專利名稱：利用環(huán)氧化酶－2的抑制物預防心血管疾病的方法
技術領域：
本發(fā)明屬于預防心血管疾病領域。更具體地說，本發(fā)明利用環(huán)氧化酶-2的抑制物或其衍生物預防心血管疾病，包括動脈粥樣硬化。
背景技術：
前列腺素在發(fā)炎過程中起作重要的作用，抑制前列腺素的產生，尤其是PGG2、PGH2和PGE2的產生，已經成為開發(fā)消炎藥的共同目標。但是，通常用于緩解因前列腺素引起的疼痛及與發(fā)炎相伴隨的腫脹的非類固醇類消炎藥(NSAID’s)也會同時影響與發(fā)炎過程無關的其它前列腺素調節(jié)過程。因此，使用高劑量的最通常的NSAID’s可導致嚴重的副作用，包括危及生命的潰瘍，這限制了它們的治療潛能。NSAID’s的替代物是使用皮質類固醇，這也會產生嚴重的不利影響，尤其是當長期治療時。
已經發(fā)現NSAIDs通過抑制人體內二十碳四烯酸/前列腺素途徑中的酶來防止前列腺素的產生，這些酶包括環(huán)氧化酶(COX)。最近發(fā)現的與發(fā)炎有關的可誘導的酶(稱為“環(huán)氧化酶-2(COX-2)”或“前列腺素G/H合成酶II”)提供了一種可行的抑制目標，它能更有效地緩解炎癥和更少地導致激烈的副作用。
最近，發(fā)炎在心血管疾病中的作用得到了進一步的認識。Ridker etal.(New Eng.J.Med.，336，973-9(1997))描述了發(fā)炎在心血管疾病中的一種可能作用。J.Boyle(J.Path.，181，93-9(1997))描述了血小板破裂與動脈粥樣硬化發(fā)炎的關聯(lián)。
美國專利5,380,738，5,344,991，5,393,790，5,434,178，5,474,995，5,510,368和WO文獻WO96/06840，WO96/03388，WO96/03387，WO96/19469，WO96/25405，WO95/15316，WO94/15932，WO94/27980，WO95/00501，WO94/13635，WO94/20480，和WO94/26731中記載了選擇性地抑制環(huán)氧化酶-2的化合物。
吡唑基-1-苯磺酰胺已被記述為環(huán)氧化酶-2的抑制物，有希望用于治療發(fā)炎，關節(jié)炎和疼痛，且在臨床前及臨床試驗上表現出有很小的副作用。它們在血管疾病中治療炎癥的應用已經在美國專利5,466,823中記載，但是它們用于預防心血管相關疾病的應用在此前還未有記載。
本發(fā)明目的在于利用環(huán)氧化酶-2的抑制物預防與心血管疾病相關的炎癥。更具體地說，本發(fā)明涉及利用環(huán)氧化酶-2的抑制物或其衍生物預防心血管疾病。
發(fā)明的詳細描述本發(fā)明為需要預防心血管疾病的受治療者提供了一種預防方法，該方法包括用治療上有效劑量的環(huán)氧化酶-2的抑制物或其衍生物或其藥用鹽來治療受治療者。
上述方法可用于預防受治療者的與炎癥相關的心血管疾病，但又不局限于此。該方法可用于預防冠狀動脈疾病、動脈瘤、動脈硬化、粥樣動脈硬化，包括心臟移植粥樣動脈硬化、心肌梗塞、栓塞、中風、血栓，包括靜脈血栓、心絞痛，包括不穩(wěn)定心絞痛、冠狀血小板發(fā)炎、細菌引起的發(fā)炎，包括衣原體引起的發(fā)炎、病毒引起的發(fā)炎、和與外科手術相關的發(fā)炎，如血管移植，包括冠狀動脈搭橋手術、換血管術，包括血管成形術、斯滕特固定模定位、動脈硬膜切除術、或其它對動脈、靜脈和毛細血管的侵害性過程。
術語“預防”在這里包括對于臨床上明顯的心血管疾病征兆的預防和對個體出現臨床前心血管疾病明顯階段性征兆的預防。這包括對有發(fā)展成心血管疾病危險的人的預防性治療。
短語“治療上有效”是用于衡量在避免一般與替代的治療方法相關的不利副反應的同時，獲得改善疾病嚴重性和每種藥劑單獨治療期間發(fā)病率的目標的藥劑劑量。
對治療來說，“受治療者”包括易患任意一種已知的心血管疾病的任何人或動物受治療者，一般指人。受治療者可能因飲食、受細菌或病毒的感染，具有通常的特征，在遺傳上易患心血管疾病等等而處于危險中。
在上述方法中，心血管疾病包括(但不限于)已知包含發(fā)炎癥狀的那些疾病和可受環(huán)氧化酶-2調節(jié)的那些疾病。
心血管疾病的預防中使用的二十碳四烯酸的新陳代謝途徑中環(huán)氧化酶的抑制物可通過多種機理抑制酶的活性。舉例而言，這里描述的方法中使用的抑制物可通過作為酶的被作用物來直接抑制酶的活性。使用環(huán)氧化酶-2的選擇性抑制物非常有利在于使使用非選擇性的NSAID’s會產生的胃的副作用減至最小，尤其是期望用于長期的預防性治療。
術語“環(huán)氧化酶-2抑制物”表示能夠抑制環(huán)氧化酶-2，而不會明顯抑制環(huán)氧化酶-1的化合物。它最好包含具有小于0.2uM的環(huán)氧化酶-2 IC50的化合物，并且環(huán)氧化酶-2抑制比環(huán)氧化酶-1抑制的選擇性比率至少為50，最好至少為100。更好的是，化合物具有大于1uM的環(huán)氧化酶-1 IC50，最好大于10uM。
這里提供的方法涉及利用環(huán)氧化酶-2的抑制物或其衍生物預防與發(fā)炎相關的心血管疾病。在最佳實施例中，環(huán)氧化酶-2的抑制物選自meloxicam(Boehringer Ingelheim)，nimesulide(Helsinn)，MK-966(Merck & Co)，L-783003(Merck & Co)，T-614(Toyama)，D-1367(Chiroscience)，L-748731(Merck & Co)，CT3(AtlanticPharmaceutical)，CGP-28238(Novartis)，BF-389(Biofor/Scherer)，GR-253035(Glaxo Wellcome)，(E)-4-(1，3-bis(cyclohexylmethyl)-1，2，3，6-tetrahydro-2，6-dioxo-9H-purin-8-yl)cinamic acid(Glaxo Wellcome)，L-745337(Merck & Co)，及分子式I的化合物
其中A取代基選自部分不飽和或不飽和雜環(huán)及部分不飽和或不飽和碳環(huán)；其中R1是至少一個選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳香基的取代基，其中R1在可取代位置上被一個或多個選自烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羥基、羥烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳香氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺?；Ⅺu基、烷氧基和烷硫基的自由基選擇性取代；其中R2是甲基或氨基；其中R3是選自氫基、鹵基、烷基、鏈烯基、炔基、氧代基、氰基、羧基、氰烷基、雜環(huán)氧基、烷基氧、烷硫基、烷基羰基、環(huán)烷基、芳香基、鹵代烷基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)烷基、酰基、烷基硫代烷基、羥基烷基、烷氧羰基、芳羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧烷基、芳基硫代烷基、芳氧烷基、芳烷基硫代烷基、芳烷氧烷基、烷氧芳烷氧烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳氨基羰基、N-烷基-N-芳氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺?；?、芳基磺?；?、N-烷基-N-芳基氨基磺?；淖杂苫?；或者是它們的藥用鹽。
抑制環(huán)氧化酶-2的一類最好化合物由meloxicam(BoehringerIngelheim)，nimesulide(Helsinn)，MK-966(Merck & Co)，L-783003(Merck & Co)，T-614(Toyama)，D-1367(Chiroscience)，L-748731(Merck & Co)，L-745337(Merck & Co)，和分子式I的化合物組成，其中A選自5-或6-節(jié)的部分不飽和雜環(huán)，5-或6-節(jié)不飽和雜環(huán)，9-或10-節(jié)不飽和稠合雜環(huán)，低聚環(huán)鏈烯基和苯基；其中R1選自5-和6-節(jié)雜環(huán)，低聚環(huán)烷基，低聚環(huán)鏈烯基和選自苯基、聯(lián)苯基和萘基的芳香基，其中R1在取代位置上被選自低聚烷基、低聚鹵代烷基、氰基、羧基、低聚烷氧羰基、羥基、低聚羥烷基、低聚鹵代烷氧基、氨基、低聚烷基氨基、苯氨基、低聚烷氧基烷基、低聚烷基亞磺?；Ⅺu基、低聚烷氧基和低聚烷硫基的一個或多個自由基選擇性取代；其中R2是甲基或氨基；其中R3是選自氫基、氧基、氰基、羧基、低聚烷氧羰基、低聚羧基烷基、低聚氰基烷基、鹵基、低聚烷基、低聚烷氧基、低聚環(huán)烷基、苯基、低聚鹵代烷基、5-或6-節(jié)雜環(huán)基、低聚羥基烷基、低聚芳烷基、芳香基、苯基羰基、低聚烷氧烷基、5-或6-節(jié)雜烷氧基、氨基羰基、低聚烷基氨基羰基、低聚烷基氨基、低聚氨基烷基、低聚烷基氨基烷基、苯氧基和低聚芳烷氧基的自由基；或者是它們的藥用鹽。
抑制環(huán)氧化酶-2的更好的一類化合物由meloxicam(Boehringer Ingelheim)，nimesulide(Helsinn)，MK-966(Merck &Co)，L-783003(Merck & Co)，T-614(Toyama)，D-1367(Chiroscienee)，L-748731(Merck & Co)，L-745337(Merck & Co)，和分子式I的化合物組成，其中A選自惡唑基、異惡唑基、呋喃基、噻吩基、二氫呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、異噻唑基、苯并呋喃基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、苯基和吡啶基；其中R1選自在取代位置被一個或多個甲基基團選擇性取代的吡啶基，在取代位置被下述一個或多個自由基團選擇性取代的苯基甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、羥基、羥基甲基、三氟甲氧基、氨基、N-甲氨基、N、N-二甲氨基、N-乙氨基、N、N-二丙氨基、N-丁氨基、N-甲基-N-乙氨基、苯氨基、甲氧甲基、甲基亞磺?；?、氟基、氯基、溴基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、n-丁氧基、戊氧基和甲硫基；其中R2是甲基或氨基；其中R3是選自氫基、氧基、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基丙基、羧基甲基、羧基乙基、氰基甲基、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、六氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、n-丁氧基、戊氧基、環(huán)己基、苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、惡唑基、呋喃基、吡唑基、羥基甲基、羥基丙基、苯甲基、甲酰基、苯基羰基、甲氧基甲基、呋喃甲氧基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N、N-二甲基氨基羰基、N、N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N、N-二丙基氨基、N-丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、氨基甲基、N、N-二甲基氨基甲基、N-甲基-N-乙基氨基甲基、芐氧基、和苯氧基的自由基；或者是它們的藥用鹽。
具有特別興趣的一族特殊化合物由下列化合物及其藥用鹽組成meloxicam(Boehringer Ingelheim)，nimesulide(Helsinn)，MK-966(Merck & Co)，L-783003(Merck & Co)，T-614(Toyama)，D-1367(Chiroscience)，L-748731(Merck & Co)，L-745337(Merck & Co)；8-乙?；?3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基)苯基-咪唑基(1，2-a)吡啶；5，5二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃；
5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-二(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-二(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-(二氟甲基)-5-基苯-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-氰基-5-(4-氟基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲磺?；?苯基]螺[3.4]辛-6-烯；5-(3-氯-4-甲氧苯基)-6-[4-(甲磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3-氯-4-甲氧苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；5-(3，5-二氯-4-甲氧苯基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰苯基)噻唑；2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰苯基)噻唑；
5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-2-甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰苯基)-2-三氟甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰苯基)-2-芐氨基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰苯基)-2-(1-丙氨基)噻唑；2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-2-三氟甲基噻唑；1-甲磺酰基-4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)環(huán)戊-4，6-二烯-3-基]苯；4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲磺?；?苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-吡啶-3-腈；2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-吡啶-3-腈；6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-2-苯基-吡啶-3-腈；4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-[1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-4-[1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-6-[1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯磺酰胺；2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-甲基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-苯基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-咪唑；2-(3-氟-4-甲氧苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；1-[4-(甲磺?；?苯基]-2-苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺；N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；乙基[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸酯；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-(2-苯乙基)-1H-吡唑；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-(2-苯乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-2-三氟甲基-1H-咪唑；4-[4-(甲磺?；?苯基]-5-(2-苯硫基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；
2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；4-[2-(3-氯-4-甲氧苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺；1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]苯；5-二氟甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-3-苯基異惡唑；4-[3-乙基-5-苯基異惡唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-5-苯基異惡唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羥甲基-5-苯基異惡唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基-異惡唑-4-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；1-[2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；1-[2-(2，4-二氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；1-[2-(4-三氟甲基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；1-[2-(4-甲基硫代苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；
1-[2-(4-甲氧苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯；1-[2-(2，3-二氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；4-[2-(3-氟-4-甲氧苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(3-氯-4-甲氧苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲磺?；?苯；4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；乙基2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]惡唑-2-基]-2-苯甲基-乙酸酯；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4(甲磺?；?苯基]惡唑-2-基]乙酸；2-(叔-丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]惡唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-2-苯基惡唑；4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]惡唑；和4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-2-三氟甲基-4-惡唑]苯磺酰胺。
更特別關心的一族特殊化合物由下列化合物及其藥用鹽組成MK-966(Merck & Co)，L-752，860(Merck & Co)；L-783003(Merck& Co)，T-614(Toyama)，D-1367(Chiroscience)，L-748731(Merck& Co)，L-745337(Merck & Co)；和分子式I的化合物4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-5-[1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基異惡唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羥甲基-3-苯基異惡唑-4-基]苯磺酰胺；[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-惡唑基]苯磺酰胺；4-[2-甲基-4-苯基-5-惡唑基]苯磺酰胺；和4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基-2-三氟甲基)-4-惡唑基]苯磺酰胺。
環(huán)氧化酶-2的抑制物的一個子類選自分子式II的化合物
其中R4選自氫基、烷基、鹵代烷基、烷氧羰基、氰基、氰基烷基、羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、環(huán)烷基氨基羰基、芳氨基羰基、羧基烷基氨基羰基、羧基烷基、芳烷氧基羰基烷基氨基羧基、氨基羰基烷基、烷氧基羰基氰基鏈烯基、和羥基烷基；其中R5選自氫基、烷基、氰基、羥基烷基、環(huán)烷基、烷基磺酰基和鹵基；其中R6選自芳烯基、芳香基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基和雜環(huán)；其中R4在取代位置被下述一個或多個自由基團選擇性取代，鹵基、烷硫基、烷基磺酰基、氰基、硝基、鹵代烷基、烷基、羥基、鏈烯基、羥基烷基、羧基、環(huán)烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨磺?；?、雜環(huán)和氨基；
或它們的藥用鹽或衍生物。
特別關心的一類化合物由分子式I的化合物組成，其中R4選自氫基、低聚烷基、低聚鹵代烷基、低聚烷氧基羰基、氰基、低聚氰基烷基、羧基、氨基羰基、低聚烷基氨基羰基、低聚環(huán)烷基氨基羰基、芳氨基羰基、低聚羧基烷基氨基羰基、低聚氨基羰基烷基、低聚芳烷氧基羰基烷基氨基羰基、低聚羧基烷基、低聚烷氧基羰基氰基鏈烯基和低聚羥基烷基；其中R5選自氫基、低聚烷基、氰基、低聚羥基烷基、低聚環(huán)烷基、低聚烷基磺?；望u基；其中R6選自芳烯基、芳香基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基和雜環(huán)化合物；其中R4在取代位置被下述一個或多個自由基團選擇性取代，鹵基、低聚烷硫基、低聚烷基磺?；?、氰基、硝基、低聚鹵代烷基、低聚烷基、羥基、低聚鏈烯基、低聚羥基烷基、羧基、低聚環(huán)烷基、低聚烷基氨基、低聚二烷基氨基、低聚烷氧羰基、氨基羰基、低聚烷氧基、低聚鹵代烷氧基、氨磺?；?、五或六節(jié)的雜環(huán)化合物和氨基；或其藥用鹽或衍生物。
分子式I的化合物內特別關心的一族特殊化合物由下列化合物、其衍生物和藥用鹽組成；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氯-4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；和4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
分子式I的化合物內更特別關心的一族特殊化合物由下列化合物、其衍生物和藥用鹽組成；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；和4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；衍生物包括結構上與環(huán)氧化酶-2抑制物相關的或具有大體相同的生物活性的所有化合物。舉例而言，這些抑制物包括(但不局限于)藥物前體。
術語“氫基”指單個氫原子(H)。該氫自由基可和例如一個氧原子結合形成羥基基團，或兩個氫自由基與一個碳原子結合形成一個亞甲基(-CH2-)。當單獨使用或與其它詞，如“鹵代烷基”、“烷基硫?；?、“烷氧基烷基”和“羥基烷基”合用時，術語“烷基”指包含具有1～20個碳原子，或較好是1～12個碳原子的直鏈或支鏈基團。更好的烷基基團是具有1～10個碳原子的“低聚烷基”。最好的烷基基團是具有1～6個碳原子的“低聚烷基”。這些基團的例子包括甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基和類似物。術語“鏈烯基”指包括具有至少一個碳-碳雙鍵的2～20個碳原子的直鏈或支鏈基團，或較好是2～12個碳原子的直鏈或支鏈基團。更好的烷基基團是具有2～6個碳原子的“低聚鏈烯基”基團。鏈烯基基團的例子包括乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。術語“炔基”指具有2～20個碳原子的直鏈或支鏈基團，或較好是2～12個碳原子的直鏈或支鏈基團。更好的炔基基團是具有2～10個碳原子的“低聚炔基”基團。最好的炔基基團是具有2～6個碳原子的低聚炔基基團。這些基團的例子包括丙炔基、丁炔基和類似物。術語“鏈烯基”、“低聚鏈烯基”包括具有“順式”和“反式”方向，或另稱為“E”和“Z”方向的基團。術語“環(huán)烷基”包括具有3～12個碳原子的飽和碳環(huán)基團。更好的環(huán)烷基基團是具有3～8個碳原子的“低聚環(huán)烷基”基團。這些基團的例子包括環(huán)丙烷、、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷和環(huán)己烷。術語“環(huán)鏈烯基”包括具有3～12個碳原子的部分不飽和碳環(huán)基團。更好的環(huán)鏈烯基基團是具有4～8個碳原子的“低聚環(huán)鏈烯基”基團。這些基團的例子包括環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)戊二烯和環(huán)己烯。術語“鹵基”指鹵原子如氟、氯、溴或碘。術語“鹵代烷基”包括選擇性一個或多個烷基碳原子被上述鹵原子取代的基團。具體地包括單鹵代烷基、雙鹵代烷基和多鹵代烷基基團。一個單鹵代烷基基團在基團內可能有一個碘、溴、氯或氟原子。雙鹵代或多鹵代烷基基團可能具有兩個或多個相同的鹵原子或由不同的鹵代基團的組合物?！暗途埯u代烷基”包括具有1～6個碳原子的基團。鹵代烷基的例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基。二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。術語“羥基烷基”包括具有1～10個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，其中選擇性一個碳原子可被一個或多個羥基基團取代。更好的羥基烷基基團是具有1～6個碳原子和一個或多個羥基基團的低聚羥基烷基。這些基團的例子包括羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基和羥基己基。術語“烷氧基”和“烷基化氧”包括均具有1～10個碳原子的烷基部分的直鏈或支鏈含氧基團。更好的烷氧基基團是具有1～6個碳原子的“低聚烷氧基”基團。這些基團的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、和叔丁氧基。術語“烷氧基烷基”包括具有連接在烷基基團上的一個或多個烷氧基的烷基基團，即形成單烷氧基烷基和雙烷氧基烷基基團。“烷氧基”基團可進一步被一個或多個鹵原子，例如氟、氯或溴取代，形成鹵代烷氧基基團。更好的鹵代烷氧基基團是具有1～6個碳原子和一個或多個鹵基的“低聚鹵代烷氧基”。這些基團的例子包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。術語“芳香基”單獨或組合使用時表示含有一個、兩個或三個環(huán)的碳環(huán)芳香系統(tǒng)，這些環(huán)可以懸掛方式連接在一起，或者可稠合在一起。術語“芳香基”包括芳香基團，例如苯基、萘基、四羥基萘基、1，2-二氫化茚和聯(lián)二苯。芳香基部分在取代位置可以被一個或多個取代基取代，取代基獨立地選自烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基、芳烷氧基、羥基、氨基、鹵基、硝基、烷基氨基、?；?、氰基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基和芳烷氧羰基。術語“雜環(huán)基”包括飽和、部分不飽和和不飽和的含雜原子環(huán)狀基團，其中雜原子可以選自氮、硫和氧。飽和雜環(huán)基基團的例子包括含1到4個氮原子的飽和的3～6節(jié)雜單環(huán)基團(例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等等)；含1～2個氧原子和1～3個氮原子的飽和的3～6節(jié)雜單環(huán)基團(例如嗎啉基等等)；含1～2個硫原子和1～3個氮原子的飽和的3～6節(jié)雜單環(huán)基團(例如噻唑烷基等等)。部分不飽和雜環(huán)基團的例子包括二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃和二氫噻唑。術語“雜芳香基”包含不飽和雜環(huán)基團。不飽和雜環(huán)基團也稱為“雜芳香基”，其例子包括含1～4個氮原子的不飽和的3～6節(jié)雜單環(huán)基團，例如，吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(例如，4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等等)、四唑基(例如，1H-四唑基、2H-四唑基等等)等等；含1～5個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團，例如，吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、苯咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯三唑基、四唑噠嗪基(例如，四唑[1，5-b]噠嗪基等)等等；含一個氧原子的不飽和3～6節(jié)雜單環(huán)基團，例如，吡喃基、呋喃基等等；含一個硫原子的不飽和的3～6節(jié)雜單環(huán)基團，例如，噻吩基等等；含1～2個氧原子和1～3個氮原子的不飽和的3～6節(jié)雜單環(huán)基團，例如，惡唑基、異惡唑基、惡二唑基(例如，1，2，4-惡二唑基、1，3，4-惡二唑基、1，2，5-惡二唑基等)等等；含1～2個氧原子和1～3個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團(例如，苯惡唑基、苯惡二唑基等等)；含1～2個硫原子和1～3個氮原子的不飽和3～6節(jié)雜單環(huán)基團，例如，噻唑基、噻二唑基(例如，1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)等等；含1～2個硫原子和1～3個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團(例如，苯噻唑基、苯噻二唑基等等)和類似物。該術語還包含雜環(huán)基團與芳香基團稠合而成的基團。這些稠合的雙環(huán)基團的例子包括苯呋喃、苯噻吩和類似物。所述的“雜環(huán)基團”可以有1到3個取代基，例如烷基、羥基、鹵基、烷氧基、氧基、氨基和烷基氨基。術語“烷硫基”包含含有與一個二價硫原子相連的1～10個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團。更好的烷硫基是具有1～6個碳原子的烷基基團“低聚烷硫基”基團。這些低聚烷硫基基團的例子是甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。術語“烷硫基烷基”包括含有通過二價硫原子與1～10個碳原子的烷基相連的烷硫基的基團。更好的烷硫基烷基基團是具有1～6個碳原子的烷基的“低聚烷硫基烷基”基團。這些低聚烷硫基烷基基團的例子包括甲硫基甲基。術語“烷基亞磺酰基”包含含有連接在一個二價-S(＝O)基團上的1～10個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團。更好的烷基亞磺?；鶊F是具有1～6個碳原子的烷基的“低聚烷基亞磺?；被鶊F。這些低聚烷基亞磺?；睦影谆鶃喕酋；?、乙基亞磺酰基、丁基亞磺酰基及己基亞磺酰基。不論是單獨使用或與其它術語聯(lián)合使用，例如烷基碘?；?，術語“磺?；狈謩e表示二價基團-SO2-?！巴榛酋；卑ㄟB接在磺?；鶊F上的烷基基團，其中烷基如上所述。更好的烷基磺酰基基團是具有1～6個碳原子的“低聚烷基磺?；?。這些低聚烷基磺?；鶊F的例子包括甲基磺?；?、乙基磺?；氨酋；?。“烷基磺?；边€可進一步由一個或多個鹵原子，例如氟、氯或溴取代，以提供鹵代烷基磺酰基基團。術語“氨磺?；?sulfamyl)”、“氨基磺?；奔啊鞍被酋；?sulfonamidyl)”表示NH2O2S-。術語“?；北硎居袡C酸除去羥基之后形成的基團。這種?；鶊F的例子包括烷?；胺减；鶊F。這種低聚烷酰基的例子包括甲?；?、乙酰基、丙?；?、丁?；?、異丁酰基、戊?；?、異戊?；?、新戊?；⒓乎；?、三氟乙?；?。術語“羰基”無論是單獨或與其它詞合用，如“烷氧基羰基”，均指-(C＝O)-。術語“芳酰基”包括帶有上述羰基基團的芳香基基團。芳酰基的例子包括苯?；?，萘酰基及類似物，所述芳?；械姆枷慊杀涣硗馊〈Ｐg語“羧基(carboxy)”或“羧基(carboxyl)”無論單獨或與其它詞合用，如羧基烷基，均指-CO2H。術語“羧基烷基”包含以羧基基團取代的烷基基團。更好的是包含上述低聚烷基的“低聚羧基烷基”，并且可在烷基基團上被鹵基進一步取代。這些低聚羧基烷基基團的例子包括羧基甲基，羧基乙基和羧基丙基。術語“烷氧基羰基”指包含有通過氧原子和羰基基團相連的上述烷氧基的基團。更好的烷氧基羰基基團是其烷基部分具有1～6個碳原子的“低聚烷氧基羰基”基團。這些低聚烷氧基羰基(酯)基團的例子包括取代或未被取代的甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基和己氧基羰基。術語“烷基羰基”、“芳香基羰基”和“芳烷基羰基”包括具有連接到羰基基團上的上述烷基、芳香基和芳烷基的基團，這些基團的例子包括取代或未取代的甲基羰基，乙基羰基，苯基羰基和芐基羰基。術語“芳烷基”包含芳香基取代的烷基基團，如芐基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基和二苯乙基。所述芳烷基中的芳香基可進一步被鹵基、烷基、烷氧基、鹵氧烷基和鹵烷氧基取代。芐基和苯甲基術語可以互換。術語“雜環(huán)烷基”包含飽和及部分不飽和的雜環(huán)取代烷基，例如吡咯烷基甲基，和雜芳香基取代的烷基基團，如吡啶甲基、喹啉甲基、噻吩甲基、呋喃甲基、和喹啉乙基。所述雜芳烷基中的雜芳香基可另外被鹵基、烷基、烷氧基、鹵氧烷基和鹵烷氧基取代。術語“芳烷氧基”包含通過氧原子與其它基團相連的芳烷基。術語“芳烷氧烷基”包含通過氧原子與烷基相連的芳烷氧基。術語“芳烷硫基”包含連有一個硫原子的芳烷基。術語“芳烷硫基烷基”包含通過一個硫原子與一個烷基相連的芳烷硫基。術語“氨基烷基”包含以一個或多個氨基取代的烷基基團。更好的是“低聚氨基烷基”基團。這些基團的例子包括氨基甲基、氨基乙基和類似物。術語“烷基氨基”指被一個或兩個烷基基團取代的氨基基團。較好的是烷基部分有1～6個碳原子的“低聚N-烷基氨基”基團。合適的低聚烷基氨基可以是單或雙烷基氨基，例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基或類似物?！胺及被敝副灰粋€或兩個芳香基取代的氨基基團，如N-苯基氨基。“芳香基氨基”基團可在基團的芳香環(huán)部分上被進一步取代。術語“芳烷基氨基”包含通過一個氨基氮原子與其它基團相連的芳烷基基團。術語“N-芳香基氨基烷基”和“N-芳香基-N-烷基-氨基烷基”指分別被一個芳香基，或一個芳香基和一個烷基取代，并且具有與烷基基團相連的氨基的氨基基團。這些基團的例子包括N-苯基氨基甲基和N-苯基-N-甲基氨基甲基。術語“氨基羰基”指分子式為-C(＝O)NH2的酰胺基。術語“烷基氨基羰基”指在氨基氮原子上被一個或兩個烷基取代的氨基羰基基團。較好的是“N-烷基氨基羰基”，“N，N-二烷基氨基羰基”基團。更好的是具有如上所述的低聚烷基部分的“低聚N-烷基氨基羰基”，“低聚N，N-二烷基氨基羰基”。術語“烷基氨基烷基”包含具有與氨基烷基相連的一個或多個烷基的基團。術語“芳烷氧基”包括具有通過二價氧原子與一個烷基相連的芳香基的基團?！胺剂蚧榛卑ň哂型ㄟ^二價硫原子與一個烷基相連的芳香基的基團。
本發(fā)明的方法中所用的化合物可以其游離堿或藥用酸加合鹽的方式存在。術語“藥用鹽”包含通常用于形成堿金屬鹽和形成游離酸或游離堿的加合鹽的鹽。鹽若是藥用的，其性質并不重要。分子式I的化合物的合適的藥用酸加合鹽可以由無機酸或有機酸制備。無機酸的例子有鹽酸、溴化氫、碘化氫、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合適的有機酸可以選自脂族酸、環(huán)脂族酸、芳香酸、芳脂族酸、雜環(huán)酸、羧酸和帶磺基的有機酸，例子有甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙二酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲酰酸、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸(pamoic)、甲基磺酰酸、乙基磺酰酸、苯基磺酰酸、泛酸、2-羥基乙基磺酰酸、甲苯磺酰酸、磺胺酸、環(huán)己胺磺酰酸、硬脂酸、algenic，β-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖酸和半乳糖醛酸。分子式I的化合物的合適的藥用堿加合鹽包括由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅制成的金屬鹽，或由N，N-二苯基乙二胺，氯代普魯卡因堿，膽堿，二羥基乙二胺，麥格魯明堿(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因堿制成的有機鹽。所有這些鹽都可以由分子式I的相應化合物通過常規(guī)方式制得，例如，通過使合適的酸或堿與分子式I的化合物反應制得。
生物學評估幾種動物模型可以用來評估對心血管疾病的預防作用，包括對動脈粥樣硬化的預防。見Stehbens，Prog.Card.Dis.，XXIX，1007-28(1986)和Zhang et al.，Science，258，468-71(1992)。
一種用于動脈粥樣硬化的APOe小鼠模型已經被Roselear等人描述(Arterioscle.Thromb.Vasc.Biol.，16，1013-18(1996))。環(huán)氧化酶-2的抑制劑在劑量為20毫克/千克時對預防動脈粥樣硬化損傷應有活性。
本發(fā)明包括預防心血管疾病的藥用成分，包含治療上有效劑量的分子式I的化合物，同時有至少一種藥用載體，輔助劑或稀釋劑(在此合稱為“載體”材料)，如果需要，還包括其它活性成分。本發(fā)明中的活性化合物可以由本領域的技術人員眾所周知的適當路線，最好以適于該路線的藥用成份的形式，并以對計劃的治療有效的劑量給藥。活性化合物和成分可以通過，例如，口服、靜脈注射、腹腔、鼻腔、支氣管、皮下、肌肉或局部給藥的方式(包括噴霧器)給藥。
這里所用的方法和成分可以單獨使用或與本領域技術人員熟知的輔助療法一起使用預防心血管疾病。這里描述的方法和成分可以用作輔助治療。舉例而言，環(huán)氧化酶-2的抑制劑可以單獨或與其它藥劑、藥品或營養(yǎng)品聯(lián)合使用。
具有大量已經商業(yè)化、臨床評估和處于臨床前研發(fā)階段的治療心血管疾病的藥劑，這些藥劑可供選擇與環(huán)氧化酶-2選擇性抑制劑一起使用，通過聯(lián)合藥物療法預防心血管疾病。這些藥劑可以是選自(但不限于)幾大類藥劑中的一或多種藥劑，所述幾大類藥劑為，低脂藥，包括IBAT抑制劑、祛脂乙酯、煙酸、statin、CETP抑制劑、膽汁酸多價螯合劑，抗氧化劑，包括維生素E和丙丁酚，IIbIIIa拮抗劑(包括xemilofiban和orbofiban)，醛固酮抑制劑(包括螺甾內酯和epoxymexrenone)，AII拮抗劑(包括losartan)，β-阻滯劑，阿斯匹林、強效利尿藥和ace抑制劑。
定義利用環(huán)氧化酶-2抑制劑和一種或多種其它藥劑的“聯(lián)合治療”術語(或“輔助治療”)意圖包括以使聯(lián)合用藥產生有利效果的方式，將每種藥劑按一定的順序給藥，及包括大體上同時將這些藥劑給藥，如將這些活性藥劑按固定比例以單一配方給藥，或將每種藥劑以各自獨立的配方一起給藥。
對于口服給藥，藥用成分可以是，例如，片劑、膠囊、懸浮液或液體的形式。藥用成份最好以含有特定量的活性成分的劑量單位的形式制成。這些劑量單位的例子包括膠囊、片劑、粉末、丸劑或懸浮液，帶有傳統(tǒng)的添加劑例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或土豆淀粉；帶有粘合劑例如結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；帶有分解劑例如玉米淀粉、土豆淀粉或鈉羧甲基纖維素；及帶有潤滑劑例如滑石粉或硬脂酸鎂?；钚猿煞忠部梢曰衔锏姆绞酵ㄟ^注射給藥，其中例如，生理鹽水、葡萄糖或水用作合適的載體。
對于靜脈、肌肉、皮下、或腹腔給藥，化合物可與無菌溶液混合，無菌溶液最好與受體的血液等滲壓。這種配方可通過將固體活性成份溶于水中而制得，該水含有生理相容物質，例如氯化納、甘氨酸和類似物，具有和生理條件相適的緩沖pH值以產生水溶液，并使所述溶液無菌。該配方可存在于單一或多劑量容器中，例如密封的安瓿瓶或小瓶。
適合非腸胃給藥的配方包括活性化合物的無菌溶液制劑，它最好等滲制成。注射制劑也可通過把化合物懸浮或乳化在非水溶劑，例如植物油、合成硬脂酸甘油、高硬脂酸酯或丙二醇，乙二醇中配制而成。
局部使用的配方包括已知的凝膠、乳霜、油、和類似物。對于通過氣霧輸送，化合物可以由已知的氣霧exipient，例如生理鹽水配制而成，并利用可商業(yè)獲得的噴霧器給藥。以脂肪酸方式的配方可用于提高生物相容性。對于需輸送到肺的預防應用，氣霧輸送是優(yōu)選的方法。
對于直腸給藥，可利用堿把活性成分配制成栓劑，堿在室溫是固體，而在體溫下融化或溶解。常用的堿包括古柯油、甘油制的膠、氫化植物油、不同分子量的聚乙二醇、和聚乙烯硬脂酸鹽的脂肪酸酯。
可以參考已知的治療或預防制度確定劑量形式和數量。給藥的治療上有效的化合物的數量及利用本發(fā)明的化合物和/或合成物治療疾病的制劑制度取決于多種因素，包括年齡、體重、性別和受治療者的身體條件，疾病的嚴重程度，實施的路線和頻率，采用的特定化合物，部位，及接受治療的個體的藥物動力學特性，所有可以產生很大的變化。如果局部給藥，而不是全身給藥，預防給藥，而不是治療給藥，則所用化合物的劑量可以較低。既可以根據必要施以經常性的治療也可以根據主治醫(yī)生的判斷施以階段性治療。本領域的技術人員將領會要用藥的抑制物的劑量制度或者治療上有效的數量需要根據不同的個體情況被優(yōu)化。藥用合成物中可包含約0.1～2000毫克的活性成分，較好的是約0.5～500毫克的活性成分，最好是1～200毫克的活性成分。每天的劑量為約0.01～100毫克/千克體重，較好的是約0.5～50毫克/千克體重，最好的是約0.1～20毫克/千克體重較合適。每日的劑量可以每天一到四劑的形式給藥。
所有這里引用的專利文獻均作為參考文獻包含于此。
雖然已經通過特殊實施例描述了本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于這些實施例的細節(jié)。
權利要求
1.一種需要預防心血管疾病的受治療者中與發(fā)炎相關的心血管疾病的預防方法，該方法包括用治療上有效數量的環(huán)氧化酶-2的抑制物或其衍生物或其藥用鹽治療受治療者。
2.按照權利要求1所述的方法，其中心血管疾病選自冠狀動脈疾病的預防、動脈瘤、動脈硬化、粥樣動脈硬化，包括心臟移植粥樣動脈硬化、心肌梗塞、栓塞、中風、血栓，包括靜脈血栓、心絞痛，包括不穩(wěn)定心絞痛、冠狀血小板發(fā)炎、細菌引起的發(fā)炎，包括衣原體引起的發(fā)炎、病毒引起的發(fā)炎、和與外科手術相關的發(fā)炎，所述外科手術是例如血管移植，包括冠狀動脈搭橋手術、換血管術，包括血管成形術、斯滕特固定模定位、動脈硬膜切除術、或其它對動脈、靜脈和毛細血管的侵害性過程。
3.按照權利要求2所述的方法，其中心血管疾病是粥樣動脈硬化。
4.按照權利要求2所述的方法，其中心血管疾病是血栓。
5.一種在受治療者中預防與發(fā)炎相關的心血管疾病的方法，所述方法包括利用治療上有效數量的化合物治療該受治療者，該化合物選自美洛昔康(Boehringer Ingelheim)，尼美舒利(Helsinn)，MK-966(Merck & Co)，L-783003(Merck & Co)，T-614(Toyama)，D-1367(Chiroscience)，L-748731(Merck & Co)，CT3(AtlanticPharmaceutical)，CGP-28238(Novartis)，BF-389(Biofor/Scherer)，6R-253035(Glaxo Wellcome)，(E)-4-(1，3-二(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸(Glaxo Wellcome)，L-745337(Merck & Co)，及分子式I的化合物或者是它們的藥用鹽
其中A是選自部分不飽和或不飽和雜環(huán)及部分不飽和或不飽和碳環(huán)的取代基；其中R1是至少一個選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳香基的取代基，其中R1在可取代位置上被一個或多個選自烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羥基、羥烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳香氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺?；Ⅺu基、烷氧基和烷硫基的基團隨意取代；其中R2是甲基或氨基；其中R3是選自氫基、鹵基、烷基、鏈烯基、炔基、氧代基、氰基、羧基、氰烷基、雜環(huán)氧基、烷基氧、烷硫基、烷基羰基、環(huán)烷基、芳香基、鹵代烷基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)烷基、酰基、烷基硫代烷基、羥基烷基、烷氧羰基、芳羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧烷基、芳基硫代烷基、芳氧烷基、芳烷基硫代烷基、芳烷氧烷基、烷氧芳烷氧烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳氨基羰基、N-烷基-N-芳氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、氨基磺酰基、烷基氨基磺?；?、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺?；?、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基的基團。
6.按照權利要求5所述的方法，其中A選自5-或6-節(jié)的部分不飽和雜環(huán)，5-或6-節(jié)不飽和雜環(huán)，9-或10-節(jié)不飽和稠合雜環(huán)，低聚環(huán)鏈烯基和苯基；其中R1選自5-和6-節(jié)雜環(huán)，低聚環(huán)烷基，低聚環(huán)鏈烯基和選自苯基、聯(lián)苯基和萘基的芳香基，其中R1在取代位置上被選自低聚烷基、低聚鹵代烷基、氰基、羧基、低聚烷氧羰基、羥基、低聚羥烷基、低聚鹵代烷氧基、氨基、低聚烷基氨基、苯氨基、低聚烷氧基烷基、低聚烷基亞磺酰基、鹵基、低聚烷氧基和低聚烷硫基的一個或多個基團任意取代；其中R2是甲基或氨基；其中R3是選自氫基、氧基、氰基、羧基、低聚烷氧羰基、低聚羧基烷基、低聚氰基烷基、鹵基、低聚烷基、低聚烷氧基、低聚環(huán)烷基、苯基、低聚鹵代烷基、5-或6-節(jié)雜環(huán)基、低聚羥基烷基、低聚芳烷基、?；?、苯基羰基、低聚烷氧烷基、5-或6-節(jié)雜芳氧基、氨基羰基、低聚烷基氨基羰基、低聚烷基氨基、低聚氨基烷基、低聚烷基氨基烷基、苯氧基和低聚芳烷氧基的基團；或者是它們的藥用鹽。
7.按照權利要求6所述的方法，其中A選自惡唑基、異惡唑基、呋喃基、噻吩基、二氫呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、異噻唑基、苯并呋喃基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、苯基和吡啶基；其中R1選自在取代位置被一個或多個甲基基團任意取代的吡啶基，在取代位置被下述一個或多個基團任意取代的苯基甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、羥基、羥基甲基、三氟甲氧基、氨基、N-甲氨基、N、N-二甲氨基、N-乙氨基、N、N-二丙氨基、N-丁氨基、N-甲基-N-乙氨基、苯氨基、甲氧甲基、甲基亞磺?；⒎?、氯基、溴基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、戊氧基和甲硫基；其中R2是甲基或氨基；其中R3是選自氫基、氧基、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基丙基、羧基甲基、羧基乙基、氰基甲基、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、六氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、戊氧基、環(huán)己基、苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、惡唑基、呋喃基、吡嗪基、羥基甲基、羥基丙基、苯甲基、甲?；?、苯基羰基、甲氧基甲基、呋喃甲氧基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N、N-二甲基氨基羰基、N、N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N、N-二丙基氨基、N-丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、氨基甲基、N、N-二甲基氨基甲基、N-甲基-N-乙基氨基甲基、芐氧基、和苯氧基的基團；或者是它們的藥用鹽。
8.按照權利要求5所述的方法，其中的化合物選自下列化合物及它們的藥用鹽美洛昔康(Boehringer Ingelheim)，尼美舒利(Helsinn)，MK-966(Merck & Co)，L-783003(Merck & Co)，T-614(Toyama)，D-1367(Chiroscience)，L-748731(Merck & Co)，L-745337(Merck & Co)；8-乙?；?3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺?；?苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶；5，5二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮；5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-二(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-二(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-基苯-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-氰基-5-(4-氟基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲磺?；?苯基]螺[3.4]辛-6-烯；和分子式I的化合物組成，其中A選自惡唑基、異惡唑基、呋喃基、噻吩基、二氫呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、異噻唑基、苯并呋喃基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、苯基和吡啶基；其中R1選自在取代位置被一個或多個甲基基團選擇性取代的吡啶基，在取代位置被下述一個或多個自由基團選擇性取代的苯基甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、羥基、羥基甲基、三氟甲氧基、氨基、N-甲氨基、N、N-二甲氨基、N-乙氨基、N、N-二丙氨基、N-丁氨基、N-甲基-N-乙氨基、苯氨基、甲氧甲基、甲基亞磺?；?、氟基、氯基、溴基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、n-丁氧基、戊氧基和甲硫基；其中R2是甲基或氨基；其中R3是選自氫基、氧基、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基丙基、羧基甲基、羧基乙基、氰基甲基、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、六氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、n-丁氧基、戊氧基、環(huán)己基、苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、惡唑基、呋喃基、吡唑基、羥基甲基、羥基丙基、苯甲基、甲?；?、苯基羰基、甲氧基甲基、呋喃甲氧基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N、N-二甲基氨基羰基、N、N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N、N-二丙基氨基、N-丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、氨基甲基、N、N-二甲基氨基甲基、N-甲基-N-乙基氨基甲基、芐氧基、和苯氧基的自由基；或者是它們的藥用鹽。具有特別興趣的一族特殊化合物由下列化合物及其藥用鹽組成meloxicam(Boehringer Ingelheim)，nimesulide(Helsinn)，MK-966(Merck & Co)，L-783003(Merck & Co)，T-614(Toyama)，D-1367(Chiroscience)，L-748731(Merck & Co)，L-745337(Merck & Co)；8-乙?；?3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基)苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶；5，5二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-吡啶-3-腈；2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-吡啶-3-腈；6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-2-苯基-吡啶-3-腈；4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-[1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-4-[1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-6-[1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-甲基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-苯基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-氰基-5-(4-氟基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲磺酰基)苯基]螺[3.4]辛-6-烯；5-(3-氯-4-甲氧苯基)-6-[4-(甲磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3-氯-4-甲氧苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；5-(3，5-二氯-4-甲氧苯基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰苯基)噻唑；2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰苯基)噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-2-甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰苯基)-2-三氟甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰苯基)-2-芐氨基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰苯基)-2-(1-丙氨基)噻唑；2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰苯基)-2-三氟甲基噻唑；1-甲磺?；?4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯；4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲磺?；?苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-吡啶-3-腈；2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-吡啶-3-腈；6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-2-苯基-吡啶-3-腈；4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-[1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-4-[1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-6-[1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-甲基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-苯基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-1H-咪唑；2-(3-氟-4-甲氧苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；1-[4-(甲磺?；?苯基]-2-苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；酰胺。
9.按照權利要求5所述的方法，其中心血管疾病選自冠狀動脈疾病的預防、動脈瘤、動脈硬化、粥樣動脈硬化，包括心臟移植粥樣動脈硬化、心肌梗塞、栓塞、中風、血栓，包括靜脈血栓、心絞痛，包括不穩(wěn)定心絞痛、冠狀血小板發(fā)炎、細菌引起的發(fā)炎，包括衣原體引起的發(fā)炎、病毒引起的發(fā)炎、和與外科手術相關的發(fā)炎，所述外科手術是例如血管移植，包括冠狀動脈搭橋手術、換血管術，包括血管成形術、斯滕特固定模定位、動脈硬膜切除術、或其它對動脈、靜脈和毛細血管的侵害性過程。
10.一種預防受治療者與發(fā)炎相關的心血管疾病的方法，所述方法包括利用分子式II的治療上有效數量的化合物或它們的藥用鹽或衍生物治療該受治療者
其中R4選自氫基、烷基、鹵代烷基、烷氧羰基、氰基、氰基烷基、羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、環(huán)烷基氨基羰基、芳氨基羰基、羧基烷基氨基羰基、羧基烷基、芳烷氧基羰基烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、烷氧基羰基氰基鏈烯基、和羥基烷基；其中R5選自氫基、烷基、氰基、羥基烷基、環(huán)烷基、烷基磺?；望u基；其中R6選自芳烯基、芳香基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)；其中R4在取代位置被下述一個或多個基團任意取代鹵基、烷硫基、烷基磺酰基、氰基、硝基、鹵代烷基、烷基、羥基、鏈烯基、羥基烷基、羧基、環(huán)烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨磺?；?、雜環(huán)和氨基。
11.按照權利要求10所述的方法，其中R4選自氫基、低聚烷基、低聚鹵代烷基、低聚烷氧基羰基、氰基、低聚氰基烷基、羧基、氨基羰基、低聚烷基氨基羰基、低聚環(huán)烷基氨基羰基、芳氨基羰基、低聚羧基烷基氨基羰基、低聚氨基羰基烷基、低聚芳烷氧基羰基烷基氨基羰基、低聚羧基烷基、低聚烷氧基羰基氰基鏈烯基和低聚羥基烷基；其中R5選自氫基、低聚烷基、氰基、低聚羥基烷基、低聚環(huán)烷基、低聚烷基磺?；望u基；其中R6選自芳烯基、芳香基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)；其中R4在取代位置被下述一個或多個基團任意取代，鹵基、低聚烷硫基、低聚烷基磺?；?、氰基、硝基、低聚鹵代烷基、低聚烷基、羥基、低聚鏈烯基、低聚羥基烷基、羧基、低聚環(huán)烷基、低聚烷基氨基、低聚二烷基氨基、低聚烷氧羰基、氨基羰基、低聚烷氧基、低聚鹵代烷氧基、氨磺?；⑽寤蛄?jié)的雜環(huán)和氨基；或其藥用鹽或衍生物。
12.按照權利要求10所述的方法，其中與發(fā)炎相關的心血管疾病選自冠狀動脈疾病的預防、動脈瘤、動脈硬化、粥樣動脈硬化，包括心臟移植粥樣動脈硬化、心肌梗塞、栓塞、中風、血栓，包括靜脈血栓、心絞痛，包括不穩(wěn)定心絞痛、冠狀血小板發(fā)炎、細菌引起的發(fā)炎，包括衣原體引起的發(fā)炎、病毒引起的發(fā)炎、和與外科手術相關的發(fā)炎，所述外科手術是例如血管移植，包括冠狀動脈搭橋手術、換血管術，包括血管成形術、斯滕特固定模定位、動脈硬膜切除術、或其它對動脈、靜脈和毛細血管的侵害性過程。
全文摘要
本發(fā)明涉及利用環(huán)氧化酶－2的抑制物或其衍生物預防心血管疾病。
文檔編號C07D277/26GK1253502SQ98804252
公開日2000年5月17日 申請日期1998年4月16日 優(yōu)先權日1997年4月18日
發(fā)明者芭芭拉·羅尼克, 理查德·J·拉查派爾, 丹尼爾·T·康納利, 卡倫·塞波特, 菲利普·尼德曼 申請人:G·D·西爾公司