專利名稱：：硫代黃嘌呤衍生物以及它們作為髓過氧化物酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的硫代黃嘌呤衍生物，制備它們的方法、含有它們的組合物以及它們在治療中的用途。
背景技術(shù)：
：髓過氧化物酶(MPO)是主要在多形核白細(xì)胞(PMNs)中發(fā)現(xiàn)的含血紅素的酶。MPO是哺乳動物過氧化物酶的不同蛋白質(zhì)家族的成員之一，還包括嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶、甲狀腺過氧化物酶、唾液過氧化物酶、乳過氧化物酶、前列腺素H合酶等。成熟酶是相同半分子的二聚體。每個半分子含有共價(jià)結(jié)合的血紅素，其顯示出與MPO的特征綠色有關(guān)的不尋常光譜性質(zhì)。連接MPO的兩個半分子的二硫化物橋斷裂，得到半酶(hemi-enzyme),其顯示與完整酶不可分辨的光譜和催化性質(zhì)。酶使用過氧化氫以將氯化物氧化為次氯酸。其它卣化物和類囟化物(pseudohalide)(如硫氰酸酯)也是MPO的生理學(xué)底物。PMNs對于對抗感染是尤其重要的。這些細(xì)胞含有MPO，具有文獻(xiàn)充分證明的殺菌作用。PMNs通過吞噬作用非特異性地作用以吞沒微生物，將它們結(jié)合至稱為吞噬體的液泡中，這些液泡與含有髓過氧化物酶的顆粒融合以形成吞噬溶酶體。在吞噬溶酶體中，髓過氧化物酶的酶活性導(dǎo)致形成次氯酸，其是一種有效的殺菌化合物。次氯酸自身氧化，并且與硫醇和硫醚發(fā)生最急切的反應(yīng)，而且將胺轉(zhuǎn)化為氯胺并且使芳族氨基酸氯化。巨噬細(xì)胞是大的吞噬細(xì)胞，如同PMNs，其能夠吞噬樣i生物。巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生過氧化氬，并且活化時(shí)還產(chǎn)生髓過氧化物酶。MPO和過氧化氫還可被釋放至細(xì)胞的外部，在那里與氯化物反應(yīng)，可導(dǎo)致?lián)p害鄰近組織。髓過氧化物酶活性與疾病的聯(lián)系已經(jīng)牽涉在帶有神經(jīng)炎性響應(yīng)的神經(jīng)疾病中，所述疾病包括多發(fā)性硬化、阿爾茨海默氏病、帕金森病和中風(fēng)以及其它炎性疾病或病癥，如哮喘、慢性阻塞性肺病、嚢性纖維化、動脈粥樣硬化、缺血性心臟病(ischemicheartdisease)、心力衰竭、炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease)、腎小球損害(renalglomerulardamage)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。肺癌也被認(rèn)為與高M(jìn)PO水平有關(guān)。MPO陽性細(xì)胞大量存在于循環(huán)中和經(jīng)受炎癥的組織中。更具體地說，已經(jīng)文獻(xiàn)記載了含MPO的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在疾病期間存在于CNS中多發(fā)性硬化(NagraRM，etal.JournalofNeuroimmunology1997;78(1畫2):97-107)、帕金才,病(ChoiD-K.etal.J.Neurosci.2005;25(28):6594-600)和阿爾茨海默氏病(GreenPS.etal.JournalofNeurochemistry.2004;90(3):724-33)。據(jù)推測，慢性不間斷性炎癥的某些方面導(dǎo)致壓倒性破壞，其中來自MPO反應(yīng)的藥劑具有重要的作用。所述酶被釋放到細(xì)胞外，以及釋放到嗜中性白細(xì)胞中的吞噬溶酶體中(HamptonMB,KettleAJ，WinterbournCC.Blood1998;92(9):3007-17)。MPO活性的前提是存在過氧化氬，其由NADPH氧化酶以及隨后的超氧化物歧化作用生成。被氧化的酶能夠使用大量不同的氯化物被充分識別的底物。從該反應(yīng)中，形成了強(qiáng)非自由基氧化劑-次氯酸(HOCl)。HOC1非常有效地氧化含硫的氨基酸如半胱氨酸和曱硫氨酸(PeskinAV,WinterbournCC.FreeRadicalBiologyandMedicine2001;30(5):572-9)。次氯酸還與存在于蛋白質(zhì)和其它生物分子中的氨基形成氯胺(PeskinAV.etal.FreeRadicalBiologyandMedicine2004;37(10):1622-30)。它使酚類(如酪氨酸)氯化(HazenSL.etal.MassFreeRadicalBiologyandMedicine1997;23(6):909-16)以及使脂質(zhì)中的不飽和鍵氧化(AlbertCJ.etal.J.Biol.Chem.2001;276(26):23733-41)，使鐵中心氧化(RosenH,KlebanoffSJ.JournalofBiologicalChemistry1982;257(22):13731-354)并且使蛋白交l關(guān)(FuX，MuellerDM，HeineckeJW.Biochemistry2002;41(4):1293-301)。蛋白水解級聯(lián)(Proteolyticcascades)不僅參與細(xì)胞經(jīng)過BBB的浸潤(cellinfiltrationthroughtheBBB)，而且參與BBB、髓鞘質(zhì)和神經(jīng)細(xì)胞的破壞(CuznerML,OpdenakkerG.JournalofNeuroimmunology1999;94(1-2):1-14;YongVW.etal.NatureReviewsNeuroscience2001;2(7):502-ll.)?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的激活可以通過級聯(lián)中上游蛋白酶的作用以及通過二石克4建的氧化來實(shí)現(xiàn)(FuX.etal.J.Biol.Chem.2001;276(44):41279-87;GuZ.etal.Science2002;297(5584):1186-90)。這種氧化作用可以是亞硝基化作用或HOCl-介導(dǎo)的氧化作用。兩種反應(yīng)可以是MPO活性的結(jié)果。一些報(bào)道已經(jīng)提出了，普通的MMP，s，具體的是MMP-9在MS和EAE中影響細(xì)胞浸潤以及組織損傷(BBB破壞和脫髓鞘作用)的作用(參見上文YongVW.etal)。MS中這些特定類型的機(jī)理的重要性來自在MS腦組織和CSF中已經(jīng)鑒別出蛋白酶活性增加和存在的研究。通過利用缺乏涉及參與MS病理學(xué)中的某些蛋白酶的小鼠進(jìn)行EAE研究，也產(chǎn)生了支持性的數(shù)據(jù)，或者使用藥理學(xué)方法產(chǎn)生了支持性數(shù)據(jù)。脫髓鞘作用被認(rèn)為是取決于細(xì)胞毒性T-細(xì)胞并且由激活的吞噬細(xì)胞所生成的有毒產(chǎn)物(LassmannH.JNeurolNeurosurgPsychiatry2003;74(6):695-7)。因此，軸突損失受蛋白酶和活性氧和氮中間體的影響。當(dāng)存在MPO時(shí)，它顯然具有激活蛋白酶(直接激活和通過影響蛋白酶抑制劑的抑制解除作用而激活)和生成活性物種的能力。虔'/s膽j:'/^^病(ro尸z^慢性阻塞性肺病(COPD)是一種疾病狀態(tài)，其特征為不是完全可逆的氣流受限(airflowlimitation)。所述氣流受限通常是進(jìn)行性的并且與肺對無毒顆?；驓怏w的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。COPD成為一種嚴(yán)重的公眾健康問題。在美國，它是慢性發(fā)病和死亡的第四位主導(dǎo)病因，而且預(yù)計(jì)在2020年它世界級疾病負(fù)擔(dān)中排第五位。在英國，COPD的發(fā)病率為男性1.7%,女性1.4%。COPD疾病的嚴(yán)重程度從輕度到非常嚴(yán)重，隨嚴(yán)重程度增加，其治療成本迅速上升。與正常不吸煙的對照者相比，COPD患者中唾液和BAL的MPO水平要高4艮多(KeatingsV,M.，BarnesRJ.AmJRespirCritCareMed1997;155:449-453;Pesci，A.etal.EurRespirJ1998;12:380-386)。MPO水平在該疾病惡化期間進(jìn)一步增力口(FioriniG.etal,Biomedicine&Pharmacotherapy2000;54:274-278;CrooksS.W.etal.EuropeanRespiratoryJournal.15(2):274-80，2000)。MPO的作用很可能在COPD惡化時(shí)變得更為重要(SharonS.D.etal.AmJRespirCritCareMed.2001;163:349-355)。除MPO的破壞性性能外，還存在與血管病有關(guān)的強(qiáng)臨床聯(lián)系(BaldusS.etal.Circulation2003;108:1440-5)。功能異常的MPO多型現(xiàn)象與冠狀動脈病死亡率的危險(xiǎn)降低有關(guān)(NikpoorB.etal.AmHeartJ2001;142:336),高M(jìn)PO血清水平的患者患急性冠狀動脈綜合征的危險(xiǎn)增加。MPO對血管病的作用可以延伸至COPD，因?yàn)榇嬖趶?qiáng)有力證據(jù)表明，肺脈管系統(tǒng)是與吸煙者肺中牽涉的最早部位之一。對肺動脈內(nèi)膜中驚人的變化已進(jìn)行了描述，這表明了與p及煙的劑量關(guān)系(HaleK.A.,NiewoehnerD.E.,CosioM.G.AmRevRespDis1980;122:273-8)。MPO的生理功能與先天宿主防御有關(guān)。然而，如同MPO缺乏的患者具有相對良性癥狀的大多數(shù)情況一樣，這種作用并不是關(guān)鍵性的(ParryM.F.etal.AnnIntMed.1981;95:293-301,Yang,K.D.,Hill,H.R.PediatrInfectDisJ.2001;20:889-900)?？傊嬖诖罅孔C據(jù)表明，COPD患者中MPO水平增加可以通過一些機(jī)理促成該疾病。因此，MPO的選擇性抑制劑被期望用于減輕COPD的急性和慢性炎性方面并可以減少肺氣腫的形成。參蔣硬化易損性，并因此降低急性心肌梗塞、不穩(wěn)定性心絞痛或中風(fēng)的危險(xiǎn)，以及減小急性冠狀動脈綜合征和缺血性腦血管事件期間的缺血/再灌注損傷。一系列數(shù)據(jù)支持MPO在動脈粥樣硬化中的作用。MPO在人動脈粥樣硬化損傷的肩部區(qū)域和壞死核中表達(dá)，已經(jīng)從人損傷的尸體解剖樣品中分離得到活性酶(Daugherty,A.etal.(1994)JClinInvest94(1):437-44)。在腐爛和石皮裂的人損傷中，與脂肪條紋相比，表達(dá)巨噬細(xì)胞的MPO數(shù)目增加已經(jīng)得到了證明，表明MPO在急性冠狀動脈綜合征中的特定作用(Sugiyama，S.etal.(2001)AmJPathol158(3):879-91)。與健康的對照組相比，確診患冠狀動脈病的患者具有更高的血漿和白細(xì)胞MPO水平(Zhang，R.etal.(2001)Jama286(17):2136-42)。此外，在兩種大的預(yù)期研究中，MPO的血漿水平預(yù)測未來冠狀動脈發(fā)作或血管再形成的危險(xiǎn)(Baldus,S.etal.(2003)Circulation108(12):1440-5;Brennan,M.etal.(2003)NEnglJMed349(17):1595-604)。人體中總MPO缺乏的患病率為2000-4000個個體中存在一個病例。這些個體看上去大體上是健康的，但是少數(shù)情況下報(bào)道了有嚴(yán)重的念珠菌屬感染(Candidainfection)。有趣地是，與具有正常MPO水平的對照組相比，MPO缺乏的患者較少受心血管疾病的影響(Kutter，D.etal.(2000)ActaHaemato104(1))。MPO啟動子的多型現(xiàn)象影響表達(dá)，從而導(dǎo)致高和低MPO表達(dá)的個體。在三種不同的研究中，高表達(dá)基因型與心血管疾病危險(xiǎn)增加有關(guān)(Nikpoor，B.etal.(2001)AmHeartJ142(2):336-9;Makela，R.，RJ.Karh騰n,etal.(2003)LabInvest83(7):919-25;Asselbergs,F.W"etal.(2004)AmJMed116(6):429-30)。在最近十年累積的數(shù)據(jù)表明，MPO的促致動脈粥樣化作用(proatherogenicactions)包括氧化脂蛋白、通過消壽毛氧化氮誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙以及通過激活蛋白酶使動脈粥樣硬化損傷脫穩(wěn)定(Nicholls,S.J.andS.L.Hazen(2005)ArteriosclerThrombVaseBiol25(6):1102-11)。最近，一些研究已經(jīng)集中在LDL和HDL脂蛋白的硝基-和氯酪氨酸修飾。由于體內(nèi)氯酪氨酸修飾僅僅可以通過由MPO產(chǎn)生的次氯酸生成，所以這些修飾被i人為是MPO活性的特異性標(biāo)記(Hazen，S.L.andJ.W.Heinecke(1997)JClinInvest99(9):2075-81)。體外暴露于MPO的LDL顆粒變成聚集的，導(dǎo)致促進(jìn)通過巨噬細(xì)胞消除劑受體攝取和泡沫細(xì)胞形成(Hazdl，L.J.andR.Stocker(1993)BiochemJ2卯(Pt1):165-72)。apoAl(HDL膽固醇的主要載脂蛋白)的氯酪氨酸修飾，導(dǎo)致膽固醇受體功能受損(Bergt,C.，S.etal.(2004)ProcNatlAcadSciUSA;Zheng,L.etal.(2004)JClinInvest114(4):529-41)。這些機(jī)理的系統(tǒng)性研究已經(jīng)表明，MPO在血漿中與apoAl結(jié)合并移動。此外，MPO特異性地靶向apoAl的那些酪氨酸殘基，其在膽固醇從巨噬細(xì)月包流出期間與巨噬細(xì)胞ABCA1盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白發(fā)生物理相互作用(Bergt,C.etal.(2004)JBiolChem279(9):7856-66;Shao,B.etal.(2005)JBiolChem280(7):5983-93;Zhengetal.(2005)JBiolChem280(1):38-47)。因此，在動脈粥樣硬化損傷中，MPO似乎具有雙重惡化作用，即通過LDL顆粒的凝集增加脂質(zhì)積累，以及通過攻擊HDL蛋白apoAl減少反轉(zhuǎn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)。本發(fā)明披露了新的硫代黃。票呤衍生物，其意料不到地表現(xiàn)出作為酶MPO抑制劑的有用性質(zhì)。此外，與已知的硫代黃噪呤相比，本發(fā)明的新化合物還表現(xiàn)出一種或多種以下特征(i)對TPO的選擇性得到改善；(ii)對PMO的抑制活性意料不到地高；(iii)改善的腦透過性；(iv)改善的溶解度和/或(v)改善的半衰期。這些已知的硫代黃噪呤披露于，例如WO03/089430和WO05/037835中。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明，提供了式(I)化合物或其藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(I)其中X和Y中的至少一個表示S，以及另一個表示O或S;R'表示選自苯基、聯(lián)苯基、萘基的芳族環(huán)系或含有一個或多個選自N、O或S的雜原子的5元或6元雜芳族環(huán)，以及所述5元或6元雜芳族環(huán)可任選與含有一個或多個選自C、N、0或S的原子的5元或6元飽和的、部分飽和的或不飽和的環(huán)稠合，以及所述環(huán)系(所述5元或6元雜芳族環(huán)本身或所述與5元或6元々包和的、部分^t包和的或不々包和的環(huán)稠合的5元或6元雜芳族環(huán))任選被一個或多個獨(dú)立選自下列的取代基取代卣素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R2、SO(n)NR2R3、S(0)n、OH、OCF3、Cw烷基、d.6烷氧基、CN、CONR4R5、NR4COR5和COR5;所述烷氧基任選進(jìn)一步被C,-6烷氧基取代，以及所述烷氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基，以及所述烷基任選進(jìn)一步被羥基或C,-6烷氧基取代，以及所述烷基或烷氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基或在所述烷基任何位置處的羰基；條件是當(dāng)Ri為苯基時(shí)，所述苯基必須被一個或多個獨(dú)立選自下列的取代基取代卣素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R2、SO(n)NR2R3、OH、OCF3、d-6烷基、C"6烷氧基、CN、CONR4R5、NT^CORS和CORS;所述烷氧基任選進(jìn)一步被(^.6烷氧基取代，以及所述烷氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基，以及所述烷基任選進(jìn)一步被羥基或C"6烷氧基取代，以及所述烷基或烷氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基或在所述烷基任何位置處的羰基；在每次出現(xiàn)時(shí)，R2、R3、f^和RS獨(dú)立表示氫、Cw烷基或d-6烷氧基，所述烷氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基，所述烷基任選進(jìn)一步被卣素、C!-6烷氧基、CHO、(:2-6烷酰基、OH、C0NR6r7或NR6C0R7取代；或基團(tuán)NT^rs和服2113各自獨(dú)立地表示5-7元飽和的氮雜環(huán)，該環(huán)任選含有一個選自O(shè)、S和NRS的額外雜原子，所述環(huán)任選進(jìn)一步被卣素、Cw烷氧基、CHO、(:2.6烷?；H、C0NR6r7或NR6C0R7取代；在每次出現(xiàn)時(shí)，r6、！^和rs獨(dú)立表示氬或CL6烷基，或基團(tuán)服6尺7表示5-7元飽和的氮雜環(huán)，該環(huán)任選含有一個選自O(shè)、S和NR8的額外雜原子；n表示整數(shù)0、1或2。在本發(fā)明的一個方面，提供了式(I)的化合物，其中X表示S以及Y表示O。在本發(fā)明的另一方面，提供了式(I)的化合物，其中R'為被一個或多個獨(dú)立選自下列的取代基取代的苯基卣素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R2、SO(n)NR2R3、OH、OCF3、d.6烷基、C,.6烷氧基、CN、CONR4R5、NR4COR5和COR5。在本發(fā)明的又一方面，提供了式(I)的化合物，其中R"為被一個或多個選自下列的取代基取代的苯基OCF3、CN、卣素、曱氧基和CL6烷基。在本發(fā)明的又一方面，提供了式(I)的化合物，其中R'表示任選被一個或多個獨(dú)立選自下列的取代基取代的吡啶基卣素、CF3、OCF3、CM烷基和Cw烷氧基。在本發(fā)明的又一方面，提供了藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物形式的式(I)的化合物，所述化合物為3-(3-氯苯基)-2-硫代-l，2,3,7-四氫-6H-。票呤-6-酮；3-(3-乙基苯基)-2-硫代-l,2,3,7-四氫-6H-噪呤-6-酮；2-硫代-3-[3-(三氟曱氧基)苯基]-l,2,3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-(4-氯苯基)-2-硫代-l,2,3,7-四氬-6H-噤呤-6-酮；3-(3,5-二氯苯基)-2-硫代-l,2，3，7-四氫-6H-噪呤-6-酮；3-(6-氧代-2-硫代-l，2,6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基)苯曱腈；3-(4-曱氧基苯基)-2-硫代-l，2,3,7-四氬-6H-噪呤-6-酮；3-會啉-3-基-2-硫代-l,2,3,7-四氬-6H-嘌呤-6-酮；3-(2,5-二氟苯基)-2-硫代-l,2，3,7-四氬-6H-噪呤-6-酮；3-(3-氟苯基)-2-硫代-l,2，3，7誦四氫-6H-噪呤-6-酉同；3-(2-氯苯基)-2-硫代-l,2,3，7-四氫-6H-噪呤-6-酮；3-(2-曱氧基苯基)-2-硫代-1,2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酉同；2-硫代-3-[6-(三氟曱基)吡啶-3-基]-l，2,3,7-四氬-6H-噤呤-6-S同，和ii3-吡咬-3-基-2-硫代-l,2,3，7-四氬-6H-噤呤-6-酮。式(I)化合物可以以對映異構(gòu)體形式存在。應(yīng)該理解，所有的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、互變異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。式(I)化合物可以以互變異構(gòu)體形式存在。所有這些互變異構(gòu)體及其互變異構(gòu)體的混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)除非另有說明，本申請中涉及的術(shù)語"C!-6烷基，，表示具有l(wèi)-6個碳原子的直鏈或者支鏈烷基。所述基團(tuán)的實(shí)例包括曱基、乙基、l-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。術(shù)語"d.7烷基，，類似地進(jìn)行解釋。除非另有說明，本申請中涉及的術(shù)語"C,-6烷氧基"表示具有1-6個碳原子的直鏈或者支鏈烷氧基。所述基團(tuán)的實(shí)例包括曱氧基、乙氧基、l-丙氧基、2-丙氧基、叔丁氧基和戊氧基。術(shù)語"d-7烷氧基"類似地進(jìn)行解釋。除非另有說明，在本申請中涉及的術(shù)語"C2-6烷酰基"表示在任選的位置被羰基取代的具有1-5個碳原子的直鏈或者支鏈烷基。所述基團(tuán)的實(shí)例包括乙?；?、丙酰.基和新戊?；?。除非另有說明，在本申請中涉及的術(shù)語"卣素"表示氟、氯、渙和碘。"含有一個或多個選自N、O或S的雜原子的5元或6元雜芳族環(huán)"的實(shí)例，包括^f旦不P艮于，吡咯、噁唑、異。惡唑、呋喃、p塞峻、。米唑、p比峻、三峻、四口坐、p比p定、吡。秦、嘧p定和p達(dá)。秦。"含有一個或多個選自C、N、O或S的原子的5元或6元飽和的、部分飽和的或不飽和的環(huán)，，的實(shí)例，包括但不限于，環(huán)丙烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)己蜂、環(huán)戊酮、四氬吹喃、p比咯烷、哌咬、四氫吡咬、嗎啉、哌喚、他p各烷酮和p底，定酮。與"含有一個或多個選自C、N、O或S的原子的5元或6元飽和的、部分飽和的或不飽和的環(huán)"稠合時(shí)，"含有一個或多個選自N、O或S的雜原子的5元或6元雜芳族環(huán)，，的實(shí)例，包括但不限于吲哚、異吲哚和苯并咪唑。任選含有一個選自O(shè)、S和NR"的額外雜原子的5-7元飽和的氮雜環(huán)的實(shí)例，包括但不限于，吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉和硫嗎啉。本發(fā)明的另一方面為新的式(I)化合物作為藥物的用途。本發(fā)明的另一方面為式(I)化合物或其藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防其中酶MPO的抑制是有益的疾病或病癥的藥物中的用途。本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物或其藥用鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防神經(jīng)炎性疾病(neuroinflammatorydisorder)、心腦血管動月7>朽才羊石更/[匕疾病(031(110-andcerebrovascularatheroscleroticdisorders)禾口外周動脈疾病(peripheralarterydisease)以及呼吸系統(tǒng)疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)。根據(jù)本發(fā)明，COPD意指包括支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣胂；支氣管擴(kuò)張或嚢性纖維化。本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物或其藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化的藥物中的用途。治療可以包括減緩疾病的進(jìn)展。本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物或其藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防帕金森病(Parkinson，sdisease)的藥物中的用途。治療可以包括減緩疾病的進(jìn)展。本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物或其藥用鹽在制備藥物中的用途，所述藥物通過預(yù)防和/或減少新的動脈粥樣硬化損傷或斑塊的形成和/或通過預(yù)防或減緩現(xiàn)有損傷和斑塊的進(jìn)展來治療或預(yù)防動脈粥樣硬化。本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物或其藥用鹽在制備藥物中的用途，所述藥物通過改變斑塊的組成以降低斑塊破裂和動脈粥樣硬化血栓形成事件來治療或預(yù)防動脈粥樣硬化。本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物或其藥用鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病，如慢性阻塞性肺病。治療可以包括減緩疾病的進(jìn)展。根據(jù)本發(fā)明，還提供了一種治療對酶MPO的抑制是有益的疾病或病癥或降低所述疾病或病癥危險(xiǎn)的方法，其包括將治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽給藥于患有所述疾病或病癥或面臨所述疾病或病癥危險(xiǎn)的人。此外，本發(fā)明還提供一種在患有神經(jīng)炎性疾病、心腦血管動脈粥樣硬化疾病或外周動脈疾病或呼吸系統(tǒng)疾病如慢性阻塞性肺病或面臨所述疾病或病癥危險(xiǎn)的人中，治療所述疾病或降低所述疾病危險(xiǎn)的方法，其中所述方法包括將治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽給藥于人。此外，本發(fā)明還提供在患有多發(fā)性硬化或面臨所述疾病或病癥危險(xiǎn)的法包括將治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽給藥于人。此外，本發(fā)明還提供在患有帕金森病或面臨所述疾病或病癥危險(xiǎn)的人包括將治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽給藥于人。本發(fā)明還提供在患有動脈粥樣硬化或面臨所述疾病或病癥危險(xiǎn)的人中，通過預(yù)防和/或降低新的動脈粥樣硬化損傷或斑塊的形成和/或通過預(yù)防或減緩現(xiàn)有損傷和斑塊的進(jìn)展，來治療動脈粥樣硬化或降低所述疾病或病癥危險(xiǎn)的方法，其中所述方法包括將治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽給藥于人。本發(fā)明還提供在患有動脈粥樣硬化或面臨所述疾病或病癥危險(xiǎn)的人中，通過改變斑塊的組成以降低斑塊破裂和動脈粥樣硬化血栓形成事件的危險(xiǎn)，來治療動脈粥樣硬化或降低所述疾病或病癥危險(xiǎn)的方法，其中所述方法包括將治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽給藥于人。在另一方面中，本發(fā)明提供一種藥物制劑，其包含治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽，以及混合有藥用輔料、稀釋劑或載體，該藥物制劑用于治療或預(yù)防對酶MPO的抑制是有益的疾病或病癥。在另一方面中，本發(fā)明提供一種藥物制劑，其包含治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽，以及混合有藥用輔料、稀釋劑或載體，該藥物制劑用于治療或預(yù)防神經(jīng)炎性疾病。在另一方面中，本發(fā)明提供一種藥物制劑，其包含治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽，以及混合有藥用輔料、稀釋劑或載體，該藥物制劑用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化、心腦血管動脈粥樣硬化疾病和外周和心力衰竭疾病，以及呼吸系統(tǒng)疾病如慢性阻塞性肺病。在另一方面中，本發(fā)明提供一種藥物制劑，其包含治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽以及混合有藥用輔料、稀釋劑或載體，該藥物制劑通過預(yù)防和降低新的動脈粥樣硬化的損傷和/或斑塊的形成和/或通過預(yù)防或減緩現(xiàn)有損傷和斑塊的進(jìn)展，從而治療或預(yù)防動脈粥樣硬化。在另一方面中，本發(fā)明提供一種藥物制劑，其包含治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽以及混合有藥用輔料、稀釋劑或載體，該藥物制劑通過改變斑塊的組成以降低斑塊破裂和動脈粥樣硬化血栓形成事件的危險(xiǎn)，從而治療或預(yù)防動脈粥樣硬化。本發(fā)明還涉及對以下疾病的治療神經(jīng)炎性疾病，包括但不限于多發(fā)性硬化(MS)、帕金森病、多系統(tǒng)萎縮癥(MSA)、皮質(zhì)基底變性、進(jìn)行性核上輕癱、吉-巴綜合征(Guillain-Barr6Syndrome,GBS)、慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)病(CIDP)。多發(fā)性硬化(MS)包括復(fù)發(fā)性他張多發(fā)性硬化(RelapseRemittingMultiplesclerosis,RRMS)、繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性石更化(SecondaryProgressiveMultiplesclerosis,SPMS)以及原發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化(PrimaryProgressiveMultiplesclerosis，PPMS)。本發(fā)明還涉及對以下疾病的治療認(rèn)知疾病包括但不限于a)癡呆，包括但不限于阿爾茲海默氏病(Alzheimer，sDisease,AD)、唐氏綜合征(Downsyndrome)、血管性癡呆、帕金森病(PD)、腦炎后帕金森綜合征(postencephaliticparkinsonism)、盧伊體癡呆(dementiawithLewybodies)、HIV癡呆、亨廷頓病(Huntington'sDisease)、月幾萎縮性側(cè)索石更化(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)、運(yùn)動斗申纟至元病(motorneurondiseases,MND)、巾白金森型額顳癡呆(FrontotemporaldementiaParkinson'sType,FTDP)、進(jìn)行性核上'f生麻痹(progressivesupranuclearpalsy，PSP)、皮克病(Pick'sDisease)、尼畫皮病(Niemann-Pick，sDisease)、皮質(zhì)基底變性(CorticobasalDegeneration)、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、拳擊員癡呆(dementiapugilistica)、克-雅綜合征(Creutzfeld-JacobDisease)和阮病毒??；b)精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷(CDS);c)中度認(rèn)知缺陷(MCI);d)年齡相關(guān)的記憶缺陷(AAMI);e)年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退(ARCD);f)非癡呆的認(rèn)知缺陷(CIND)。本發(fā)明還涉及對以下疾病的治療注意力缺陷和分裂性行為障礙(DisruptiveBehaviorDisorder)包括但不限于注意力缺陷障礙(attentiondeficitdisorder,ADD)、注意力缺陷多動癥(attentiondeficithyperactivitydisorder,ADHD)和情感P章礙。呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哮喘、過敏性哞喘、內(nèi)源性譯喘、外源性哮喘、運(yùn)動誘發(fā)哮喘、藥物誘發(fā)哮喘(包括阿司匹林和NSAID-誘發(fā)的)和粉塵誘發(fā)哮喘，間歇性的和持續(xù)性的，所有都是嚴(yán)重度的；和其它原因的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴(kuò)張；嚢性纖維化；結(jié)節(jié)??；農(nóng)民肺和相關(guān)疾??；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、并發(fā)抗腫瘤治療和慢性感染的纖維化，包括結(jié)核病和喂鴒者病和其它真菌感染；肺移植并發(fā)癥；肺脈管系統(tǒng)血管炎和血栓形成疾?。缓头蝿用}高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的久嗽和醫(yī)源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管舒縮性鼻炎；全年性鼻炎和季節(jié)性過敏性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉?。患毙圆《靖腥?，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；骨和關(guān)節(jié)與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié)炎，包括原發(fā)性和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰脊推炎及腰背痛和頸部疼痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病(Still，sdisease);血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)??；膿毒性關(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病和骨疾病，例如結(jié)核病，包括波特病(Potts，disease)和蓬塞綜合征(Poncet，ssyndrome);晶體誘發(fā)的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸鈣沉積病和鈣磷灰石相關(guān)的腱、粘液嚢和滑膜炎癥；貝切特病(Behcet'sdisease);原發(fā)性和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征(Sjogren，ssyndrome);全身性硬化和局限性硬皮病；系統(tǒng)性紅斑狼齊、混合性結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風(fēng)濕性多肌痛；幼年型關(guān)節(jié)炎，包括分布在任何關(guān)節(jié)的特發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎及相關(guān)綜合征和風(fēng)濕熱及其全身性并發(fā)癥；血管炎(vasculitis),包括巨細(xì)月包性動脈炎、高安動脈炎(Takayasu，sarteritis),丘-施綜合征(Churg-Strausssyndrome)、結(jié)節(jié)性多動脈炎、顯微鏡性多動脈炎和與病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎；腰背痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性愛爾蘭熱(FamilialHibernianFever)、菊池病(Kikuchidisease);藥物誘發(fā)性關(guān)節(jié)痛、腱炎和肌病。制備方法根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)一步提供了制備式(I)的化合物，或其藥用鹽、溶劑化物、對映體、非對映體或外消旋化合物的方法，其中R1、X和Y如式(I)中所定義。在下面對這些方法的描述中，應(yīng)當(dāng)理解，適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，可按照有機(jī)合成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員容易理解的方式加入合適的保護(hù)基團(tuán)，并隨后從各種反應(yīng)物和中間體中除去保護(hù)基團(tuán)。使用這些保護(hù)基團(tuán)的常規(guī)操作以及合適的保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例描述在，例如"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",T.W.Green,RGM.Wuts,Wiley-Interscience,NewYork,(1999)中。也應(yīng)該理解，通過化學(xué)操作可將一種基團(tuán)或取代基轉(zhuǎn)化為另一種基團(tuán)或取代基，這種轉(zhuǎn)化可在最終產(chǎn)物的合成路徑上的任何中間體或最終產(chǎn)物上進(jìn)行，其中可能的轉(zhuǎn)化類型僅受限于在該階段分子所攜帶的其它官能團(tuán)對轉(zhuǎn)化中所4吏用的條件或試劑的內(nèi)在不相容性(inherentincompatibility)。這種內(nèi)在不相容性以及通過以合適的順序進(jìn)行適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化和合成步驟以規(guī)避這些內(nèi)在不相容性的方式，對有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，是容易理解的。以下給出轉(zhuǎn)化的實(shí)例，并且應(yīng)該理解的是，所述轉(zhuǎn)化并非只限于示例為轉(zhuǎn)化的通式基團(tuán)(genericgroup)或取代基。其它合適轉(zhuǎn)化的引用和說明參見"ComprehensiveOrganicTransformations-AGuidetoFunctionalGroupPreparations"R.C.Larock,VHCPublishers,Inc.(1989)。有關(guān)其它合適反應(yīng)的引用和說明描述在有機(jī)化學(xué)教科書，例如"AdvancedOrganicChemistry",March,4thed.McGrawHill(1992)或"OrganicSynthesis",Smith,McGrawHill,(1994)中。本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解的是，中間體和最終產(chǎn)物的純化技術(shù)包括例如，在柱或旋轉(zhuǎn)板上的正相和反相色語，重結(jié)晶，蒸餾和液-液或固-液萃取。除了定義不同之處，這些取代基和基團(tuán)的如式(I)所定義。除非另有說明，術(shù)語"室溫，，和"環(huán)境溫度，，表示16至25。C之間的溫度。除非另有說明，術(shù)語"回流"表示關(guān)于所用的溶劑，采用指定溶劑的沸點(diǎn)溫度或稍高于沸點(diǎn)的溫度。應(yīng)該理解，可使用微波對反應(yīng)混合物進(jìn)行加熱。術(shù)語"快速色譜，，或"快速柱色譜"表示使用有機(jī)溶劑或其混合物作為流動相在硅膠上進(jìn)行制備性色譜。終產(chǎn)物的制備1.制備式(I)化合物的方法表示在方案1中，其中RJ如式(I)中所定義，以及X為S且Y為0:o方案1式(n)、(m)、(iv)、(v)和(vi)是制備式(i)化合物時(shí)有用的中間體，其中R4口式(I)中所定義。式(n)-(vi)的化合物要么為市售的，要么可從市售化合物或文獻(xiàn)中描述的化合物制備(Ouwerkerk"a/.五wk■/Og.Ozem.2002,14，2356)。a)使氰基乙酸乙酯(n)與式(ni)的硫脲反應(yīng)，在式(in)中r'如式(i)中所定義。在所述方法中，將氰基乙酸乙酯(n)和適當(dāng)?shù)牧螂?m)溶于或懸浮于適當(dāng)?shù)拇既缫掖贾?，然后加入醇鹽，如乙醇鈉。溫度通常為70。C至反應(yīng)混合物的回流溫度。b)使式(IV)的硫脲嘧啶與亞硝酸鈉在酸性條件下反應(yīng)，在式(IV)中R1在上文中定義。在所述方法中，將硫脲嘧啶(IV)懸浮于溶劑如乙酸(10-100。/0)或鹽酸(aq.1M)中，然后在0。C至85。C之間的適當(dāng)溫度攪拌10-20分鐘，然后滴加溶于水中的亞硝酸鈉。c)將式(V)的亞硝基化合物還原，在式(V)中Ri在上文中定義。在所述方法中，亞硝基化合物(V)的還原可用適當(dāng)?shù)倪€原劑如連二亞硫酸鈉，在適<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>當(dāng)?shù)娜軇┗旌衔锶缢?、氨水溶液或氫氧化鈉((aq.1N)中，在室溫至75。C之間的溫度進(jìn)行30分鐘至24小時(shí)?？晒┻x擇地，可將連二亞硫酸鈉直接加到步驟b所用的條件中。d)式(VI)的二胺與i)曱酸、ii)乙酸曱脒(formamidineacetate)或與iii)原酸三烷基酯的反應(yīng)描述如下，在式(VI)中R'如上文中定義(i)在方法(d)中，用曱酸(98%)在環(huán)境溫度和反應(yīng)混合物的回流溫度之間的適當(dāng)溫度處理二胺(VI)。所述方法進(jìn)行適當(dāng)?shù)囊欢螘r(shí)間，通常進(jìn)行20-30分鐘之間。除去曱酸后，用適當(dāng)?shù)膲A水溶液，例如用10%氫氧化鈉水溶液處理，然后得到式(I)的化合物。用堿進(jìn)行的處理在適當(dāng)?shù)臏囟冗M(jìn)行適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，例如在環(huán)境溫度和反應(yīng)混合物的回流溫度之間的溫度進(jìn)行30分鐘至90分鐘?？晒┻x擇地，反應(yīng)可在溶劑如加入了曱酸和硫酸的水中進(jìn)行。將反應(yīng)混合物回流加熱過夜，中和之后得到式(I)的化合物。(ii)在方法(d)中，用乙酸曱脒在溶劑如DMSO中，在適當(dāng)?shù)臏囟壤?0。C處理二胺(VI),直到反應(yīng)結(jié)束，通常處理l-3h。(iii)在方法(d)中，用過量的適當(dāng)原酸酯如原曱酸三乙酯或原曱酸三丙酯，任選在適當(dāng)?shù)娜軇┤绱嫉拇嬖谙?，在適當(dāng)?shù)臏囟忍幚矶?VI)，直到反應(yīng)結(jié)束。溫度通常為達(dá)到反應(yīng)混合物的回流溫度，以及反應(yīng)時(shí)間通常從30分鐘至過夜。將式(VI)的二胺轉(zhuǎn)化為式(I)化合物的其它方法描述在文獻(xiàn)中并對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的。2.制備式(I)化合物的方法，其中W如式(I)中所定義，以及X表示O或S且Y表示S:i)使式(I)的化合物，其中W如式(I)中所定義以及X為S且Y為O(方案l中所描述)，與硫化化合物如Lawesson，s試劑或五硫化二磷，在適當(dāng)?shù)臒o水有機(jī)溶劑如苯、吡啶、曱苯、二甲苯、四氫呋喃、二氯曱烷或二噁烷中，在30。C至溶劑的回流溫度之間的溫度反應(yīng)，得到式(I)的化合物，其中X和Y為S(Miilleraa/.J.MedChem.2002,化3440)。ii)使式(I)的化合物，其中R'如式(I)中所定義以及X為O且Y為O(原料可根據(jù)方案1,使用脲代替步驟(a)中的硫脲作為原料來制備)，與硫化化合物如Lawesson，s試劑或五硫化二磷，在適當(dāng)?shù)臒o水有才幾溶劑如苯、吡。定、曱苯、二曱苯、四氫呋喃、二氯曱烷或二。惡烷中，在3(TC至溶劑的回流溫度之間的溫度反應(yīng)，得到式(I)的化合物，其中X為O且Y為S(Miillere^/.J.MedChem.2002,45,3440;MerlosWa/.Eur.J.Med.Chem.1990,25，653)。必要時(shí)可將生成的式(I)化合物或其另一種鹽轉(zhuǎn)化為其藥用鹽；或?qū)⑸傻氖?I)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的另一化合物；以及期望時(shí)可將生成的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其旋光異構(gòu)體。本發(fā)明包括鹽形式的式(I)化合物。適宜的鹽包括與有機(jī)酸或無機(jī)酸形成或者與有機(jī)堿或無機(jī)堿形成的那些鹽。所述鹽通常將是藥用鹽，不過在制備和純化所述化合物時(shí)可以利用其非藥用酸或者堿的鹽。由此，酸加成鹽包括尤其是與氫氯酸形成的那些鹽。堿加成鹽包括其中陽離子尤其為鈉或4甲的那些鹽。本發(fā)明的化合物及其中間體可從其反應(yīng)混合物中分離，并且必要時(shí)通過采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)一步純化。式(I)化合物可以以對映異構(gòu)體形式存在。因此，所有的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、互變異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。各種旋光異構(gòu)體可通過采用常規(guī)技術(shù)(例如分級結(jié)晶或HPLC)從化合物的外消旋體混合物分離?；蛘?，各種旋光異構(gòu)體可直接用旋光原料制備。中間體化合物也可以以對映體形式存在，并且可以以純化的對映體、非對映體、外消旋體或混合物的形式使用。中間化合物也可以以互變異構(gòu)形式存在，并且可以以純化的互變異構(gòu)體或混合物的形式使用。式(I)化合物和其藥用鹽是有用的，因?yàn)樗鼈兙哂凶鳛槊窶PO抑制劑的藥理學(xué)活性。式(I)化合物及其藥用鹽適用于治療或預(yù)防其中調(diào)節(jié)酶髓過氧物酶(MPO)的活性是所希望的疾病或病癥。特別地，MPO活性與疾病的聯(lián)系已經(jīng)牽涉在神經(jīng)炎性疾病中。因此，本發(fā)明的化合物特別適用于治療哺乳動物包括人的神經(jīng)炎性病癥或疾病。所述化合物還可以治療心腦血管動脈粥樣硬化疾病或外周動脈疾病或心力衰竭。所述化合物還可用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，如呼吸道疾病氣道阻塞性疾病，包括津喘，包括支氣管譯喘、過敏性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、運(yùn)動誘發(fā)哮喘、藥物誘發(fā)哮喘(包括阿司匹林和NSAID-誘發(fā)的)和粉塵誘發(fā)哮喘，間歇性的和持續(xù)性的，所有20都是嚴(yán)重度的；和其它原因的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴(kuò)張；嚢性纖維化；結(jié)節(jié)病；農(nóng)民肺和相關(guān)疾??；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、并發(fā)抗腫瘤治療和慢性感染的纖維化，包括結(jié)核病和喂鴒者病和其它真菌感染；肺移植并發(fā)癥；肺脈管系統(tǒng)血管炎和血栓形成疾?。缓头蝿用}高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的久嗽和醫(yī)源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管舒縮性鼻炎；全年性鼻炎和季節(jié)性過敏性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉??；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染。些病癥或疾病對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說是顯而易見的?？删唧w提及的癥狀或疾病包括多發(fā)性硬化、阿爾茨海默氏病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化和中風(fēng)，以及其它炎性疾病或病癥，如哮喘、慢性阻塞性肺病、嚢性纖維化、特發(fā)性肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征、鼻竇炎、鼻炎、牛皮癬、皮炎、眼色素層炎、齦炎、心肌梗塞、中風(fēng)、冠心病、缺氧性心臟病(ischaemicheartdisease)、再狹窄、動脈粥樣硬化、炎性腸病、腎小球損害、肝纖維化、膿毒癥、直腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和與再灌注損傷、脊髓損傷和組織損傷/疤痕/粘連/排斥有關(guān)的炎癥。肺癌也被認(rèn)為與高M(jìn)PO水平有關(guān)。所述化合物還預(yù)計(jì)用于治療疼痛。預(yù)防被認(rèn)為尤其與治療患有所述疾病或病癥的前期征兆或被認(rèn)為有其增加的危險(xiǎn)的人有關(guān)。具有發(fā)展為特定疾病或病癥危險(xiǎn)的人通常包括具有疾病或病癥的家族史或已被通過基因測試或篩選確定為明顯容易發(fā)展該疾病或病癥的人。對于上述的治療適應(yīng)癥，給藥的劑量當(dāng)然將隨所使用的化合物、給藥方式和所需的治療變化。然而，通常當(dāng)化合物以每天lmg-2000mg的固體形式劑量給藥時(shí)，就獲得令人滿意的結(jié)果。式(I)化合物和其藥用衍生物可以單獨(dú)使用或以合適藥物組合物的形式使用。在組合物中，該化合物或衍生物與藥用輔料、賦形劑或載體混合。因此，本發(fā)明的另一方面涉及包含新的式(I)化合物或其藥用鹽以及混合有藥用輔料、稀釋劑或載體的藥物組合物。給藥可通過，但不限于，經(jīng)腸(包括經(jīng)口、經(jīng)舌下或經(jīng)直腸)、經(jīng)鼻內(nèi)、吸入、靜脈內(nèi)、局部或其它腸胃外途徑。選擇和制備合適藥物制劑的常規(guī)方法例如描述于"Pharmaceuticals-TheScienceofDosageFormDesigns",M.E.Aulton,ChurchillLivingstone,1988中。藥物組合物優(yōu)選含有低于80%,更優(yōu)選低于50%的式(1)化合物或其藥用鹽。本發(fā)明還提供了制備該藥物組合物的方法，其包括混合各成分。本發(fā)明還涉及聯(lián)合治療，其中式(I)化合物或其藥用鹽或包含式(I)化合物的藥物組合物或制劑，與用于治療心腦血管動脈粥樣硬化疾病和外周動脈疾病和心力衰竭的中任一項(xiàng)治療和/或藥劑一起同時(shí)或依次給藥。具體地，式(I)化合物或其藥用鹽可以與一種或多種下列組的化合物一起給藥1)抗炎藥，例如a)NSAIDs(例如乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、雙氯芬酸、吲哚美辛)；b)白細(xì)胞三烯合成抑制劑(5-LO抑制劑，例如AZD4407、棄留通、licofelone、CJ13610、CJ13454;FLAP抑制劑,例如BAY陽Y國1015、DG畫031、MK591、MK886、A81834;LTA4水解酶抑制劑，例如SC56938、SC57461A);c)白細(xì)胞三烯受體拮抗劑(例如，CP195543、阿美盧班(amelubant)、LY293111、扎魯司特(accolade)、MK571);2)抗高血壓藥，例如a)卩-阻滯劑(例如美托洛爾、阿替洛爾、索他洛爾)；b)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如卡托普利、雷米普利、喹那普利、依那普利)；c)釣通道阻滯劑(例如維拉帕米、地爾硫卓、非洛地平、氨氯地平)；d)血管緊張素II受體拮抗劑(例如依貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦(telemisartan)、氯沙坦)；3)抗凝血劑，例如a)凝血酶抑制劑(例如美拉加群(ximelagatran))、肝素、凝血因子Xa抑制劑；b)血小板聚集抑制劑(例如氯吡格雷(clopidrogrel)、，塞氯匹定、prasugd、AZ4160);4)脂類代謝調(diào)節(jié)劑，例如a)胰島素敏化劑如PPAR激動劑(例如匹格列酮、羅格列酮、Galida、muraglitazaar、gefemrozil、非諾貝特)；b)HMG-CoA還原酶抑制劑，他汀類(例如辛伐他汀、帕伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、氟伐地汀)；c)膽固醇吸收抑制劑(例如依澤替米貝)；d)IBAT抑制劑(例如，AZD-7806);e)LXR激動劑(例如，GW-683965A，T畫0901317);f)FXR受體調(diào)節(jié)劑；g)磷脂酶抑制劑；5)抗心絞痛藥，例如，硝酸鹽和亞硝酸鹽；6)氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)劑，例如，抗氧化劑(例如普羅布考，AGI1067)。通過下列實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行說明，但是本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例一般方法使用的所有溶劑都是分析級的，并且市售的無水溶劑是反應(yīng)常規(guī)所使用的。反應(yīng)通常在氮?dú)饣驓鍤獾亩栊詺夥罩羞M(jìn)行。&和13CNMR光譜使用配備Z梯度的5mmBBO探針的VarianUnity十400NMR光鐠儀、配備Z梯度的60(il雙反流探針的BrukerAvance400NMR光譜儀或者配備Z梯度的4-核探針的BrukerDPX400NMR光語儀，記錄400MHz(質(zhì)子)的&NMR光語和100MHz(碳-13)的13CNMR光譜。除非在實(shí)施例中具體說明，記錄400MHz(質(zhì)子)光譜和100MHz(碳-13)光譜。使用如下參比信號DMSO-d6中線S2.50('H),S39.51(13C);CD3OD中線53.31('H)或S49.15(13C);丙酮-d62,04('H)，206.5(13C);和CDC13S7.26('H),CDCl3中線577.16("C)(除非另有說明)。質(zhì)語在由Alliance2795(LC),WatersPDA2996和ELS檢測器(Sedex75)以及ZMD單四極質(zhì)譜儀組成的WatersLCMS上記錄質(zhì)語。質(zhì)譜儀配備有以正離子模式或負(fù)離子模式操作的電噴霧離子源(ES)。毛細(xì)管電壓為3kV，錐電壓為30V。質(zhì)譜儀在m/z100-600之間掃描，掃描時(shí)間為0.7s。柱溫設(shè)定為40°C。二極管陣列檢測器在200-400nm之間掃描。將ELS檢測器的溫度調(diào)節(jié)到40。C,以及將壓力設(shè)為1.9巴。對LC分離，應(yīng)用線性梯度，起始于100%A(A:10mMNH4OAc/5%MeCN溶液)并且四分鐘后終止于100%23B(B:MeCN)。所使用的柱是X陽TerraMSC8,3.0x50;3.5(im(Waters),以1.0mL/min的流速運(yùn)行。HPLC分析用由G1379AMicroVacuumDegasser、G1312ABinaryPump、G1367AWellplate自動取樣器、G1316AThermostattedColumnCompartment和Gl315B二極管陣列檢測器組成的AgilentHPIOOO系統(tǒng)上進(jìn)行HPLC分析。柱X-TerraMS，Waters,3.0x100mm,3.5pm。將柱溫設(shè)定為40。C,流量1.0mL/分鐘。二極管陣列檢測器從210-300nm掃描，步長和峰寬度分別設(shè)為2nm和0.05分鐘。應(yīng)用線性梯度，由100。/。A開始(A:10mMNH4OAc/5%MeCN中)在100%B(B:MeCN)結(jié)束，歷時(shí)6分鐘。制備型色譜用配備二極管陣列檢測器的Waters自動純化HPLC進(jìn)行。柱XTerraMSC8,19x300mm,10,。4吏用窄梯度，MeCN/(95:50.1MNH4OAc:MeCN)，流速20ml/min?；蛘?，使用另一種柱；AtlantisC1819x100mm,5nm柱。在MilliQWater中具有乙腈/0.1M乙酸銨的5。/。乙腈溶液的梯度從0%運(yùn)行至35至50%乙腈，歷時(shí)15min。流速15mL/min?；蛘撸兓诎胫苽湫蚐himadzuLC-8AHPLC上進(jìn)行，其裝有WatersSymmetry⑧柱(C18，5100讓x19mm)的ShimadzuSPD-10AUV-vis,檢測器。使用窄梯度，在MilliQWater中的MeCN/0.1%三氟乙酸，流速10ml/min。使用以下縮寫aq.水溶液；DMSO二曱基亞砜r.t.室溫。所用的原料是商業(yè)來源獲得的或根據(jù)文獻(xiàn)操作制備的，并具有與報(bào)道一致的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。實(shí)施例本發(fā)明通過以下非限制性實(shí)施例進(jìn)一步說明。實(shí)施例1:3-(3-氯苯基)-2-石克代-l，2，3，7-四氫-6好-噪呤-6-酮問6-我差-7-(3-覆笨基>5-亞^r差-2-磁W-2,3-二i密定-4(7印-銜將6-氨基-l-(3-氯苯基)-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(l/f)-酮(Ganapathi&。/，尸raceW"g".，C7zemz'ca/5Wewces,1953,652-9)(1.1g,4.4mmol)溶于乙酸(10%aq.,15mL)中,然后在75。C加熱20分鐘。加入溶于水(1.5mL)中的亞硝酸鈉(0.34g,4.9mmo1)，然后再繼續(xù)加熱85分鐘。冷卻至室溫后，經(jīng)過濾收集固體，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(1.2g,92°/。)，其為綠色固體。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。NMR(DMSO-d6)Sppm13.03-12.82(m，2H)，8.10(brs，1H)，7.61-7.55(m,3H),7.42-7.40(m,1H);MS(ESI)m/z283(M+1).0」5，6-二瘋差-7-卩-我哀差>2-磁^-么3-二產(chǎn)齊定-4"http://>銜將6-氨基-1-(3-氯苯基)-5-亞硝基-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1/7)-酮(1.2g，4.1mmol,由實(shí)施例l(a)獲得)懸浮于水(lOmL)中,然后加入氨(32%aq.，10mL)。將反應(yīng)混合物在75。C加熱，加入連二亞硫酸鈉(1.8g，10.2mmol),并在75。C繼續(xù)攪拌20分鐘，然后在室溫?cái)嚢?5分鐘。用1M鹽酸將溶液調(diào)節(jié)至中性pH后，經(jīng)過濾收集沉淀出的固體，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.92g,85%)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。HNMR(DMSO-d6)Sppm12.07(brs，1H)，7.55-7.54(m，2H)，7.46(m，1H),7.29-7.24(m,1H),5.52(s,2H),3.49(s,2H);MS(ESI)m/z269(M+1),fb」3-(3-歲多4;-2-碗W-/,么3，7-四產(chǎn)-6i/畫禁哈-(5匿銜將5,6-二氨基-1-(3-氯苯基)-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1//)-酮(0.92g,3,4mmol，由實(shí)施例1(b)獲得)于曱酸(3.5mL)中的溶液在70。C加熱30分鐘。真空蒸發(fā)過量的曱酸。將氫氧化鈉(10。/。aq.,7mL)加到殘余物中，然后將反應(yīng)混合物在70。C加熱85分鐘。將混合物用水稀釋，然后用1M鹽酸中和。經(jīng)過濾收集沉淀出的固體，用水洗滌并干燥。通過從乙醇/水(80mL/5mL)重結(jié)晶接著進(jìn)行制備性HPLC對粗產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(0.32g，34%)，其為固體。NMR(DMSO-d6)Sppm13.86(brs,1H),12.65(brs，1H),8.01(s,1H),7.56-7.55(m，3H),7.40-7.36(m,1H);13C麗R(DMSO-d6)Sppm174.9,152.9，150.1，141.0，139.7，133.0,130.6,129.2,128.8,128.1，110.6;MS(ESI)m/z279(M+l).實(shí)施例2:3-(3隱乙基苯基)-2國硫代-l，2，3，7-四氫-6好-嘌呤-6-酮問A^-(3-乙差笨4i磁羼將異硫氰酸3-乙基苯基酯(1.5g，9.2mmol)在室溫滴加到7M氨的曱醇溶液(7mL)中。將反應(yīng)混合物在40。C攪拌90分鐘。冷卻至室溫后，真空除去溶劑。加入水，攪拌一段時(shí)間后沉淀出固體，將其收集，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(1.4g，87。/。)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。NMR(DMSO-d6)Sppm9.61(s，1H),7.37(brs,2H),7.25-7.21(m，3H),6.98-6.96(m，1H),2.58(q,J=7.8Hz，2H)，U7(t,J=7.5Hz,3H);MS(ESI)m/z181(M+l).f&」乙差笨差>2-磁^-么3-二產(chǎn)^定-"7坊-銜將乙醇鈉(21wt。/。的乙醇溶液，9mL)加到N-(3-乙基苯基)疏脲(1.4g，7.7mmol,由實(shí)施例2(a)獲得)于(9mL)中的混懸液中。加入氰基乙酸乙酯(0.65g,5.8mmol)，然后將生成的混合物回流攪拌。歷時(shí)6.5h分批加入更多的氰基乙酸乙酯(共1.6g，14.1mmol),直到反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用水(30mL)稀釋然后用2M硫酸中和。經(jīng)過濾收集沉淀出的固體，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(l.lg,57%)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。畫R(DMSO-d6)5ppm11.89(brs，1H),7,45-7.41(m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.11-7.07(m,2H)，6.15(brs,2H),4.97(s,1H)，2.66(q,J=7.6Hz，2H)，1.20(t，J=7,5Hz,3H);MS(ESI)m/z248(M+l).fe)乙差多差>5-^^:^-2-磁^-2,3-二蟲密定^(7/^-#《將6-氨基-1-(3-乙基苯基)-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1/7)-酮(0.50g,2.0mmol,由實(shí)施例2(b)獲得)溶于乙酸(50。/。aq.)中，然后在65。C加熱。滴加溶于水(lmL)中的亞硝酸鈉(0.15g,2.2mmo1)。再繼續(xù)加熱15分鐘。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用水稀釋(20mL)。經(jīng)過濾收集沉淀出的固體，用水洗涂并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.38g,68。/。)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。&NMR(DMSO-d6)Sppm12.88(brs,2H)，7.71(brs,1H),7.50-7.46(m,1H),7.39-7.37(m，1H),7.25(s,1H)，7.22-7,20(m，1H),2.66(q,J=7.5Hz，2H),1.20(t,J=7.5Hz,3H);MS(ESI)m/z277(M+l).問5，(5"-二我^:-/-卩-乙差眾4^2-磁/"t'-2,3-二i齊定-"7/7」-銜將6-氨基-1-(3-乙基苯基)-5-亞硝基-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1^)-酮(0.38g,1.4mmol,由實(shí)施例2(c)獲得)懸浮于水(4mL)中,然后加入(32%aq.,4mL)。加入連二亞硫酸鈉(0.60g，3.45mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。用2M硫酸將溶液調(diào)節(jié)至中性pH后，經(jīng)過濾收集沉淀出的固體，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.25g,70。/。)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。'HNMR(DMSO-d6)5ppm7,47-7.42(m，1H)，7.34-7.32(m,1H),7.10-7.06(m，2H),5.31(s，2H)，2.66(q,J=7.5Hz,2H)，1.21(t，J=7.5Hz，3H);MS(ESI)m/z263(M+l).W乙差笨4)-2-碗A-7,2,3，7-四蟲-(5//扁將5,6-二氨基-1-(3-乙基苯基)-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1//)-酮(0.25g,0.92mmol，由實(shí)施例2(d)獲得)于甲酸(2mL)中的溶液在70。C加熱30分鐘。真空蒸發(fā)過量的曱酸。將氫氧化鈉(10。/。aq,，2mL)加到殘余物中，然后將反應(yīng)混合物在70。C加熱50分鐘。將混合物用水(10mL)稀釋，然后用2M硫酸中和。經(jīng)過濾收集沉淀出的固體，用水洗滌并干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(0.068g,27。/。)，其為固體。'H畫R(DMSO-d6)5ppm13.84(s,1H),12.60(s,1H)，7.99(s,1H),7.44-7.40(m,1H),7.32-7.30(m，1H)，7.18-7.14(m，2H)，2.66(q,J=7.5Hz，2H),1.20(t，J=7.5Hz，3H);13CNMR(DMSO-d6)5ppm174.9,152.9，150.4，144.8,141.9,138.6,129.0128.0,126.1，110.9,27.8,15.2;MS(ESI)m/z273(M+1).實(shí)施例3:2-硫代-3-[3-(三氟曱氧基)苯基I-l，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮問7-^Y三處f真差」眾差7-二3-二蟲密定-4(7坊-^將乙醇鈉(21wt。/。的乙醇溶液，5mL)和氰基乙酸乙酯(0.69g,6.1mmol)加到N-[3-(三氟曱氧基)苯基]硫脲(Jimonet,P.etal，7!MedOzem.1999,",2828-2843)(1.2g，5.1mmol)于無水乙醇(5mL)中的溶液中。將混合物回流攪拌。歷時(shí)4h分批加入更多的氰基乙酸乙酯(共0.51g,4.5mmol)，直到反應(yīng)結(jié)束。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用水(20mL)稀釋，然后用2M石克酸中和。經(jīng)過濾收集沉淀出的固體，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(1.3g，82%)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。'H雨R(DMSO-d6)Sppm12.0(s,1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.49-7.46(m,1H),7.43(m，1H)，7.35-7.33(m,1H)，6.34(s,2H)，4.97(s,1H);MS(ESI)m/z304(M+l).W6-^^-5-H差-2-碗/tV-Z"3Y三處^處羞」苯^7-2,3-二虡齊定將6-氨基-2-硫代-l-[3-(三氟曱氧基)苯基]-2，3-二氬嘧啶-4(1^)-酮(0.60g，2.0mmo1，由實(shí)施例3(a)獲得)懸浮于乙酸(50%aq.，6mL)中，然后在乃。C加熱。滴加溶于水(lmL)中的亞硝酸鈉(0.15g，2,2mmol)。再繼續(xù)加熱30分鐘。反應(yīng)混合物用水稀釋(20mL)，然后將混合物在室溫?cái)嚢?h。經(jīng)過濾收集沉淀出的固體，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.48g，73。/。)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。'HNMR(DMSO-d6)5ppm12.94(brs，2H),8.10(brs，1H),7.72-7.68(m,1H),7.56-7.53(m,2H)，7.48-7.46(m,1H);MS(ESI)m/z333(M+1).fb」5，<5-二我差-2-磁^-/-/3乂三瘋f我差」多4/-2>二蟲^定4(7坊-銜將連二亞硫酸鈉(0.73g,4.2醒ol)加到6-氨基-5-亞硝基-2-硫代-l-[3-(三氟曱氧基)苯基]-2，3-二氫嘧啶-4(1//>酮(0.47g,1.4mmol,由實(shí)施例3(b)獲得)于水(4mL)和氨(32。/。aq.,4mL)中的混懸液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。用2M硫酸將溶液調(diào)節(jié)至中性pH后，經(jīng)過濾收集沉淀出的固體，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.35g,78。/。)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。NMR(DMSO-d6)5ppm7.67-7.63(m,1H)，7.49-7.47(m,2H)，7.39(m,1H)，7.34-7,32(m，1H),5.52(s，2H);MS(ESI)m/z319(M+l).將5,6-二氨基-2-硫代-l-[3-(三氟曱氧基)苯基]-2,3-二氫嘧啶-4(l/f)-酮(0.35g，1.1mmol，由實(shí)施例3(c)獲得)于曱酸(aq.,3mL)中的溶液在7(TC力口熱25分鐘。真空蒸發(fā)過量曱酸。將氫氧化鈉(10。/。aq.，3mL)加到殘余物中，然后將反應(yīng)混合物在70。C加熱lh。將混合物用水(10mL)稀釋，然后用2M硫酸中和。經(jīng)過濾收集沉淀出的固體，用水洗滌并干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(0.043g,12%),其為固體。'HNMR(DMSO-d6)5ppm13.89(s,1H),12.69(s,1H)，8.02(s，1H),7.68-7.64(m,1H),7.51-7.44(m,3H);13C雇R(DMSO-d6)5ppm175.0，152.9，150.2，148.5，141.1，139.8，130.7，128.6，122.3,121.4，118.7，U0.6;MS(ESI)m/z329(M+l).實(shí)施例4:3-(4-氯苯基)-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6^"嘌呤-6-酮?dú)q哀差」-5-亞^^-厶磁/七-二3-二i^定-4(7坊-銜將6-氨基-l-(4-氯苯基)-2-硫代-2,3-二氬-4(l/7)-嘧啶酮(Ganapathi"尸raceW"g".,C7zem/ca/5Wewces,1953,652-9)(0.60g，2.4mmol)懸浮于乙酸(10%aq.,5mL)中，在75匸加熱，然后歷時(shí)l5分鐘滴加溶于水(5mL)中的亞硝酸鈉(0.24g，3.6mmo1)。加入更多的水(2mL)以利于攪拌，并繼續(xù)加熱lh。將反應(yīng)混合物用水稀釋(20mL),并經(jīng)過濾收集固體，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.60g，89。/。)，其為綠色固體。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。NMR(DMSO-d6)5ppm12.88(brs，2H)，8.04(brs,1H)，7.65-7.61(m，2H),7.46-7.43(m,2H);MS(ESI)m/z283(M+1).(^5力-二減差-7-0-威^:差,2-孩^-2，3-二產(chǎn)^焚-"/坊-^將6-氨基-1-(4-氯苯基)-5-亞硝基-2-硫代-2，3-二氫嘧啶-4(1//)-酮(0.60g，2.1mmol,由實(shí)施例4(a)獲得)懸浮于水(8mL)和氨(32。/。aq.,8mL)中。加入連二亞硫酸鈉(l.lg，6.3mmol)。將生成的混懸液在室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)混合物用2M硫酸中和。經(jīng)過濾收集固體，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.46g,82%),其為黃色固體。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。NMR(DMSO-d6)5ppm11.79(brs,1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.33-7.29(m,2H),5.53(s，2H),3.49(s，2H);MS(ESI)m/z269(M+1).W_5-~-歲笨差>2-磁代-7,2,3,7-四A-6仏^將5，6-二氨基-1-(4-氯苯基)-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1^)-酉同(0.46g，1.7mmol,由實(shí)施例4(b)獲得)于曱酸(3mL)中的溶液在70。C加熱30分鐘。真空蒸發(fā)過量曱酸。將氫氧化鈉(10。/。aq.,6mL)加到殘余物中，然后將反應(yīng)混合物在70。C加熱2h。用水(10mL)稀釋后，反應(yīng)混合物用2M硫酸中和。經(jīng)過濾收集沉淀出的固體，用水洗滌并干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(0.26g,55%),其為固體。，HNMR(DMSO-d6)Sppm13.87(brs,1H)，12.67(s,1H),8.01(s,1H)，7.61-7.57(m，2H),7.44-7.39(m,2H);13C固R(DMSO-d6)5ppm175.0,152.9，150.2,141.1,137.5,133.3,131.0,129.2，110.6;MS(ESI)m/z279(M+1).實(shí)施例5:3-(3，5-二氯苯基)-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6好-嘌呤-6-酮問5-二;t多4;-2-磁/七'-2，3-二^^將3，5-二氯苯基硫脲(1.5g，6.8mmol)于無水乙醇(5mL)和乙醇鈉(21wt。/。的乙醇溶液，5mL)中的混懸液回流下加熱。歷時(shí)30分鐘加入溶于乙醇(5mL)中的氰基乙酸乙酯(1.5g,13.6mmo1)。繼續(xù)加熱lh。加入更多的氰基乙酸乙酯(0.5g)于乙醇(lmL)中的溶液，然后再繼續(xù)加熱1h。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用水(20mL)稀釋，然后用2M硫酸中和。經(jīng)過濾收集固體用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(1.5g,75。/。)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。NMR(DMSO畫d6)5ppm11.98(brs,1H),7.70(t，J=1.8Hz，1H),7.46(m,2H)，6.27(brs，2H),4,92(s,1H),MS(ESI)m/z289(M+1).W6-減差-7-(3，5-二歲^:差」-5-亞4'差-2-磁^-2，3-二蟲齊定隱"7//>銜將6-氨基-1-(3，5-二氯苯基)-2-硫代-2，3-二氫嘧啶-4(1^)-酮(0.60g,2.1mmol,由實(shí)施例5(a)獲得)于乙酸(4mL)中的混懸液在75。C加熱5分鐘。歷時(shí)10分鐘滴加溶于水(4mL)中的亞硝酸鈉(0.22g，3.1mmol)。繼續(xù)加熱1h。反應(yīng)混合物用水稀釋(30mL),然后冷卻至室溫。經(jīng)過濾收集固體用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.54g，82。/。)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。!HNMR(DMSO-d6)5ppm13.0(s，1H),12.87(s,1H),8.30(s,1H)，7.82(s，1H),7.62(s,2H);MS(ESI)m/z318(M+1).「c」5，6-二我U-^5，5-二襲笨4^2-磁^-2，發(fā)定-4(7//>將連二亞硫酸鈉(0.74g,4.3mmol)加到6-氨基-l-(3,5-二氯苯基)-5-亞硝基-2-硫代-2，3-二氫嘧啶4(lH)-酮(0.54g,1.7mmol,由實(shí)施例5(b)獲得)于水(6mL)和氨(320/。aq.，6mL)中的混懸液中。將生成的混懸液在室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)混合物用水稀釋(15mL)，然后用2M硫酸中和。經(jīng)過濾收集固體，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.45g,86%),其為黃色固體。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。NMR(DMSO-d6)Sppm7.73(t,J=2.0Hz,1H)，7.50(d，J=2.0Hz,2H),5.67(s,3H),3.51(brs,2H);MS(ESI)m/z304(M+1).問3<3,5-二歲^:差」-2-磁^-7，2，3,7-嚷哈-<5-銜將5，6-二氨基-1-(3,5-二氯苯基)-2-硫代-2，3-二氫嘧啶-4(1/7)-酮(0.44g,1.5mmol，由實(shí)施例5(c)獲得)于曱酸(3mL)中的溶液在70。C加熱20分鐘。真空蒸發(fā)過量曱酸。將氫氧化鈉(10。/。aq.,4mL)加到殘余物中，然后將反應(yīng)混合物在70。C加熱1.5h。用水(10mL)稀釋后，將反應(yīng)混合物過濾以除去不溶物質(zhì)。濾液用2M硫酸中和。經(jīng)過濾收集沉淀出的固體，用水洗滌并干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(0.21g，47%)，其為固體。!H固R(DMSO-d6)Sppm13.90(brs,1H),12.73(brs,1H),8.03(s,1H),7.78(t,J=1.9Hz，1H),7.62(d,J=1.8Hz，2H)，13C畫R(DMSO-d6)5ppm174.8,152.9,150.0,141.1，140.6,134.1，128.7,128.6,110.6;MS(ESI)m/z314(M+l).實(shí)施例6:3-(6-氧代-2-硫代-l，2，6，7-四氫-3好-嘌呤-3-基)苯曱腈W3-p-瘋j羊真/U-磁/七-3,二產(chǎn)齊定-7p坊-4;苯f庸將N-(3-氰基苯基)硫脲(Dyson，G.M.etal,/Soc.1927,436-445)(l.Og,5.6mmol)于無水乙醇(5mL)中的混懸液在75。C加熱。歷時(shí)lh加入;!容于乙醇(6mL)中的氰基乙酸乙酯(1.3g,11.3mmol),以及乙醇鈉(IM的乙醇溶液，7.3mL)。繼續(xù)加熱1.5h。將反應(yīng)混合物倒入水(100mL)中，然后用2M硫酸中和。將混合物攪拌0.5h，然后經(jīng)過濾收集沉淀出的產(chǎn)物，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.56g,40。/Q)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。NMR(DMSO-d6)Sppm12.08(s，1H),7.97-7.94(m,2H),7.73-7.66(m,2H)，6.41(s,2H),4,97(d，J=1.8Hz，1H);MS(ESI)m/z245(M+1).W3-(^-我差-5-^確《-冬秉代-2-磁/七'-3,各二產(chǎn)^定-7^坊-差,^:f靡向3-(6-氨基-4-氧代-2-硫代-3,4-二氫嘧啶-l(2/7)-基)苯曱腈(0.47g，1.9mmol，由實(shí)施例6(a)獲得)于乙酸(500/。，3mL)中的混懸液中加入亞硝酸鈉(0.16g，2.3mmol)。將生成的漿料在室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)混合物用水(IOmL)稀釋后，經(jīng)過濾收集固體，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.49g,93y。)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。'HNMR(DMSO-d6)Sppm13.03(s,1H)，12.86(s，1H),8.19(brs,1H)，8.04-8.02(m，1H),7.97(s，1H)，7.81-7.78(m,2H);MS(ESI)m/z274(M+1).fe)3-0二瘋差一-歲W-2-碗/t'-K二i^定-7卩坊-^)苯f庸將氨(32%aq.,3mL)加到3-(6-氨基-5-亞硝基-4-氧代-2-硫代-3，4-二氫嘧啶-l(2/7)-基)苯曱腈(0.48g,1.8mmol,由實(shí)施例6(b)獲得)于水(3mL)中的溶液中。歷時(shí)5分鐘加入連二亞石克酸鈉(0.76g,4.4mmol)。生成的混懸液在室溫?cái)嚢鑜h。使用2M硫酸中和后，經(jīng)過濾收集固體用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.34g,75。/。)，其為橙色固體。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。!HNMR(DMSO-d6)5ppm11.24(brs，1H),7.96-7.92(m,2H),7.72(t,J=7.9Hz,IH)，7.66-7.64(m，1H),5.60(s，2H)，3.54(brs,2H);MS(ESI)m/z260(M+l).問3-^-秉/七-2-磁^-7，2,<5,7-禁哈-3-4)求f應(yīng)將3-(5,6-二氨基-4-氧代-2-硫代-3,4-二氫嘧啶-l(2/f)-基)苯曱腈(0.34g,1.3mmol,由實(shí)施例6(c)獲得)和乙酸曱脒(0.22g,2.1mmol)于DMSO(2mL)中的混合物在70。C加熱1h。粗產(chǎn)物的DMSO溶液經(jīng)制備性HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(O.llg,32%)，其為固體。JHNMR(DMSO-d6)5ppm13.92(s,1H),12.76(s，1H),8.04(s,1H),8.02(t，J=1.8Hz,1H),7.99-7.96(m，IH)，7.81-7.74(m,2H);13CNMR(DMSO-d6)5ppm175.0，152.9,150.1,141.1,139.3，134.7,133.2，132.7,130.6,118.0,112.0,110.7;MS(ESI)m/z270(M+1).實(shí)施例7:3-(4-甲氧基苯基)-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6好-嘌呤-6-酮」甲我差^:差>5-亞4差-2-磁^-2>二產(chǎn)^定-4(7坊-銜將6-氨基-l-(4-曱氧基苯基)-2-硫代-2,3-二氫嘧啶4(l/^)-酮(Ganapathi"a/.,/VoceeA.Mg^C7z^m'c"/iS"c/e"ces,1953，37^4，652-9)(0.50g,2.0mmol)于曱酸(10%aq.，12mL)中的溶液在85°。加熱10分鐘。歷時(shí)10分鐘滴加溶于水(lmL)中的亞硝酸鈉(0.15g,2.2mmo1)。劇烈攪拌下繼續(xù)加熱40分鐘。反應(yīng)混合物用水(15mL)稀釋，然后冷卻至室溫。經(jīng)過濾收集固體用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.47g，84。/。)，其為綠色固體。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。}HNMR(DMSO-d6)Sppm12.87-12.85(m，2H),7.82(s,1H),7.33-7.29(m，2H)，7.12-7.08(m,2H)，3.82(s，3H);MS(ESI)m/z279(M+1).W5，6-二^差-〗-(￥-f裒差笨差」-2-磁代-2,3-二產(chǎn)密定4(7//>^將氨(32%aq.,5mL)加到6-氨基-l-(4-曱氧基苯基)-5-亞硝基-2-硫代-2，3-二氫嘧啶-4(l/i)-S同(0.47g,1.7醒ol由實(shí)施例7(a)獲得)于水(5ml)中的混懸液中，然后將生成的混合物在75。C加熱。歷時(shí)3分鐘加入連二亞硫酸鈉(0,73g，4.2mmo1)。再繼續(xù)加熱15分鐘，然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。用1M鹽酸中和后，經(jīng)過濾收集固體，用水洗滌并干燥,得到標(biāo)題化合物(0.37g,83%)，其為固體。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。!HNMR(DMSO-d6)5ppm11.85(brs,1H),7.19-7.15(m，2H),7.08-7.04(m,2H),5.40(s,2H)，4.36(s，2H)，3-82(s，3H);MS(ESI)m/z265(M+1).^^真差笨差」-2-磁代'-/,二3,7-四產(chǎn)-(57/-嚷吟-6-銜將5，6-二氨基-1-(4-曱氧基苯基)-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1/7>酮(0.37g，1.4mmol,由實(shí)施例7(b)獲得)于曱酸(lmL)中的溶液在70。C加熱20分鐘。真空蒸發(fā)過量的曱酸。將氫氧化鈉(10。/。aq.,3mL)力口到殘余物中，然后將反應(yīng)混合物在70。C加熱70分鐘。用水(10mL)稀釋后，反應(yīng)混合物用1M鹽酸中和。經(jīng)過濾收集沉淀出的固體，用水洗滌并干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(0.062g，16%),其為固體。&NMR(DMSO-d6)5ppm13.79(brs,1H)，12.55(s，1H)，7.98(s,1H),7.27-7.23(m,2H),7.06-7.02(m，2H),3.82(s,3H);13CNMR(DMSO-d6)5ppm175.3,159.0,152.8，141.0,131.3,129.9,114.2,55.3;MS(ESI)m/z275(M+l).實(shí)施例8:3-會啉-3-基-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6好-嘌呤-6-酮問*恭3-差-2-磁^-2，3-二產(chǎn)發(fā)定-4(7坊-郝將N-(3-壹啉基)硫脲(2.0g，9.8mmol)懸浮于無水乙醇(5mL)中，加入乙醇鈉(21wt。/。的乙醇溶液，5mL)，接著加入氰基乙酸乙酯(1.3g,11,8mmol)。反應(yīng)混合物回流下加熱，并加入更多的乙醇(5mL)以利于攪拌。歷時(shí)24h加入更多的氰基乙酸乙酯(共3.1g)和乙醇鈉(21wt。/。的乙醇溶液，7.5mL)直到反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(20mL)稀釋，然后用2M硫酸中和。經(jīng)過濾收集沉淀出的產(chǎn)物，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(1.8g,66%),其為固體。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。JHNMR(DMSO-d6)5ppm12.14(s,IH)，8.74(d,J=2.6Hz,IH),8.42(d,J=2.2Hz,IH)，8.09(d,J=8.6Hz,IH),8.05(d，J=7.5Hz,IH),7.88-7.84(m,IH),7.71-7.66(m,IH)，6.58(s，2H)，5.03(d,J=1.5Hz,IH);MS(ESI)m/z271(M(^)(5-瘋差-5-亞^'差-/-會,3-差-2-碗7^-2，3-二蟲*定4(7坊-^將6-氨基-l-喹啉-3-基-2-硫代-2，3-二氫嘧啶-4(lH)-酮(0.75g，2.8腿ol,由實(shí)施例8(a)獲得)溶于乙酸(90%aq.,15mL)中，然后在W。C加熱5分鐘。滴加溶于水(lmL)中的亞硝酸鈉(0.21g，3.1mmol)，然后繼續(xù)加熱10分鐘。加入更多的水(2+2mL),以利于攪拌，然后還加入亞硝酸鈉(0,060g)的水溶液(lmL)。1h后反應(yīng)混合物用水稀釋(30mL)，并經(jīng)過濾收集固體然后在室溫干燥過夜。然后將固體懸浮于乙酸(90%,7mL)中，在60。C加熱，然后加入亞硝酸鈉(0.15g)的水溶液(lmL)。加熱40分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋(30mL)然后經(jīng)過濾收集固體，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.54g,65。/。)，其為固體。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。'HNMR(DMSO-d6)5ppm13.08(s,1H),12.87(s,1H)，8.84(s，J=2.3Hz,1H),8.48(m，1H),8.43(s,1H),8.12(d，J=8.6Hz,1H),8,05(d,J=8.0Hz，1H),7.92-7.88(m,1H)，7.71(t，J=7.6Hz,1H);MS(ESI)m/z300(M+1).fb)5，(5-二瘋差-7-喹(3扁差；磁/七-2,#《將6-氨基-5-亞硝基-1-喹啉-3-基-2-硫代-2，3-二氫嘧啶-4(1/7)-酮(0.75g,4.3mmol，由實(shí)施例8(b)獲得)于氨(320/。aq.，5mL)中的混懸液用水稀釋(5mL),然后將混合物在60。C加熱。歷時(shí)2分鐘分小批加入連二亞硫酸鈉(0.75g，4.3mmo1),然后再繼續(xù)加熱15分鐘，然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。用2M硫酸中和后，經(jīng)過濾收集沉淀出的固體，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.37g,72。/。)，其為固體。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。'HNMR(DMSO-d6)5ppm8.72(d,J=2.5Hz,1H),8.38(d,J=2.5Hz，IH)，8.09(d,J=8.3Hz，IH)，8.06(d,J=7.5Hz，IH)，7.88-7.84(m,1H),7.70-7.66(m，1H),5,78(s,2H);MS(ESI)m/z286(M+l).問3-喹,3-差-2-碗^-7,2，3,7-禁哈-<5-銜將5，6-二氨基-1-喹啉-3-基-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1/^)-酉同(0.37g，1.3mmol，由實(shí)施例8(c)獲得)于曱酸(3mL)中的溶液在60。C加熱25分鐘。真空蒸發(fā)過量曱酸。將氫氧化鈉(10%aq.,10mL)力。到殘余物中，然后將反應(yīng)混合物在60。C加熱3h。用水(10mL)稀釋后，反應(yīng)混合物用2M硫酸中和。經(jīng)過濾收集沉淀出的固體，然后經(jīng)制備性HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(0.025g，7%)，其為黃色固體。'HNMR(DMSO-d6)Sppm13.97(s,1H)，12.84(s,1H),8.89(d,J=2.5Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,IH)，8.12(d,J=8.6Hz,IH)，8.07(d,J=8.3Hz，1H),8.05(s,1H),7.90-7.86(m，1H),7.73-7.69(m,1H);13CNMR(DMSO-d6)5ppm175.4,152.9，150.8，150.3，146.7,141.2,135.5,132.2,130.5,128.7,128.4,127.6:127.3,110.8;MS(ESI)m/z296(M+1),實(shí)施例9:3-(2，5-二氟苯基)-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮問6國瘋差-/-(2，5-二處^4;-2-碗/七'-2,3-二蟲發(fā)焚4(7//>^將1-(2,5-二氟苯基)-2-硫脲(0.27g,2.8醒ol)于(5mL)中的溶液加熱至80°C。歷時(shí)45分鐘滴加乙醇鈉(21wt%,2.1mL，5.5mmol)，以及氰基乙酸乙酯(0.59mL,5,5mmol)于乙醇(2mL)中的溶液。將混合物在繼續(xù)加熱下攪拌1.5h然后在室溫過夜。歷時(shí)lh加入更多的乙醇鈉(21wt。/。，1mL)和氰基乙酸乙酯(0.29mL，lmL的乙醇溶液)，然后將反應(yīng)混合物在80。C保持3h。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物部分濃縮。加入水(100mL)后，并將反應(yīng)混合物用2M硫酸酸化，然后保持在冰箱中過夜。經(jīng)過濾收集沉淀出的固體，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.56g,80。/。)，其為橙色固體。!HNMR(DMSO-d6)Sppm12.41(s,lH),7.52-7.44(m,3H)，6.60(s，2H)，4.97(s,1H);MS(ESI)m/z256(M+l).W5，6-二我j-,f2,5-二戚眾4^-2-磁/t'-2,銜歷時(shí)5分鐘向6-氨基-i-(2，5-二氟苯基)-2-硫代-2，3-二氫嘧啶-4(l/7)-酉同(0.68g,2.7mmol,由實(shí)施例9(a)獲得)于乙酸(5mL)中的溶液中滴加亞硝酸鈉(0.20g,3.0mmol)的水溶液(lmL)。攪拌20分鐘后，加入連二亞硫酸鈉(1.4g,8.0mmo1)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物濃縮，然后將水(50mL)加到殘余物中。經(jīng)過濾收集沉淀出的固體，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.28g,39%),其為固體。&NMR(DMSO-d6)Sppm12.39(s,1H),7.50-7.43(m,3H),5.78(s，2H),3.570，2H);MS(ESI)m/z271(M+l).W3-Q5-二威^:差人2-磁代-入2,3，7-四產(chǎn)-<5//-嚷吟-6-銜將5,6-二氨基-1-(2,5-二氟苯基)-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1/7)-酮(0.31g,1.1mmol,由實(shí)施例9(b)獲得)和乙酸曱脒(0.18g，1.7醒ol)于DMSO(2mL)中的溶液加熱至7(TC并保持2h。冷卻至室溫后，混合物用乙腈(2mL)稀釋，產(chǎn)物混合物經(jīng)制備性HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(0.16g，50。/。)，其為固體。'HNMR(DMSO-d6)5ppm13.90(s,1H)，12.76(s,1H)，7.99(s，1H),7.51-7.36(m,3H);13CNMR(DMSO-d6)5175.2，153.1,150.0，141.8,110.6;MS(ESI)m/z281(M+l).實(shí)施例10:3-(3-氟苯基)-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮將N-(3-氟苯基)硫脲(1.0g,5.9mmol)and乙醇鈉(lM,8.8mL，8.8mmol)于無水乙醇(3mL)中的溶液加熱至90。C。歷時(shí)45分鐘滴加氰基乙酸乙酯(1.3mL,12mmol)于乙醇(5mL)中的溶液。將混合物在繼續(xù)加熱下攪拌3h。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物濃縮至其體積的一半。加入水(20mL)，然后將混合物用2M硫酸中和。經(jīng)過濾收集沉淀出的固體，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(1.23g，88。/。)，其為白色固體。HNMR(DMSO-d6)Sppm11.94(s，lH),7.58-7.52(m,1H),7.35-7.28(m,2H)，7.16-7.12(m，1H)，6.32(s，2H),4.96(s，1H);MS(ESI)m/z238(M+1),W處苯差>5-亞4《-2-磁代-2,3-二蟲齊定-銜將6-氨基-1-(3-氟苯基)-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1//)-酮(0.60g,2.5mmol,由實(shí)施例10(a)獲得)于乙酸(50%aq.,4mL)中的漿料在7S。C加熱5分鐘。歷時(shí)10分鐘滴加溶于水(lmL)中的亞硝酸鈉(0.19g,2.8mmol),然后再繼續(xù)加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，經(jīng)過濾收集固體，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.57g，85%)，其為綠色固體。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。'HNMR(DMSO-d6)Sppm12.93-12.91(m，2H)，8.02(s,1H)，7.64-7.59(m,1H),7.42-7.38(m，2H),7.30-7.28(d,1H);MS(ESI)m/z267(M+1).fc」5,6-二瘋差-/畫卩-處,差>2-磁/七'_2，*定-4(7//入^將6-氨基-l-(3-氟苯基)-5-亞硝基-2-硫代-2，3-二氫嘧啶-4(l/f)-酮(0.57g,2.1mmol,由實(shí)施例10(b)獲得)懸浮于水(8mL)中，然后加入氨(28%aq.,5mL)。將反應(yīng)混合物在75。C加熱，并分批加入連二亞石克酸鈉(0.93g,5.4mmol)，在75。C繼續(xù)攪拌15分鐘，然后在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。用2M硫酸將溶液調(diào)節(jié)至中性pH后，經(jīng)過濾收集沉淀出的固體，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.42g,78%)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。'HNMR(DMSO-d6)5ppm11.99(s,1H)，7.59-7.54(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.14-7,12(m，1H),5.50(s，2H),3.48(s,2H);MS(ESI)m/z253(M+l).問3-0-處卓:4;-2-磁^-/,2,_5，7-禁哈-d-^將5，6-二氨基-1-(3-氟苯基)-2-硫代-2，3-二氫嘧啶-4(1//)-酮(0.41g,1.6mmol，由實(shí)施例10(c)獲得)和乙酸曱脒(0.34g,3.3mmol)于DMSO(2mL)中的溶液加熱至70。C并保持2h。粗產(chǎn)物混合物經(jīng)制備性HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(0.30g，71。/。)，其為固體。'HNMR(DMSO-d6)Sppm13.88(brs，1H),12.67(brs,1H)，8.01(s,1H)，7.60-7,54(m,1H)，7.36-7.32(m,2H),7.25-7.23(m,1H);13CNMR(DMSO-d6)5ppm174.9，162.1(d)，152.9,150.2，141.1，139.9(d),130.7,125.5,116.6(d),115.8(d),110.6;MS(ESI)m/z263(M+l).實(shí)施例11:3-(2-氯苯基)-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6/^-嘌呤-6-酮問6-我差-7-(2-歲笨差>5-亞^:^-2-磁^-二3-二歲^定-4(7//」-^將6-氨基-l-(2-氯苯基)-2-硫代-2,3-二氬嘧啶-4(lZ/)-酮(GanapathiWa/.，/Voceec^"g5C7zewz'ca/5"c〖ewc^s,1953，37/4，652-9)(0.81g,3.2mmol);l;'浮于乙酸(40%aq.，13mL)中，然后在"。C加熱5分鐘。歷時(shí)1小時(shí)加入溶于水(3mL)中的亞硝酸鈉(0.33g,4.8mmol),然后再繼續(xù)加熱0.5小時(shí)。歷時(shí)8小時(shí)加入更多的亞硝酸鈉(共0.88g,溶于8mL水中)，直到反應(yīng)結(jié)束。在最后3小時(shí)期間，將溫度升至90。C。將反應(yīng)混合物倒在冰上，然后經(jīng)過濾收集固體，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.39g,43。/。)，其為紫色固體。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。&NMR(DMSO-d6)Sppm13.10(brs，1H),12.78(brs,1H)，8.35(brs,1H),7.71-7.69(m,1H)，7,61-7.53(m,3H);MS(ESI)m/z283(M+l).^5,6-二^差-/-(2-襲多差入2-碗/七_(dá)2,二產(chǎn)銜將6-氨基-1-(2-氯苯基)-5-亞硝基-2-硫代-2，3-二氫嘧啶-4(1^)-酮(0.39g,l,4mmol，由實(shí)施例ll(a)獲得)懸浮于水(4mL)中，然后加入氨(28%aq.，4mL)。將反應(yīng)混合物在75。C加熱，并加入連二亞硫酸鈉(0.60g,3.5mmol),在75。C繼續(xù)攪拌15分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用2M硫酸將溶液調(diào)節(jié)至中性pH后，經(jīng)過濾收集沉淀出的固體，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.30g，81%)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。'HNMR(DMSO-d6)Sppm12.16(brs，1H)，7.66-7.63(m,1H)，7.54-7.43(m,3H),5.55(s,2H),3.50(s,2H);MS(ESI)m/z269(M+1).將5,6-二氨基-1-(3-氯苯基)-2-硫代腸2,3-二氫嘧啶-4(1^)-酉同(0.30g，1.1mmol)和乙酸曱脒(0.23g,2.2mmol，由實(shí)施例ll(b)獲得)于DMSO(2mL)中的溶液加熱至70。C并保持2h。粗產(chǎn)物混合物經(jīng)制備性HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(0.17g,55%)，其為固體。NMR(DMSO-d6)Sppm13.96(brs,1H),12.74(brs，1H),8.02(s,1H),7.68-7.65(m,1H),7.55-7.49(m,3H);13CNMR(DMSO-d6)Sppm174.5,152.8，149.7,141.4，135.8,131.9,131.3,130.72,130.0,128.3,110.2;MS(ESI)m/z279(M+l).實(shí)施例12:3-(2-曱氧基苯基)-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6〃-嘌呤-6-酮問^真^求差」-5-亞^^-2-磁^-2,3-二產(chǎn)*定-"7//>^將6-氨基-l-(2-曱氧基苯基)-2-硫代-2，3-二氬嘧啶-4(17/)-酮(Ganapathi"a/.,尸racee&'，A，C7ze脂'ca/5Wences，1953,37A652-9)(0,84g,3.4mmol)懸浮于乙酸(10。/。aq.,7mL)中，然后在7^C加熱5分鐘。歷時(shí)5分鐘加入溶于水(2mL)中的亞硝酸鈉(0.33g，4.8mmol),然后再繼續(xù)加熱1小時(shí)。歷時(shí)3小時(shí)加入更多的亞硝酸鈉(共0.30g，溶于3mL水中)，直到反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)混合物用水稀釋(IOmL)，然后經(jīng)過濾收集固體，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.70g,75。/。)，其為紫色固體。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。NMR(DMSO-d6)5ppm12.96(brs,1H)，12.71(brs，1H),8.05(brs,1H),7.56-7.52(m，1H),7.37-7.34(m，1H),7.25(d,1H),7.14-7.10(m,1H);3.76(s，3H).MS(ESI)m/z279(M+l).f&」5,6-二凌差-/-(2-^真差苯差>2-磁代-2,3-二蟲密定扁4"坊-銜將6-氨基-l-(2-曱氧基苯基)-5-亞硝基-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(l/f)-酉同(OJOg，2.5mmol,由實(shí)施例12(a)獲得)懸浮于水(5mL)中，然后加入氨(28%aq.，5mL)。將反應(yīng)混合物在乃。C加熱，并加入連二亞辟L酸鈉(l.lg,6.3mmol),在75。C繼續(xù)攪拌15分鐘，然后在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。用2M硫酸將溶液調(diào)節(jié)至中性pH后，經(jīng)過濾收集沉淀出的固體，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.54g，80%)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。'H畫R(DMSO-d6)5ppm11.95(brs，1H),7.49-7.45(m,1H)，7.21-7.18(m,2H),7.09-7.05(m,1H)，5.37(s,2H)，3.76(s,3H)，3.43(s，2H);MS(ESI)m/z265(M+l).fb」3-(2-f歲差哀4j-2-磁^-,2,3,7-四產(chǎn)-6/7-嚷哈-6-^將5,6-二氨基-1-(3-曱氧基苯基)-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1//)-酮(0.54g,2.0mmol,由實(shí)施例12(b)獲得)和乙酸曱脒(0.32g，3.1mmol)于DMSO(3mL)中的溶液加熱至7(TC并保持2.5h。粗產(chǎn)物混合物經(jīng)制備性HPLC進(jìn)行純化，然后從EtOH重結(jié)晶。得到標(biāo)題化合物(0.19g,35。/。)，其為固體。'HNMR(DMSO-d6)5ppm13.81(brs，1H),12.58(brs,1H),7.97(s，1H)，7.48-7.43(m,1H),7.28-7.26(m,1H),7.20-7.19(m,1H),7.08-7.04(m,1H)，3.700，3H);13CNMR(DMSO-d6)5ppm175.0,154.7,152,9,150.3,141.2,130.4,130.1,126.9，120.6，112.7，110.2，55.73;MS(ESI)m/z275(M+l).實(shí)施例13:2-硫代-3-[6-(三氟甲基)吡咬-3-基]-1，2，3，7-四氫-6好-嘌呤-6-酮問6-賓差-2-碗A小/"6Y三處f4)^定-3-47-2,3-二產(chǎn)齊定-4(7坊-^向iV-[6-(三氟甲基)吡P定-3-基]硫脲(Love&a/.戶Cr/"f,^p/.f20(/人『(92C^70"67力(0.94g，4.3mmol)于乙醇(IOmL)中的溶液中歷時(shí)9h分批滴加乙醇鈉(210/。w/w，8.0mL,21.4mmol),以及氰基乙酸乙酯(2.3mL，21.4mmol)于乙醇(8mL)中的溶液，同時(shí)將反應(yīng)混合物在80。C攪拌。冷卻至室溫后，加入水(100mL),接著加入2M硫酸以中和反應(yīng)混合物，得到沉淀，其為粘稠的油狀物。將水相傾析，加入二氯甲烷(30mL),然后經(jīng)過濾收集形成的固體，得到標(biāo)題化合物(0.39g，31。/。)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下--"步。'HNMR(DMSO-d6)Sppm12.19(s，1H)，8.75(d,1H),8.16-8.07(m,2H),6.58(brs，2H),5.01(s，1H);MS(ESI)m/z289(M+l).W2-磁代-3-Z"(K三處f^)^定-3-差7-A么3,7-四蟲-6i7-嚷哈-(5-^將6-氨基-2-硫代-l-[6-(三氟曱基)吡啶-3-基]-2,3-二氫嘧啶-4(l^)-酮(0.33g,1.1mmol，obtainedfrom實(shí)施例13(a))于乙酸(3mL)和水(0.5mL)中的混懸液加熱至75°C。滴加亞硝酸鈉(0.30g，1.7mmol)于水(0.5ml)中的溶液，然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入連二亞硫酸鈉(0.30g,1.7mmol),0.5h后，真空蒸發(fā)溶劑，接著蒸發(fā)加入的甲苯。將DMSO(3mL)和乙酸曱脒(0.18g,1.7mmol)加到殘余物中，然后將反應(yīng)混合物在75。C力口熱1.5h。粗產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(0.072g，20。/。)，其為固體。NMR(DMSO-d6)Sppm13.98(brs,1H)，12.86(brs,1H)，8.87(d,1H)，8.27(dd，1H)，8.16(d,1H)，8.06(s,1H);"C畫R(DMSO-d6)Sppm175,8,153.5,151.5,150.6,146.5(q)，141.9，140,1,138,9，122.2，122.1(q)，111.4;MS(ESI)m/z312(M-l).實(shí)施例14:3-吡咬-3-基-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6好-嘌呤-6-酮問裙磁/七'-2，J-二^^定-"77/入銜歷時(shí)8小時(shí)向7V-p比咬-3-基硫脲(1.2g,8.0mmol)于乙醇(IOmL)中的混懸液中分批滴加乙醇鈉(21%w/w，18mL,48.0mmol),以及氰基乙酸乙酯(5.1mL,48.0mmol)于乙醇(IOmL)中的溶液，同時(shí)將反應(yīng)混合物在80。C攪拌。冷卻至室溫后，真空除去乙醇。加入水(100mL)，溶液用2M石克酸中和。經(jīng)過濾收集形成的固體，然后用水洗滌，得到標(biāo)題化合物(1.2g,70°/。)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。NMR(DMSO-d6)Sppm12.07(s,1H),8.66(dd,1H)，8.50(d,1H)，7.80(dd，1H)，7.56(dd,1H),6.44(s,2H)，5.00(s,1H);MS(ESI)m/z221(M+l),卩W^定-3-差-2-孩y七-2,3-二產(chǎn)齊焚-"7坊-銜將6-氨基-1-吡啶-3-基-2-硫代-2，3-二氫嘧啶-4(1//)-酉同(0.66g,3.0mmol由實(shí)施例14(a)獲得)于乙酸(5mL)中的混懸液加熱至80°C。滴加亞硝酸鈉(0.23g,3.3mmol)于水(lmL)中的溶液，然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5h。滴加更多的亞硝酸鈉(0.10g，1.5mmol)于水(0.5mL)中的溶液，然后繼續(xù)攪拌20分鐘。然后加入乙酸(5mL)，經(jīng)過濾除去固體。向?yàn)V液中加入水(50mL)得到固體，經(jīng)過濾收集固體，得到標(biāo)題化合物(0.16g，21。/。)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。)HNMR(DMSO-d6)5ppm13.02(s，1H)，12.93(s,lH)，8.73(d,1H)，8.61(s,1H),8.28(s,1H),7.89(d,1H),7.63(dd,1H);MS(ESI)m/z250(M+l).「c」3-^定-J-^-2-碗/七-7義J7-禁哈-6-銜向6-氨基-5-亞硝基-l-吡啶-3-基-2-硫代-2，3-二氫嘧啶-4(l/^)-酮(0.16g，0.64mmo1,由實(shí)施例14(b)獲得)于水(1mL)中的混懸液中加入氫氧化銨(濃的，2mL)。將反應(yīng)混合物加熱至75。C并分小批加入連二亞硫酸鈉(0.22g,1.28mmo1)，然后再繼續(xù);^'熱0.5h。冷卻至室溫后，真空蒸發(fā)溶劑，接著蒸發(fā)加入的曱苯。向殘余物中加入DMSO(2mL)和乙酸曱脒(0.13g,1.28mmol)，然后將反應(yīng)混合物加熱至75°C并保持1.5h。粗產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(0.031g,20%),其為固體。'HNMR(DMSO-d6)5ppm12.09(brs，2H)，8.58(dd,lH),8.52(d,1H),7.89(s,1H),7,82(dd,1H),7,52(dd，1H);13C畫R(DMSO-d6)5ppm175.4,153.5,150.7，150.1,149.7,141.9，137.3，136.0，124.4,111.7;MS(ESI)m/z246(M+l).謬逸用于測定MPO抑制活性的方法公開于專利申請WO02/090575中。在如下篩選中測試本發(fā)明的化合物的藥理學(xué)活性，其中化合物單獨(dú)測試或在添加的酪氨酸存在下測試。測定緩沖液20mM磷酸鈉/磷酸鉀緩沖液，pH6.5，含有10mM?；撬岷?00mMNaCl。顯色劑2mM3,3，,5,5，-四曱基聯(lián)苯胺(TMB),200|aMKI，200mM乙酸鹽緩沖液，pH5.4，含有20。/。DMF。向10iil稀釋的化合物測定緩沖液中，加入含或不含20pM酪氨酸(如果存在，則最終濃度為8pM)的40|il人MPO(最終濃度2.5nM)，混合物在環(huán)境溫度培養(yǎng)10分鐘。隨后加入50pi&02(最終濃度100nM)或作為對照的單獨(dú)測定緩沖液。在環(huán)境溫度培養(yǎng)10分鐘后，通過加入10pl0.2mg/ml的過氧化氬酶(最終濃度18pg/ml)停止反應(yīng)。反應(yīng)混合物再放置5分鐘后，加入100plTMB顯色劑。在約5分鐘后，在約650nM下用吸收光譜測量所形成的被氧化的3，3，，5，5，-四曱基聯(lián)苯胺的量。然后用標(biāo)準(zhǔn)操作測定IC50值。當(dāng)在至少相同模式的上述篩選中測試時(shí)，實(shí)施例l-14的化合物得到低于60pM的ICso值，這表明預(yù)期它們顯示出有用的治療活性。代表性的結(jié)果顯示于下表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>權(quán)利要求1.式(I)化合物或其藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物其中X和Y中的至少一個表示S，以及另一個表示O或S；R1表示選自苯基、聯(lián)苯基、萘基的芳族環(huán)系或含有一個或多個選自N、O或S的雜原子的5元或6元雜芳族環(huán)，以及所述5元或6元雜芳族環(huán)任選與含有一個或多個選自C、N、O或S的原子的5元或6元飽和的、部分飽和的或不飽和的環(huán)稠合，以及所述5元或6元雜芳族環(huán)本身或所述與5元或6元飽和的、部分飽和的或不飽和的環(huán)稠合的5元或6元雜芳族環(huán)任選被一個或多個獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R2、SO(n)NR2R3、S(O)n、OH、OCF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、CONR4R5、NR4COR5和COR5；所述烷氧基任選進(jìn)一步被C1-6烷氧基取代，以及所述烷氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基，以及所述烷基任選進(jìn)一步被羥基或C1-6烷氧基取代，以及所述烷基或烷氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基或在所述烷基任何位置處的羰基；條件是當(dāng)R1為苯基時(shí)，所述苯基必須被一個或多個獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R2、SO(n)NR2R3、OH、OCF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、CONR4R5、NR4COR5和COR5；所述烷氧基任選進(jìn)一步被C1-6烷氧基取代，以及所述烷氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基，以及所述烷基任選進(jìn)一步被羥基或C1-6烷氧基取代，以及所述烷基或烷氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基或在所述烷基任何位置處的羰基；在每次出現(xiàn)時(shí)，R2、R3、R4和R5獨(dú)立表示氫、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述烷氧基任選含有與所述氧相鄰的羰基，所述烷基任選進(jìn)一步被鹵素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷?；?、OH、CONR6R7或NR6COR7取代；或基團(tuán)NR4R5和NR2R3各自獨(dú)立地表示5-7元飽和的氮雜環(huán)，該環(huán)任選含有一個選自O(shè)、S和NR8的額外雜原子，所述環(huán)任選進(jìn)一步被鹵素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷?；?、OH、CONR6R7或NR6COR7取代；在每次出現(xiàn)時(shí)，R6、R7和R8獨(dú)立表示氫或C1-6烷基，或基團(tuán)NR6R7表示5-7元飽和的氮雜環(huán)，該環(huán)任選含有一個選自O(shè)、S和NR8的額外雜原子；n表示整數(shù)0、1或2。2.權(quán)利要求1的化合物，其中X表示S以及Y表示O。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Ri為苯基，其被一個或多個獨(dú)立選自下列的取代基取代卣素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R2、SO(n)NR2R3、OH、OCF3、Cw烷基、Cw烷氧基、CN、CONR4R5、NR4C0R5和C0R5。4.權(quán)利要求3的化合物，其中R'為苯基，其被一個或兩個選自下列的取代基取代OCF3、CN、鹵素、曱氧基和C"烷基。5.權(quán)利要求1或2的化合物，其中W表示吡p定基，其任選被一個或多個獨(dú)立選自下列的取代基取代卣素、CF3、CL6烷基和CL6烷氧基。6.化合物或其藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物，所述化合物為3陽(3-氯苯基)-2-硫代-1，2,3，7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-(3-乙基苯基)-2-硫代-l,2,3,7-四氫-6H-。票呤-6-酮；2-硫代-3-[3-(三氟曱氧基)苯基]-1，2,3,7-四氪-6H-嘌呤-6-酉同；3-(4-氯苯基)-2-硫代-l，2，3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-(3,5-二氯苯基)-2-硫代-l，2,3,7-四氫-6H-嘌呤-6-酮；3-(6-氧代-2-硫代-l,2,6，二氟苯基)-2-硫代-1,2,3,7-四氫-6H-噪呤-6-酉同；3-(3-氟苯基)-2-硫代-1，2，3,7-四氫-6H-噤呤-6層酮；3-(2-氯苯基)-2-硫代-l,2，3，7-四氫-6H-噤呤-6-酮；3-(2-曱氧基苯基)-2-硫代-1,2,3，7-四氳-6H-嘌呤-6-酮；2-硫代-3-[6-(三氟甲基)吡。定-3-基]-l,2,3,7-四氫-6H-噪呤-6-酮，以及3-吡啶-3-基-2-硫代-l，2，3，7-四氫-6H-噪呤-6-酮。7.權(quán)利要求l-6中任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，其用作藥物。8.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求l-6中任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，以及任選混合有藥用輔料、稀釋劑或載體。9.治療對酶MPO的抑制是有益的疾病或病癥或者PI^氐所述疾病或病癥的危險(xiǎn)的方法，包括將治療有效量的如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所定義的化合物或其藥用鹽給藥于患有所述疾病或病癥或面臨所述疾病或病癥危險(xiǎn)的人。10.治療神經(jīng)炎性疾病或降低所述疾病危險(xiǎn)的方法，包4舌將治療有效量的如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所定義的化合物或其藥用鹽給藥于患有所述疾病或病癥或面臨所述疾病或病癥危險(xiǎn)的人。11.權(quán)利要求10的方法，其中所述神經(jīng)炎性疾病為多發(fā)性硬化。12.權(quán)利要求10的方法，其中所述神經(jīng)炎性疾病為帕金森病。13.治療心腦血管動脈粥樣硬化疾病或外周動脈疾病和心力衰竭和呼吸系統(tǒng)疾病或降低所述疾病危險(xiǎn)的方法，包括將治療有效量的如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所定義的化合物或其藥用鹽給藥于患有所述疾病或病癥或面臨所述疾病或病癥危險(xiǎn)的人。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述疾病或病癥為動脈粥樣硬化。15.權(quán)利要求13的方法，其中所述疾病或病癥為慢性阻塞性肺病(COPD)。16.權(quán)利要求13的方法，其中所述疾病或病癥為支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴(kuò)張或嚢性纖維化。17.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所定義的化合物或其藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防對酶MPO的抑制是有益的疾病或病癥的藥物中的用途。18.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所定義的化合物或其藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防神經(jīng)炎性疾病的藥物中的用途。19.權(quán)利要求18的用途，其中所述神經(jīng)炎性疾病為多發(fā)性硬化。20.權(quán)利要求18的用途，其中所述神經(jīng)炎性疾病為帕金森病。21.如權(quán)利要求1-86中任一項(xiàng)所定義的化合物或其藥用鹽在制備用于治疾病的藥物中的用途。22.權(quán)利要求21的用途，其中所述疾病或病癥為動脈粥樣硬化。23.權(quán)利要求21的用途，其中所述疾病或病癥為慢性阻塞性肺病(COPD)。24.權(quán)利要求21的用途，其中所述疾病或病癥為支氣管炎，包4套傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴(kuò)張或嚢性纖維化。全文摘要本發(fā)明披露新的式(I)化合物，其中R¹、L、X和Y如說明書中所定義，及其藥用鹽；以及它們的制備方法，含有它們的組合物以及它們在治療中的用途。所述化合物是酶MPO的抑制劑，因此特別可用于治療或預(yù)防神經(jīng)炎性疾病、心腦血管動脈粥樣硬化疾病和外周動脈疾病，以及呼吸系統(tǒng)疾病。文檔編號C07D473/22GK101472926SQ200780022309公開日2009年7月1日申請日期2007年4月12日優(yōu)先權(quán)日2006年4月13日發(fā)明者唐納德·皮馮卡,安娜-卡林·蒂登,珍妮·維克倫德申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司