體系 其中R1和R2如上所述，s為從1至3的整數(shù)，且任何一個CR1R2-均可被氧、硫或氮原子所代替。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中的鎖定步驟包括在A-環(huán)上添加一個橋鍵體系。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中的橋鍵體系包括連接在A-環(huán)碳2和碳4位的具有順式1，3-雙軸向取向的取代基。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中的A-環(huán)和橋鍵體系具 其中R1和R2如上所述，r為從1至5的整數(shù)，且任何一個CR1R2-均可被氧、硫或氮原子所代替。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中的橋鍵體系包括連接于A-環(huán)碳2和碳10位的具有順式1，3-雙軸向取向的取代基。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中的A-環(huán)和橋鍵體系具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1和R2如上所述，r為從1至5的整數(shù)，且任何一個CR1R2-均可被氧、硫或氮原子所代替。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中的橋鍵體系包括連接于A-環(huán)碳4和碳10位的具有順式1，3-雙軸向取向的取代基。
16.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中的A-環(huán)和橋鍵體系具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1和R2如上所述，r為從1至5的整數(shù)，且任何一個CR1R2-均可被氧、硫或氮原子所代替。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中改變構(gòu)象平衡的步驟包括在A-環(huán)上添加一個或多個取代基，該取代基與A-環(huán)上的其它取代基相互作用，從而提供使A-環(huán)采取1α-羥基軸向取向的椅式構(gòu)象的驅(qū)動力。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中連接于A-環(huán)碳2位的取代基具有大于約1.4 kcal/mol的構(gòu)象自由能，且C-2取代基采取平伏取向。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中的A-環(huán)具有如下結(jié)構(gòu) 其中U選自由甲基、通式為CR1R2R3的取代甲基、氨基或通式為NR1R2的取代氨基、膦基或通式為PR1R2的取代膦基、烷基或芳基亞硫?；?、烷基或芳基硫?；头蓟M成的組，其中R1、R2、R3各自獨(dú)立地選自由氫原子、烷基、羥基烷基、氨基烷基、鹵代烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、芳基、鹵素、羥基、保護(hù)羥基、烷氧基、芳氧基、?；?、氨基和烷基或芳基取代氨基組成的組，其中的R1和R2一起代表橋氧基或-(CH2)m-基團(tuán)，m是2至5的整數(shù)。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中的A-環(huán)具有如下結(jié)構(gòu) 其中U如權(quán)利要求19所述，條件是U不能為-OH基團(tuán)。
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中連接于A-環(huán)碳10位的取代基具有大于約1.4 kcal/mol的構(gòu)象自由能，且C-10取代基采取軸向取向。
22.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中的A-環(huán)具有如下結(jié)構(gòu) 其中U如權(quán)利要求19所述。
23.一種提高1α-羥基化的維生素D化合物的生物學(xué)反應(yīng)的方法，包括估計1α-羥基化的維生素D化合物的A-環(huán)的構(gòu)象平衡，以確定所述1α-羥基采取軸向或平伏取向的程度；以及如果主要采取平伏取向，則向A-環(huán)添加一個取代基而修飾A-環(huán)，該取代基將所述A-環(huán)鎖定于保持1α-羥基軸向取向的椅式構(gòu)象；或是向A-環(huán)添加一個取代基而修飾A-環(huán)，該取代基提供使A-環(huán)采取1α-羥基軸向取向的椅式構(gòu)象的驅(qū)動力。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中修飾A-環(huán)的步驟包括在A-環(huán)上添加一個固定鍵體系。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中的固定鍵體系添加在連接于A-環(huán)碳2和碳3位的取代基之間。
26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中的固定鍵體系添加在連接于A-環(huán)碳3和碳4位的取代基之間。
27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中修飾A-環(huán)的步驟包括在A-環(huán)上添加一個平化鍵體系。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中的平化鍵體系添加在連接于A-環(huán)碳2和碳3位的取代基之間。
29.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中修飾A-環(huán)的步驟包括在A-環(huán)上添加一個橋鍵體系。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中的橋鍵體系添加在連接于A-環(huán)碳2和碳4位的取代基之間。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中的橋鍵體系添加在連接于A-環(huán)碳2和碳10位的取代基之間。
32.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中的橋鍵體系添加在連接于A-環(huán)碳4和碳10位的取代基之間。
33.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中修飾A-環(huán)的步驟包括向A-環(huán)上的碳2位添加一個取代基，該取代基的構(gòu)象自由能大于約1.4 kcal/mol。
34.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中修飾A-環(huán)的步驟包括向A-環(huán)上的碳10位添加一個取代基，該取代基的構(gòu)象自由能大于約1.4 kcal/mol。
35.一種具有如下通式的化合物 其中Y1和Y2可相同或不同，各自選自由氫原子和羥基保護(hù)基團(tuán)組成的組；其中Y3、Y4、Y5、Y6、Y7和Y8可相同或不同，各自選自由氫原子、甲基或通式為-CR1R2R3的取代甲基、氨基或通式為-NR1R2的取代氨基、膦基或通式為-PR1R2的取代膦基、烷基亞硫?；?、芳基亞硫酰基、烷基硫酰基、芳基硫酰基和芳基組成的組，其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自由氫原子、C1-5烷基、羥基烷基、氨基烷基、鹵代烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、芳基、鹵素、羥基、保護(hù)羥基、烷氧基、芳氧基、?；?、氨基、烷基取代氨基和芳基取代氨基組成的組，其中的R1和R2一起代表橋氧基或-(CH2)m-基團(tuán)，m是2至5的整數(shù)；或者Y3和Y4在一起代表亞甲基；或者Y7和Y8在一起代表亞甲基；Y2和Y6或者Y2和Y7在一起可代表基團(tuán)-(CR1R2)n-，n是1至4的整數(shù)，且任何一個-CR1R2-可被氧、硫或氮原子所代替；Y5和Y8，或Y5和Y3，或Y3和Y8在一起可代表基團(tuán)-(CR1R2)r-，r是1至5的整數(shù)，且任何一個-CR1R2-可被氧、硫或氮原子所代替；Y5和Y6在一起代表基團(tuán)＝CR4R5，其中R4和R5可相同或不同，各自選自由氫原子和Y3組成的組，條件是R4和R5不能為羥基；其中R4和Y2在一起可代表基團(tuán)-(CR1R2)s-，s是1至3的整數(shù)；R由如下結(jié)構(gòu)表示 其中在碳20位的立體化學(xué)中心可采取R或S構(gòu)型，并且其中Z選自Y、-OY、-CH2OY、-C≡CY或-CH＝CHY，雙鍵可采取順式或反式幾何結(jié)構(gòu)，Y選自氫原子、甲基、-COR10或如下結(jié)構(gòu)的自由基 其中x和y各自代表從0到5的整數(shù)，R6選自氫原子、氘原子、羥基、保護(hù)羥基、氟原子、三氟甲基或C1-5烷基，該C1-5烷基可以為直鏈或支鏈，并且任選地，帶一個羥基或保護(hù)羥基，R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自氘原子、氘代烷基、氫原子、氟原子、三氟甲基或C1-5烷基，該C1-5烷基可以為直鏈或支鏈，并且任選地，帶一個羥基或保護(hù)羥基，R6和R7在一起代表橋氧基或亞烷基、＝CR7R8、或-(CH2)p-基團(tuán)，p是從2到5的整數(shù)，R8和R9在一起代表橋氧基或-(CH2)q-基團(tuán)，q是從2到5的整數(shù)，R10代表氫原子、羥基、保護(hù)羥基或C1-5烷基，且其中側(cè)鏈上20、22或23位的任一CH-基團(tuán)可以被氮原子所代替，或是20、22或23位的任一-CH(CH3)-、-CH(R3)-或-CH(R2)-基團(tuán)可分別被氧原子或硫原子所代替。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，具有如下的通式 其中U選自由甲基、通式為CR1R2R3的取代甲基、氨基或通式為NR1R2的取代氨基、膦基或通式為PR1R2的取代膦基、烷基或芳基亞硫酰基、烷基或芳基硫?；头蓟M成的組，其中R1、R2、R3各自獨(dú)立地選自由氫原子、烷基、羥基烷基、氨基烷基、鹵代烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、芳基、鹵素、羥基、保護(hù)羥基、烷氧基、芳氧基、酰基、氨基和烷基或芳基取代氨基組成的組，其中R1和R2一起代表橋氧基或-(CH2)m-基團(tuán)，m是2至5的整數(shù)。
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，具有如下的通式 其中R1和R2如權(quán)利要求36所述，n是從1到4的整數(shù)，且任何一個CR1R2-可被氧、硫或氮原子所代替。
38.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，具有如下的通式 其中U如權(quán)利要求36所述，條件是U不能為-OH基團(tuán)。
39.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，具有如下的通式 其中R1和R2如權(quán)利要求36所述，s是從1到3的整數(shù)，且任何一個CR1R2-可被氧、硫或氮原子所代替。
40.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，具有如下的通式 其中R1和R2如權(quán)利要求36所述，n是從1到4的整數(shù)，且任何一個CR1R2-可被氧、硫或氮原子所代替。
41.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，具有如下的通式 其中U如權(quán)利要求36所述。
42.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，具有如下的通式 其中R1和R2如權(quán)利要求36所述，r是從1到5的整數(shù)，且任何一個CR1R2-可被氧、硫或氮原子所代替。
43.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，具有如下的通式 其中R1和R2如權(quán)利要求36所述，r是從1到5的整數(shù)，且任何一個CR1R2-可被氧、硫或氮原子所代替。
44.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，具有如下的通式 其中R1和R2如權(quán)利要求36所述，r是從1到5的整數(shù)，且任何一個CR1R2-可被氧、硫或氮原子所代替。
45.一種藥物組合物，含有有效量的至少一種如權(quán)利要求35所述的化合物，以及藥學(xué)可接受的賦形劑。
46.劑量單位形式的如權(quán)利要求45所述的藥物組合物。
47.含有約0.01μg至約100μg所述至少一種化合物的如權(quán)利要求46所述的藥物組合物。
48.局部用藥形式的如權(quán)利要求45所述的藥物組合物。
49.口服形式的如權(quán)利要求45所述的藥物組合物。
50.一種治療需要保持或增加骨質(zhì)的代謝性骨病的方法，包括給予患者有效量的如權(quán)利要求35所述的化合物。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中的疾病為老年性骨質(zhì)疏松癥。
52.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中的疾病為更年期后的骨質(zhì)疏松癥。
53.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中的疾病為類固醇誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥。
54.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中的疾病為低骨轉(zhuǎn)換的骨質(zhì)疏松癥。
55.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中的疾病為骨軟化癥。
56.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中的疾病為腎性骨營養(yǎng)不良。
57.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中的疾病為佝僂病。
58.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中的疾病為維生素D阻抗性佝僂病。
59.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中的化合物口服給藥。
60.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中的化合物胃腸外給藥。
61.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中的化合物經(jīng)皮給藥。
62.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中的化合物以每天0.1μg至50μg的劑量給藥。
63.一種治療特征在于反常的細(xì)胞增生或細(xì)胞分化的疾病的方法，包括給予患者有效量的如權(quán)利要求35所述的化合物。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中的疾病為牛皮癬。
65.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中的疾病為選自由白血病、結(jié)腸癌、乳腺癌和前列腺癌組成的組的癌癥。
66.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中的疾病為選自由皮炎、濕疹和角化癥組成的組的皮膚病。
67.一種治療特征在于免疫系統(tǒng)失衡的疾病的方法，包括給予患者有效量的如權(quán)利要求35所述的化合物。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中的疾病為多發(fā)性硬化癥。
69.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中的疾病為糖尿病。
70.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中的疾病為移植排異。
71.一種治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，包括給予風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者有效量的如權(quán)利要求35所述的化合物。
72.一種治療哮喘的方法，包括給予哮喘患者有效量的如權(quán)利要求35所述的化合物。
73.一種治療高血壓的方法，包括給予高血壓患者有效量的如權(quán)利要求35所述的化合物。
74.一種治療低血鈣癥的方法，包括給予低血鈣癥患者有效量的如權(quán)利要求35所述的化合物。
75.一種治療甲狀旁腺功能減退的方法，包括給予甲狀旁腺功能減退的患者有效量的如權(quán)利要求35所述的化合物。
76.一種治療雌性不育癥的方法，包括給予雌性哺乳動物有效量的如權(quán)利要求35所述的化合物。
77.一種治療痤瘡的方法，包括給予痤瘡患者有效量的如權(quán)利要求35所述的化合物。
78.一種治療禿頭癥的方法，包括給予禿頭癥患者有效量的如權(quán)利要求35所述的化合物。
79.一種治療選自由皮膚缺乏韌性、起皺紋、真皮缺少水分和皮脂分泌不足組成的組的皮膚病的方法，包括通過局部、口服或胃腸外給藥的方式給予患者有效量的如權(quán)利要求35所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過改變A－環(huán)構(gòu)象平衡使之有利于1α－羥基軸向取向的椅式構(gòu)象來修飾或改變1α－羥基化的維生素D化合物的結(jié)構(gòu),以提高其生物學(xué)活性的方法。這通過以下途徑實現(xiàn):將A－環(huán)椅式構(gòu)象鎖定于一種1α－羥基軸向取向的幾何結(jié)構(gòu);或者向A－環(huán)添加一個或多個取代基,該取代基可以和分子內(nèi)或A－環(huán)上的其它取代基相互作用,從而提供使A－環(huán)采取1α－羥基軸向取向的椅式構(gòu)象的驅(qū)動力。
文檔編號C07C403/00GK1308609SQ99808426
公開日2001年8月15日 申請日期1999年3月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月21日
發(fā)明者赫克托·F·德呂卡, 拉法爾·R·西欽斯基 申請人:威斯康星校友研究基金會