專(zhuān)利名稱(chēng)：稠合環(huán)凝血酶受體拮抗劑的制作方法
稠合環(huán)凝血酶受體拮抗劑 相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考
本申請(qǐng)要求于2006年4月13日提交的US臨時(shí)申請(qǐng)60/791,748 的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及himbacine衍生物，其可以作為凝血酶受體拮抗劑用于 治療與血栓癥、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律失常、 心力衰竭、腦局部缺血、中風(fēng)、神經(jīng)變性疾病和癌癥相關(guān)的疾病。凝 血酶受體拮抗劑還已知為蛋白酶活化受體-1 (PAR-1)拮抗劑。本發(fā)明化 合物還可以作為大麻素(CB2)受體抑制劑，用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、腎局部缺血、 腦中風(fēng)、腦局部缺血、腎炎、肺和胃腸道的炎癥和呼吸道病癥例如可 逆氣道阻塞、慢性哮喘和支氣管炎。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的 藥物組合物。
已知凝血酶在不同的細(xì)胞類(lèi)型中具有多種不同活性。凝血酶受體 已知存在于諸如人血小板、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞 這樣的細(xì)胞類(lèi)型中。因此預(yù)期凝血酶受體拮抗劑將會(huì)在血栓形成、炎 癥、動(dòng)脈粥樣硬化和纖維增生病癥以及其他其中凝血酶和其受體發(fā)揮 病理作用的病癥的治療中是有用的。
基于涉及凝血酶受體上的氨基酸取代的結(jié)構(gòu)-活性研究已經(jīng)鑒定了 凝血酶受體拮抗劑肽。在Bernatowicz等，J. Med. Chem.. 39(1996), 4879-4887頁(yè)中公開(kāi)了四肽和五肽，是有效的凝血酶受體拮抗劑，例如 N-反式-肉桂酰基-對(duì)氟Phe-對(duì)胍基Phe-Leu-Arg-NH2和N-反式-肉桂酰 基-對(duì)氟Phe-對(duì)胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。在出版于1994年2月17 日的WO 94/03479中也公開(kāi)了肽類(lèi)凝血酶受體拮抗劑。
大麻素受體屬于G-蛋白偶聯(lián)受體超家族。它們4皮分為神經(jīng)元為主 的CB:受體和外周為主的CB2受體。這些受體通過(guò)調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶 和Ca^和K+流而發(fā)揮它們的生物學(xué)作用。由于CB!受體的作用主要與 中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)，據(jù)信CB2受體具有與支氣管收縮、免疫調(diào)節(jié)和炎癥相關(guān)的外周作用。由此，選擇性CB2受體結(jié)合劑預(yù)期在控制與以下
相關(guān)的疾病中具有治療效用類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、多
發(fā)性硬化癥、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、腎局部缺血、腦中風(fēng)、腦局部缺 血、腎炎、肺和胃腸道的炎癥，和呼吸道病癥例如可逆的氣道阻塞、
慢性哮喘和支氣管炎(R. G. Pertwee,Curr. Med. Chem. 6(8)， (1999)， 635; M. Be歸id, Molecular Pharmacology, 63 (4), (2003), 908.)。 Himbacine,為下式的。底。定生物石咸<formula>formula see original document page 14</formula>
已經(jīng)鑒定為毒蕈堿受體拮抗劑。(+)-himbacine的全合成在 Chackalamanml等，J. Am. Chem. Soc, 118 (1996), p. 9812-9813中公開(kāi)。
取代的三環(huán)凝血酶受體拮抗劑公開(kāi)在US 6,063,847、 US 6,326,380 和U.S. 09/880222 (WO 01/96330)以及10/271715中。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及式I代表的化合物:<formula>formula see original document page 14</formula>
或所述化合物的可藥用鹽，其中^^代表雙鍵或單鍵，只要化合價(jià)要求允許；條件是當(dāng)與R"相連的
碳是雙鍵的一部分時(shí)，R^不存在；
B為-(CH2)n3-、 -(CH2)-0-、 -(CH2)S-、 -(CH2)-NR6-、 -C(0)NR6-、 -NR6C(0)-、、 -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5"l-(CH2)n4C=C(CH2)n5-，其中n3為0-5, ri4和n5獨(dú)立地為0-2,且R"和R"獨(dú)立地選自氬、烷基和卣素；
A、 E、 G、 J和M獨(dú)立地選自-N(R54)-、 -(CR^R2)" -O畫(huà)、-C(O)-、 -S-、-S(0)-和-S(0)2-;條件是A、 E、 G、 J和M的選擇不導(dǎo)致氧或石克原子的相鄰；
每個(gè)n為0、 1或2,條件是n變量的總和為1 、 2或3;X是-O-、 -C(0) \-N(R15)-;Y是-C(0)-或-S02-;
Het為5至14個(gè)原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜芳族基團(tuán)，其包含1至13個(gè)碳原子和1至4個(gè)獨(dú)立地選自N、 O和S的雜原子，條件是在雜芳族基團(tuán)中不存在相鄰的氧或硫原子，其中環(huán)氮可以形成N-氧化物或與烷基形成四價(jià)基團(tuán)，其中Het通過(guò)碳原子環(huán)成員與B相連，并且其中Het基團(tuán)被1至4個(gè)部分W取代，其中每個(gè)W獨(dú)立地選自氫；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；環(huán)烷基；雜環(huán)烷基；被烷基或烯基取代的雜環(huán)烷基；烯基；R"-芳基烷基；R"-芳基-烯基；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；羥基烷基；二羥基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二-(烷基)-氨基烷基；硫代烷基(thioalkyl);烷氧基；烯基氧基；卣素；-NR4R5; -CN ; -OH ; -C(O)OR17; -COR16; -OS(02)CF3;-CH2OCH2CF3;烷硫基；-C(0)NR4R5; -OCHR6-苯基；苯氧基烷基；-NHCOR16; -NHC(O)OR16、 -NHS02R16;聯(lián)苯基；-OC(R6)2COOR7;-〇C(R6)2C(0)NR4R5;被烷基、氨基或-NHC(O)OR17取代的烷氧基；R21-芳基；R"-雜芳基;任選被-NR1112、 -NRiCOR2、 -NRiCONR^R2 、-NRiC(0)OR2、 -NRiS(0)2R2、 -NR^SCO^NR1!^ -C(O)OR1、 -CONRW雜芳基、羥基烷基或-S(0)2-烷基取代的烷基；或-C(0)NR411、其中在H e t環(huán)上相鄰的碳可以任選與亞甲二氧基形成環(huán)；
W和RM蟲(chóng)立地選自氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環(huán)烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；或者當(dāng)連接于氮上時(shí)，W和W—起形成4至10個(gè)原子的單或雙環(huán)雜環(huán)，
其具有1-3個(gè)選自下列的雜原子-0-、-N-、-S-、-S(0)-、-S(0)24^C(0)-，
條件是環(huán)原子S和O彼此不相鄰，其中所述雜環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、卣素、羥基、烷氧基、芳基氧基和芳基烷氧基的基團(tuán)取代；
RS是H、任選取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；n7是0或1;W是氫、烷基或苯基；R"是氬或烷基；
RS和R"獨(dú)立地選自氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環(huán)烷基、
烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥
基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；
每個(gè)R13獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、卣代烷基、卣素、
-(CH2)n6NHC(0)OR16b、 -(CH2)n6NHC(0)R16b、 -(CH2)n6NHC(0)NR4R5 、
-(CH2)n6NHS02R16、 -(CH2)n6NHS02NR4R^p-(CH2)n6C(0)NR2SR29,其中
116是0-4;
每個(gè)R"獨(dú)立地選自氬、烷基、-OH、烷氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、卣素、卣代烷基、-(CH2)n6NHC(0)OR1，-(CH2)n6NHC(0)R16b 、 _(CH2)n6NHC(0)NR4R5 、 -(CH2)n6NHS02R16 、-(CH2)n6NHS02NR4R5和-(CH2)n6C(0)NR28R29,其中！16是0-4;其中R4和W獨(dú)立地選自氬、烷基、苯基、爺基和環(huán)烷基，或者，114和115可以與它們所連接的氮一起形成環(huán)，其中所述由114和RS所形成的環(huán)任選被=0、 OH、 OR!或-C(0)OH取代；或者
R"和R"—起形成3-6個(gè)環(huán)原子的螺環(huán)或雜螺環(huán)，其中所述雜螺環(huán)含有2至5個(gè)碳環(huán)原子和1或2個(gè)選自O(shè)、 S和N的雜環(huán)原子；R"獨(dú)立地選自氫、烷基、苯基和千基；R"a獨(dú)立地選自氬、烷基、苯基和節(jié)基；
R勵(lì)是氫、烷氧基、烷基、烷氧基烷基-、R"-OC(0)-烷基-、環(huán)烷基、R"-芳基、R"-芳基烷基、卣代烷基、烯基、囟素取代的烯基、炔基、鹵素取代的炔基、R"-雜芳基、(R"-雜芳基)-烷基-、(R"-雜環(huán)烷基)-烷基-、R28R"N-烷基-、R28R29N-C(0)-烷基-、R2SR29N-C(0)0-烷基-、11280。(0戸(1129)陽(yáng)烷基-、R2SS(0)2N(R29)-烷基-、R28R29N-C(0)-N(R29)-烷基-、R28R29N-S(0)2N(R29)-烷基-、R28-C(0)N(R29)-烷基隱、R28R29N-S(0)2-烷基-、HOS(0)2-烷基-、(OH)2P(0)2-烷基誦、R28-S-烷基-、R"-S(0)2-烷基-或羥基烷基；R卩獨(dú)立地選自氬、烷基、苯基和節(jié)基；
R"和R"為氪、烷基、芳基、R"-芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基烷基、囟代烷氧基烷基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基烷基、雜芳基氧基烷基、雜芳基烷氧基烷基、環(huán)烷基氧基烷基、(雜環(huán)基)烷基氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、-S(0)2-烷基、-C(NH)NR'R2或被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的部分取代的烷基環(huán)烷基、卣素、羥基、-NRiR2、-NRiC(0)R2 、 -NR'C(0)NR1112 、 -NR'QCOOR2 、 -NR^OhR2 、-NR'S(0)2NR1112、 -C(O)OH、 -C(O)OR1和-C(0)NR11^或者R18和R19與它們所連接的氮一起形成4至10個(gè)原子的單或雙環(huán)雜環(huán)，其含有l(wèi)-3個(gè)選自-O-、 -N-、 -S-、 -S(O)-、 -8(0)2-和-(:(0)-的雜原子，條件是S和O原子互不相鄰，所述環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代烷基、由素、羥基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR1112 、 -NR1 COR2 、 -NR'C(0)NR1112 、 -NR'CCCOOR2 、 -NR1 S(0)2R2 、-NRS(02)NR1112、 -C(O)OR1、 -CONR1！12以及被下列基團(tuán)取代的烷基:-NR!R2、 -NR'COR2、 -NR&ONR1^ .NRC(0)OR2、 -NR^OhR2,-NRiS(0)2NR1112、 -C(O)OR1或-CONRR2;
R"為l至3個(gè)部分，并且每個(gè)R"獨(dú)立地選自氬、-CN、 -CF3、 -OCF3、卣素、-N02、烷基、-OH、烷氧基、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、-NR25R26烷基-、羥基烷基-、-C(O)OR17、 -COR17、 -NHCOR16、 -NHS(0)2R16、-C(NH)-NH2、 -NHS(0)2CH2CF3、 -C(0)NR25R26、 -NR25-C(〇)-NR25R26、-S(O)R16、 -S(〇)2R16、 -SR16; -S02NR4R5和-。0服4115;或者兩個(gè)相鄰的R"部分可以形成亞甲二氧基；
R"為氫、烷基、苯基、千基、-COR16、 -CONR18R19、 -COR23、 -S(O)R31、-S(0)2R31、 -S(02)NR24R25或-C(0)OR27;
NH2
436 ，其中R"和R"獨(dú)立地選自氫、烷基和R"-取代的烷基，R"選自HO-、 HS-、 CH2S-、 -NH2、苯基、對(duì)羥基苯基和吲咮基；R"是烷基；卣代烷基；烯基；卣代烯基；炔基；環(huán)烷基；環(huán)烷基;被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的環(huán)烷基烷氧基烷基、烷基、
~中者基
R 其或貌鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR1112、 -NR^CCCOR^ -NR^CCCONRiR2 、 -NI^CCCOOR2 、 -NR^SCO^R2 、 -NR^SCOhNR^R2 、 -C(O)OR1和-CONR111^芳基；芳烷基；雜芳基；雜環(huán)烷基；被以下基 團(tuán)取代的烷基-NR1112、 -NRiCOR2、 -NRCONR1112、 -NR^C(0)OR2、 擺 、 -NI^SCOONRW -C(O)OR1、 -CONR^R^-SC^H; R24、 R"和R"獨(dú)立地選自氬、烷基、卣代烷基、烯基、炔基、芳基、 芳烷基、環(huán)烷基、囟代環(huán)烷基、烷氧基烷基、羥基和烷氧基； R"為1至3個(gè)部分，并且每個(gè)R"選自氬、烷基和環(huán)烷基，其中R27 任選被-OH、 -C(O)OH、囟素和烷氧基取代；
R"和R"獨(dú)立地選自氫、烷基、烷氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基 烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基和卣代烷基；或 者
R"和R"—起形成具有3-6個(gè)環(huán)原子的螺環(huán)或有雜螺環(huán)； R"和R"獨(dú)立地選自氫、R氣烷基、R"—烯基、R氣炔基、R氣雜環(huán)烷基、 R38-芳基、R38-芳烷基、R"-環(huán)烷基、1142-環(huán)烯基、-OH、 -OC(O)R43、 -C(O)OR43 、 -C(O)R43 、 -C(0)NR43R44 、 -NR43R44 、 -NR43C(0)R44 、 -NR43C(0)OR44、 -NR43C(0)NR44R45、 -NHS(0)2R43、 -OC(0)NR43R44 、 R"-烷氧基、R"-烯基氧基、R"-炔基氧基、R，雜環(huán)烷基氧基、R"-環(huán) 烷基氧基、R"-環(huán)烯基氧基、R"-環(huán)烷基-NH-、 -NHS02NHR16和 -CH(=NOR17);
或者R"和R"合并以形成如下的環(huán)結(jié)構(gòu)Q,
其中
W為氬、OH、烷氧基、卣素或囟代烷基；
Q為稠合的R-取代的芳基，R-取代的雜芳基，R-取代的含有1-3個(gè)選 自O(shè)、 S、 S(O)、 S(0》和NR"的雜原子的4-8個(gè)原子的雜環(huán)，條件是
18S和O彼此不能相鄰；或者 Q是
<formula>formula see original document page 19</formula>
或
<formula>formula see original document page 19</formula>
其中R1。和R"獨(dú)立地選自R1、氟烷氧基、二氟烷氧基、三氟烷氧基、 環(huán)烷基氧基、烯基氧基、芳基烷氧基、芳基烯基氧基、雜芳基烷氧基、 雜芳基烯基氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、芳基氧 基和硫代烷氧基，條件是當(dāng)環(huán)Q是芳環(huán)并且攜帶R^和R"的碳原子 是通過(guò)雙鍵連接的時(shí)，則R"和R"是不存在的； R為1至5個(gè)部分，并且每個(gè)R獨(dú)立地選自氬、烷基、卣素、羥基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-COR16、 -C(O)OR17、 -C(0)NR4R5、
-SOR16、 -S(02)R16
-NR16COR16a、
-NR16C(0)OR16a、
-NR16CONR4R5、
-NR16S(02)NR4R5、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環(huán)烷基、烯基、芳 基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基烷基、氨基烷基、 芳基和硫代烷基；
R"為l至3個(gè)部分，并且每個(gè)R"獨(dú)立地選自氫、卣素、-OH、烷氧 基、R"-芳基、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、雜環(huán)烷基、R39-環(huán)烷基、R，環(huán)烯基、-OC(O)R43、 -C(O)OR43、 -C(O)R43、 -C(0)NR43R44、
.NR43R44 、-NR43C(0)R44 、-NR43C(0)NR44R45 、 -NHS02R43
42
-OC(0)NR43R44、 R39-烯基氧基、R39-炔基氧基、R，雜環(huán)烷基氧基、R' 環(huán)烷基氧基、R"-環(huán)烯基氧基、R"-環(huán)烷基-NH-、 -NHS02NHR16和 -CH(=NOR17);
R化為l至3個(gè)部分，并且每個(gè)R化獨(dú)立地選自氫、雜環(huán)烷基、鹵素、
-C(O)OR48、 -CN、 -C(O)NR49R50、 -NR51C(0)R52、 -OR48、環(huán)烷基、環(huán) 烷基烷基、烷基環(huán)烷基烷基、卣代烷基環(huán)烷基烷基、羥基烷基、烷氧 基烷基和R"-雜芳基；或者在相鄰的環(huán)碳上的兩個(gè)R38基團(tuán)形成稠合的 亞甲二氧基；
R"為l至3個(gè)部分，并且每個(gè)R"獨(dú)立地選自氫、卣素和烷氧基；R犯為l至3個(gè)部分，并且每個(gè)R化獨(dú)立地選自氬、R"-烷基、R"-烯基 和R"-炔基；
R"是氫、-OH或烷氧基；
R"為1至3個(gè)部分，并且每個(gè)R"獨(dú)立地選自氬、烷基、-OH、烷氧
基和鹵素；
R43、 R"和R"獨(dú)立地選自氬、烷基、烷氧基烷基、R"-芳基烷基、R46-環(huán)烷基、R53—環(huán)烷基烷基、R"-芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基烷 基和雜芳基烷基；
R"是氬、烷基、羥基烷基或烷氧基；
R"為l至3個(gè)部分，并且每個(gè)R"獨(dú)立地選自氫、烷基、-OH、卣素、 -CN、烷氧基、三卣代烷氧基、烷基氨基、二(烷基)氨基、-OCF3、羥 基烷基、-CHO、 -C(O)烷基氨基、-C(O)二(烷基)氨基、-NH2、 -NHC(O) 烷基和-N(烷基)C(O)烷基；
R"為氫、烷基、卣代烷基、二卣代烷基或三氟烷基；
R"和R^獨(dú)立地選自氫、烷基、芳烷基、苯基和環(huán)烷基，或者R"和
R50 —起是-,2)4-、 -(CH2)5"V(CH2)2-NR39-(CH2)2-，并且與他們所連
接的氮一起形成環(huán)；
R51和R"獨(dú)立地選自氬、烷基、芳烷基、苯基和環(huán)烷基，或者基團(tuán) -NR39C(0)R4Q中的R"和R"與它們所連接的氮原子一起形成具有5-8 個(gè)環(huán)成員的環(huán)內(nèi)酰胺；
R"為氬、烷氧基、-SOR16、 -S02R17、 -C(O)OR17、 -C(0)NR18R19、烷基、 鹵素、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環(huán)烷基、烯基、芳烷基、芳基 烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基烷基、氨基烷基、芳基、硫代 烷基、烷氧基烷基或烷基氨基烷基；且
R"選自氫；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；環(huán)烷基；被1-3個(gè) 選自下列的取代基取代的環(huán)烷基烷氧基烷基、烷基、卣素、羥基、 烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NI^R2, -NI^CCCOR2, -NR^C(0)NR1112、 -NR'C(O)OR2、 -NRS(0)2R2、 -NR^O^NR'R2、 -C(O)OH、 -C(O)OR1 和-CONRW烯基；烷氧基；芳基烷基；芳基烯基；雜芳基烷基；雜 芳基烯基；羥基；烷氧基；羥基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；芳基； 雜芳基；硫代烷基和被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的烷基脲、磺酰 胺、甲酰胺(carboxamide)、羧酸、羧酸酯和磺?；濉１景l(fā)明還提供了包含至少一種式I化合物和可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明化合物可以用作凝血酶受體拮抗劑，還稱(chēng)為PAR-1拮抗劑，
或?yàn)榇舐樗?CB2)受體拮抗劑。本發(fā)明凝血酶受體拮抗劑化合物可以具
有抗血栓形成、抗血小板凝集、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗再狹窄、抗凝血
和/或抗炎癥活性。本發(fā)明的CB2受體抑制劑化合物可用于治療類(lèi)風(fēng)濕
性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、 腎局部缺血、腦中風(fēng)、腦局部缺血、腎炎、肺和胃腸道的炎性病癥， 和呼吸道病癥例如可逆的氣道阻塞、慢性。孝喘和支氣管炎。
本發(fā)明化合物可以用于治療血栓癥、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、高 血壓、心絞痛、血管生成相關(guān)的病癥、心律失常、心血管或循環(huán)疾病
或病癥、心力衰竭、急性冠脈綜合征(ACS)、心肌梗塞、腎小球腎炎、 血栓形成性中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、外周血管疾病、深部靜脈血栓癥、 靜脈血栓栓塞、與激素替代療法相關(guān)的心血管疾病、彌散性血管內(nèi)凝 血綜合征、腦梗塞、偏頭痛、勃起機(jī)能障礙、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕 病、星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖，肝、腎、肺或腸道的纖維病癥，全身性紅斑 狼瘡、多發(fā)性硬化癥、骨質(zhì)疏松癥、腎病、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、 腎血管體內(nèi)平衡、腎局部缺血、膀胱炎癥、糖尿病、糖尿病性神經(jīng)病 變、腦中風(fēng)、腦局部缺血、腎炎、癌癥、黑素瘤、腎細(xì)胞癌、神經(jīng)病、 惡性腫瘤、神經(jīng)變性和/或神經(jīng)中毒疾病、病癥或損傷、阿爾茨海默氏 病、炎性疾病或病癥、哮喘、青光眼、黃斑變性、牛皮癬，肝、腎或 肺的內(nèi)皮機(jī)能障礙病癥，肺和胃腸道的炎性病癥、呼吸道疾病或病癥、 輻射纖維化、內(nèi)皮機(jī)能障礙、牙周疾病或創(chuàng)傷，或脊髓損傷或由此導(dǎo) 致的癥狀或結(jié)果，以及其他其中凝血酶和其受體發(fā)揮病理作用的病癥。
特別地，本發(fā)明化合物可用于治療急性冠脈綜合征、心肌梗塞或 血栓形成性中風(fēng)。
本發(fā)明化合物還可以用于治療或預(yù)防與心肺旁路外科手術(shù)(CPB) 相關(guān)的病癥的方法中，包括給所述外科手術(shù)的個(gè)體施用有效量的至少 一種凝血酶受體拮抗劑。CPB外科手術(shù)包括冠狀動(dòng)脈旁路外科手術(shù) (CABG)、心臟瓣膜修復(fù)和替換外科手術(shù)，心包和大動(dòng)脈修復(fù)外科手術(shù)。 特別地，本發(fā)明涉及與CABG外科手術(shù)相關(guān)病癥的治療或預(yù)防方法， 包括給所述外科手術(shù)的個(gè)體施用有效量的至少一種凝血酶受體拮抗劑。與CABG相關(guān)的病癥選自出血；血栓形成的血管事件例如血栓癥、 再狹窄；靜脈移植衰竭(vein graft failure);動(dòng)脈移植衰竭(artery graft failure);動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛；心肌局部缺血；急性冠脈綜合征心 肌梗塞；心力衰竭；心律失常；高血壓；短暫局部缺血發(fā)作；大腦功 能損傷；血栓栓塞性中風(fēng)；腦局部缺血；腦梗塞；血栓性靜脈炎；深 部靜脈血栓癥；和外周血管疾病。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用于在患者的非惡性組織 中治療和/或預(yù)防輻射和/或化學(xué)誘導(dǎo)的毒性的方法，包括施用治療有效 量的式I化合物。特別地，輻射和/或化學(xué)誘導(dǎo)的毒性是腸纖維化、肺 炎和粘膜炎當(dāng)中的一種或多種。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，輻射和/或化學(xué) 誘導(dǎo)的毒性是腸纖維化。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，輻射和/或化學(xué) 誘導(dǎo)的毒性是口腔粘膜炎。在另一個(gè)實(shí)施方案中，輻射和/或化學(xué)誘導(dǎo) 的毒性是腸粘膜炎、腸纖維化、腸輻射綜合征或腸輻射暴露的病理生 理學(xué)癥狀。
本發(fā)明還提供了在將會(huì)暴露、當(dāng)前正在暴露或曾經(jīng)暴露于輻射和/ 或化學(xué)毒性的患者中減輕結(jié)構(gòu)輻射損傷的方法，包括施用治療有效量 的式I化合物。本發(fā)明還提供了在將會(huì)暴露、當(dāng)前正在暴露或曾經(jīng)暴露 于輻射和/或化學(xué)毒性的患者中減輕炎癥的方法，包括施用治療有效量 的式I化合物。本發(fā)明還提供了在將會(huì)暴露、當(dāng)前正在暴露或曾經(jīng)暴露 于輻射和/或化學(xué)毒性的患者中不良組織重構(gòu)的方法，包括施用治療有 效量的式I化合物。本發(fā)明還提供了在將會(huì)暴露、當(dāng)前正在暴露或曾經(jīng) 暴露于輻射和/或化學(xué)毒性的患者中減輕纖維增生組織影響的方法，包 括施用治療有效量的式I化合物。
本發(fā)明還提供了用于治療正在患病的患者的細(xì)胞增殖病癥的方 法，包括施用治療有效量的式I化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞增殖 病癥是胰腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌和/或結(jié)腸癌、乳腺 癌、前列腺癌、曱狀腺癌、肺癌、黑素瘤或胃癌。在一個(gè)實(shí)施方案中， 神經(jīng)膠質(zhì)瘤為間變性星形細(xì)胞瘤。在另一個(gè)實(shí)施方案中，神經(jīng)膠質(zhì)瘤 為多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
病(crohn，s disease )、腎炎或胃腸道、肺、泌尿器膀胱、胃腸道或其他 器官的放療-或化療-誘導(dǎo)的增殖或炎性病癥。術(shù)語(yǔ)呼吸道疾病或病癥包括可逆的氣道阻塞、哮喘、慢性哮喘、支氣管炎或慢性氣道疾病。"癌 癥，，包括腎細(xì)胞癌或血管生成相關(guān)的病癥。"神經(jīng)變性疾病"包括帕金森 病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈癥或威爾
遜氏病(Wilson's disease )。
本發(fā)明某些實(shí)施方案還涉及使用有效量的至少一種式I化合物與 一種或多種用于治療以下疾病的另外的藥物聯(lián)合的方法血栓癥、動(dòng) 脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、血管生成相關(guān)的病癥、心律 失常、心血管或循環(huán)疾病或病癥、心力衰竭、急性冠脈綜合征(ACS)、 心肌梗塞、腎小球腎炎、血栓形成性中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、外周血 管疾病、深部靜脈血栓癥、靜脈血栓栓塞、與激素替代療法相關(guān)的心 血管疾病、彌散性血管內(nèi)凝血綜合征、腦梗塞、偏頭痛、勃起機(jī)能障 礙、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病、星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖、肝、腎、肺或腸 道的纖維病癥、全身性紅斑狼癡、多發(fā)性硬化癥、骨質(zhì)疏松癥、腎病、 急性腎衰竭、慢性腎衰竭、腎血管體內(nèi)平衡、腎局部缺血、膀胱炎癥、 糖尿病、糖尿病性神經(jīng)病變、腦中風(fēng)、腦局部缺血、腎炎、癌癥、黑 素瘤、腎細(xì)胞癌、神經(jīng)病、惡性腫瘤、神經(jīng)變性和/或神經(jīng)毒性疾病、 病癥或損傷、阿爾茨海默病、炎性疾病或病癥、譯喘、青光眼、黃斑 變性、牛皮癬、肝、腎或肺的內(nèi)皮機(jī)能障礙病癥、肺和胃腸道的炎性 病癥、呼吸道疾病或病癥、輻射纖維化、內(nèi)皮^L能障礙、牙周疾病或 創(chuàng)傷，或脊髓損傷，或由此導(dǎo)致的癥狀或結(jié)果。預(yù)期本發(fā)明的組合可 以用于治療超過(guò)一種所列疾病。
對(duì)于治療和/或預(yù)防輻射-和/或化學(xué)-誘導(dǎo)的在非惡性的組織中毒 性，本發(fā)明包括對(duì)需要這樣治療的患者施用有效量的一種或多種式I 化合物和選自Kepivance (palifermin)、 L-谷氨酰胺、teduglutide、硫 糖鋁口腔洗劑、iseganan、乳鐵蛋白、美司鈉和車(chē)軸草因子中的一種或 多種輻射_響應(yīng)修飾劑的組合。
對(duì)于治療細(xì)胞增殖病癥，本發(fā)明包括給需要這樣治療的患者施用 有效量的 一種或多種式I化合物和另 一種抗肺瘤藥物的聯(lián)合。在一個(gè)實(shí) 施方案中，其他抗腫瘤藥物是替莫唑胺，細(xì)胞增殖病癥是神經(jīng)膠質(zhì)瘤。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，其他抗腫瘤藥物是干擾素，細(xì)胞增殖病癥是黑 素瘤。在一個(gè)實(shí)施方案中，其他抗胂瘤藥物是PEG-Intron (peginterferon ct-2b),細(xì)胞增殖病癥是黑素瘤。還提供了在可藥用載體中包含治療有效量的至少一種式I化合物 和至少 一種另外的心血管藥劑的組合的藥物組合物。
還提供了在可藥用載體中包含治療有效量的至少一種式I化合物 和輻射-響應(yīng)修飾劑的組合的藥物組合物。
還提供了在可藥用載體中包含治療有效量的至少一種式I化合物 和抗肺瘤藥物的組合的藥物組合物。
進(jìn)一步地，本發(fā)明的組合可以作為藥盒提供，所述藥盒在單獨(dú)包 裝中包括在藥物組合物中的至少一種式I化合物，和至少一種包含心血 管藥劑、輻射-響應(yīng)修飾劑或抗腫瘤藥物的分離的藥物組合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式I表示的化合物或其可藥 用鹽，其中各種部分如上所述。
對(duì)于式I化合物，式I化合物的優(yōu)選實(shí)施方案如下所述
式I化合物的實(shí)施方案，其中An是-C(O)-。 式I化合物的實(shí)施方案，其中En是-O-。
式I化合物的實(shí)施方案，其中Gn是-C(R1112)、 式I化合物的實(shí)施方案，其中Gn是-C(R1112)-, W是H,且R 是烷
基，優(yōu)選甲基。
式I化合物的實(shí)施方案，其中Mn中的"n"是O。
式I化合物的實(shí)施方案，其中117是0。
式I化合物的實(shí)施方案，其中x是-o-。 式I化合物的實(shí)施方案，其中Y是-C(O)-。 式I化合物的實(shí)施方案，其中RS是H。
式I化合物的實(shí)施方案，其中R"和R"合并以形成環(huán)結(jié)構(gòu)Q。
式I化合物的另一實(shí)施方案，其中Q是^J 。
式I化合物的實(shí)施方案，其中R"是烷基，優(yōu)選曱基，R"是烷基， 優(yōu)選曱基，R"是H,且R"是H。
式I化合物的另一實(shí)施方案，其中An是-C(O)-; Gn是-C(R1112)、 E 是-O-; Mn中的"n"是0;且R"和R"合并以形成環(huán)結(jié)構(gòu)Q。
式I化合物的另一實(shí)施方案，其中An是-C(O)-; Gn是-C(R1112)— E
發(fā)明詳述
24是-O-; Mn中的"n"是0;并且其中R"是烷基，優(yōu)選曱基，R"是烷基， 優(yōu)選曱基，R"是H,并且R"是H。
式I化合物的另一實(shí)施方案，其中B A-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5-， 其中114和115是0。
式I化合物的另一實(shí)施方案，其中Het是W取代的吡啶基。
式I化合物的另一實(shí)施方案，其中W是芳基、雜芳基或者被鹵素 或-CN取代的芳基。
式I化合物的另一實(shí)施方案，其中Jn是-CEb-,其中n是l。
式I化合物的另一實(shí)施方案，其中RS是H。
式I化合物的另一實(shí)施方案，其中An是-C(O)-; Gn是-C(R1112)、 E 是-O-; Mn中的"n"是0; n 是0; X是-O-; Y是-C(O)-; 118是H; R32 是烷基，優(yōu)選甲基，R"是烷基，優(yōu)選甲基，R^是H，且R"是H;或 者R"和R"合并以形成環(huán)結(jié)構(gòu)Q,其中Q是
Het是W取代的吡啶基；B是-(CH2)MCR"-CR仏(CH2)n5-,其中114和 ns是0; Jn是-CH2-,其中n是l;并且R9是H。
如上所使用的和在本公開(kāi)的全文中，下列術(shù)語(yǔ)除非另有指定，否 則將被理解為具有下列含義
"患者"包括人和動(dòng)物。
"個(gè)體"包括哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。
"哺乳動(dòng)物，，意指人和其他哺乳動(dòng)物。
不管是否是單獨(dú)使用術(shù)語(yǔ)本身還是與其他術(shù)語(yǔ)聯(lián)合使用，除非另 有指定，否則應(yīng)用下列定義。因此，"烷基，，的定義應(yīng)用于"烷基，，以及"羥 基烷基"、"閨代烷基"、"烷氧基"等中的"烷基"部分。
"烷基"意指脂族烴基團(tuán)，其可以為直鏈的或支鏈的，在鏈中包含約 1至約20個(gè)碳原子。優(yōu)選的烷基在鏈中含有約1至約12個(gè)碳原子。更 優(yōu)選的烷基在鏈中含有約1至約6個(gè)碳原子。支鏈意指一個(gè)或多個(gè)低 級(jí)烷基例如曱基、乙基或丙基連于直鏈烷基鏈上。"低級(jí)烷基"意指基團(tuán) 在鏈中含有約1至約6個(gè)碳原子，其可以為直鏈或支鏈的。術(shù)語(yǔ)"取代的烷基"意指烷基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基可以為相同的 或不同的，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、
羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基:b, 羧基和-C(O)O-烷基。合適烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟曱 基、三氟甲基和環(huán)丙基甲基。
"芳烷基"或"芳基烷基"意指芳基-烷基-基團(tuán)，其中芳基和烷基如以 上所描述的。優(yōu)選的芳烷基包含低級(jí)烷基。合適芳烷基的非限制性實(shí)' 例包括千基、2-苯乙基和萘甲基。與母體部分的鍵合是通過(guò)烷基。
"烷基芳基"意指烷基-芳基-基團(tuán)，其中烷基和芳基如以上所描述 的。優(yōu)選的烷基芳基包含低級(jí)烷基。合適烷基芳基的非限制性實(shí)例為 曱苯基。與母體部分的鍵合是通過(guò)芳基。
"烯基"意指在鏈中包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵的脂族烴基團(tuán)(直鏈或支鏈 的碳鏈)，其可以為共軛的或非共軛的。有用的烯基可以在鏈中包含2 至約15個(gè)碳原子，優(yōu)選地在鏈中包含2至約12個(gè)碳原子，和更優(yōu)選 地在鏈中包含2至約6個(gè)碳原子。烯基可以被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自 囟素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基和烷氧基的取代基取代。合適烯基 的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-曱基丁烯基和正戊 烯基。
當(dāng)烷基或烯基鏈連接兩個(gè)其他變量，且因此為二價(jià)時(shí)，分別使用 術(shù)語(yǔ)亞烷基和亞烯基。
"炔基"意指含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的脂族烴基團(tuán)，其可以為直鏈 或支鏈的，在鏈中包含約2至約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的炔基在鏈中具有 約2至約12個(gè)碳原子；更優(yōu)選地在鏈中具有約2至約4個(gè)碳原子。支 鏈意指一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如曱基、乙基或丙基連于直鏈炔基鏈上。 "低級(jí)炔基"意指在鏈中具有約2至約6個(gè)碳原子，其可以為直鏈或支鏈 的。合適炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-曱基 丁炔基、正戊炔基和癸炔基。術(shù)語(yǔ)"取代的炔基"意指可以被一個(gè)或多個(gè) 取代基取代的炔基，取代基可以為相同的或不同的，每個(gè)取代基獨(dú)立 地選自烷基、芳基和環(huán)烷基。
"芳基"意指芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包含約6至約14個(gè)碳原子，優(yōu) 選約6至約10個(gè)碳原子。芳基可以任選被一個(gè)或多個(gè)"環(huán)系取代基"取代，取代基可以為相同的或不同的，且如本文定義的。合適芳基的非 限制性實(shí)例包括苯基、萘基、茚基、四氫萘基和茚滿基。"亞芳基"意指 二價(jià)苯基，包括鄰位、間位和對(duì)位-取代。
"環(huán)系取代基"意指連于芳族或非芳族環(huán)系上的取代基，例如替換環(huán) 系上的可利用氫。環(huán)系取代基可以為相同的或不同的，每個(gè)獨(dú)立地選 自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、 雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、 芳基氧基、芳烷氧基、?；⒎减；⒇端?、硝基、氰基、羧基、烷 氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、 雜芳基磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫
基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(=N-CN)-NH2、 -C(=NH)-NH2、 -CtNH)-NH(烷 基)，YiY2N-、 YY2N-烷基-、YJ2NC(0)曙、YY2NS02-和-S02NY!Y2, 其中Y！和Y2可以為相同的或不同的，并且獨(dú)立地選自氫、烷基、芳 基、環(huán)烷基和芳烷基。"環(huán)系取代基"還可以意指單個(gè)部分，該單個(gè)部分 同時(shí)替換在環(huán)系上的兩個(gè)相鄰碳原子(在每個(gè)碳上一個(gè)H)的兩個(gè)可利 用氫。這樣的部分的實(shí)例為亞曱二氧基、亞乙二氧基、-(3((^13)2-等， 形成部分例如
術(shù)語(yǔ)"Boc"是指N-叔丁氧基羰基。
"環(huán)烷基"意指非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包含約3至約10個(gè)碳原子， 優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5至約7個(gè)環(huán)原子。 環(huán)烷基可以任選被一 個(gè)或多個(gè)"環(huán)系取代基"取代，所述取代基可以為相 同的或不同的，并如上文所定義。合適單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包 括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基 的非限制性實(shí)例包括1-十氬化萘基、降冰片烷基、金剛烷基等，以及 部分飽和的種類(lèi)，例如茚滿基、四氫萘基等。
"環(huán)烯基"意指含有至少 一個(gè)碳-碳雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系， 包含約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)含有約5至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烯基可以任選被一個(gè)或多個(gè)"環(huán)系取 代基"取代，所述取代基可以為相同的或不同的，并如上文所定義。合 適的單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基 等。合適的多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例為降水片烯基。
"亞環(huán)烷基"是指相應(yīng)的二價(jià)環(huán)，其中與其他基團(tuán)的連接點(diǎn)包括所有 的位置異構(gòu)體。
"二羥基烷基"是指在兩個(gè)不同的碳原子上被兩個(gè)羥基取代的烷基鏈。
"氟烷基"、"二氟烷基，，和"三氟烷基"意指其中末端碳分別被1、 2
或3個(gè)氟原子取代的烷基鏈，例如-CF3、 -CH2CF3、 -CH2CHF2或 -CH2CH2F。
"卣代"是指氟、氯、溴或碘基團(tuán)。優(yōu)選的是氟代、氯代或溴代，更 優(yōu)選的是氟代和氯代。
"囟素"意指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的是氟、氯和溴。 "雜芳基"意指芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其包含約5至約14個(gè)環(huán)原子， 優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是非碳元素，例如 氮、氧或硫，單獨(dú)的或組合的，條件是環(huán)上不包括相鄰的氧和/或硫原 子。還包括環(huán)氮的N-氧化物，以及其中環(huán)氮被烷基取代形成季銨的化 合物。優(yōu)選的雜芳基含有約5至約6個(gè)環(huán)原子。"雜芳基"可以被一個(gè)或 多個(gè)"環(huán)系取代基"任選取代，其可以為相同的或不同的，并如本文所定 義。在雜芳基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別意指至少氮、氧或 硫原子存在作為環(huán)原子。雜芳基的氮原子可以任選氧化為相應(yīng)的N-氧 化物。合適雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基、吡。秦基、呋喃基、噻 吩基、嘧啶基、吡啶S同(包括N-取代的吡啶酮)、異喝唑基、異噻唑基、 喁唑基、噻唑基、吡唑基、p惡二唑基、四唑基、嘧啶基、呋咱基、吡咯 基、吡唑基、三唑基、1,2,4-遙二唑基、吡。秦基、噠溱基、p奎喔啉基、 酞口秦基、羥吲咮基、二氮雜萘基(例如1,5或1,7)、吡啶并[2,3]咪唑基、 咪唑并[l,2-a]p比啶基、咪唑并[2,l-b]噻唑基、苯并吹喃基、苯并呋咱基、 吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、 漆吩并吡。定基、唾唑啉基、遙吩并嘧咬基、p比咯并吡咬基、咪唑并吡 啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并喁唑基、苯并 噻唑基、吡啶并嘧啶基、7-氮雜吲哚基等。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"還指部分飽和的雜芳基部分，例如四氬異喹啉基、四氬喹啉基等。所有的位置異構(gòu) 體都包括在內(nèi)，例如2-吡。定基、3-吡咬基和4-吡。定基。
術(shù)語(yǔ)"Het"通過(guò)上述定義的單環(huán)、雙環(huán)和苯并稠合雜芳基示例說(shuō)明。 Het基團(tuán)通過(guò)碳環(huán)成員結(jié)合到基團(tuán)B上，例如Het為2-吡啶基、3-吡啶 基或2-喹啉基。Het環(huán)可以在任何可利用的環(huán)碳上被基團(tuán)W取代；1 至4個(gè)W取代基可以存在在Het環(huán)上。
"雜環(huán)"或"雜環(huán)烷基"意指非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包含約3至 約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子，其中在環(huán)系中一個(gè)或多 個(gè)原子單獨(dú)或組合是非碳元素，例如氮、氧或硫。在環(huán)系不存在相鄰 的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)含有約5至約6個(gè)環(huán)原子。在雜環(huán)根名 前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別意指至少存在氮、氧或硫原子作為環(huán) 原子。在雜環(huán)中的任何-NH可以以;故保護(hù)的形式存在，例如為-N(Boc)、 -N(CBz)、 -N(Tos)基團(tuán)等；這樣的保護(hù)也被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。雜 環(huán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)"環(huán)系取代基"取代，所述取代基可以為相同的 或不同的，并如本文所定義。雜環(huán)的氮或硫原子可以任選被氧化為相 應(yīng)的N-氧化物，S-氧化物或S,S-二氧化物。合適單環(huán)雜環(huán)的非限制性 實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌。秦基、嗎啉基、硫代嗎啉基、p塞唑烷 基、1,3-二喁烷基、1,4-二喁烷基、四氫呋喃基、四氫噻喃基、四氬噻 吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等。
應(yīng)當(dāng)指出在本發(fā)明含有雜原子的環(huán)系中，在與N、 O或S相鄰的 碳原子上沒(méi)有羥基基團(tuán)，以及在與另一個(gè)雜原子相鄰的碳上沒(méi)有N或 S基團(tuán)。因此，在例如下面的環(huán)中
沒(méi)有羥基直接連在標(biāo)記為2和5的碳上。
還應(yīng)當(dāng)指出，互變異構(gòu)形式例如如下部分:在本發(fā)明某些實(shí)施方案中被認(rèn)為是等同的。
術(shù)語(yǔ)"雜螺環(huán)"是指含有3至5個(gè)碳原子和1或2個(gè)選自N、 S和O
的雜原子的螺環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是雜原子是不相鄰的。
"烷基氨基"意指其中烷基如以上描述的烷基-氨基。與母體部分的 鍵合是通過(guò)氨基。
"烷基氨基烷基"意指其中烷基如以上描述的烷基-氨基-烷基。與母 體部分的鍵合是通過(guò)烷基。
"烷基環(huán)烷基烷基"意指其中烷基和環(huán)烷基如以上描述的烷基-環(huán)烷 基-烷基。與母體部分的鍵合是通過(guò)烷基。
"烷基雜芳基，，意指其中烷基和雜芳基如以上描述的烷基-雜芳基。 與母體部分的鍵合是通過(guò)雜芳基。
"烷基雜環(huán)烷基"意指其中烷基和雜環(huán)烷基如以上描述的烷基-雜環(huán) 烷基。與母體部分的鍵合是通過(guò)雜環(huán)烷基。
"烷氧基烷基氧基烷基"意指其中烷氧基和烷基如以上描述的烷氧
基-烷基_0_烷基。與母體部分的鍵合是通過(guò)烷基。
"炔基烷基"意指其中炔基和烷基如以上描述的炔基-烷基-基團(tuán)。優(yōu) 選的炔基烷基含有低級(jí)炔基和低級(jí)烷基。與母體部分的鍵合是通過(guò)烷 基。合適炔基烷基的非限制性實(shí)例包括炔丙基曱基。
"面代烷基"意指其中烷基如以上描述的卣代-烷基-基團(tuán)。與母體 部分的鍵合是通過(guò)烷基。合適囟代烷基的非限制性實(shí)例包括氟曱基和 二氟曱基。
"雜芳烷基，，或"雜芳基烷基"意指其中雜芳基和烷基如以上描述的 雜芳基-烷基-基團(tuán)。優(yōu)選的雜芳烷基含有低級(jí)烷基。合適芳烷基的非限
制性實(shí)例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基曱基。與母體部分的鍵合是通過(guò)烷基。
"雜芳基烯基，，意指其中雜芳基和烯基如以上描述的雜芳基-烯基。 優(yōu)選的雜芳基烯基含有低級(jí)烯基。與母體部分的鍵合是通過(guò)烯基。 "雜環(huán)烷基"或"雜環(huán)烷基烷基"意指其中雜環(huán)和烷基如以上描述的雜環(huán)-烷基。與母體部分的鍵合是通過(guò)烷基。
"雜環(huán)烷基氧基"意指其中雜環(huán)烷基如以上描述的雜環(huán)烷基-O-基 團(tuán)。與母體部分的鍵合是通過(guò)醚原子。
"雜芳基烷氧基烷基"意指其中雜芳基和烷氧基烷基如上文所述的 雜芳基-烷氧基烷基。與母體部分的鍵合是通過(guò)烷基。
"羥基烷基"意指其中烷基如以前定義的HO-烷基-基團(tuán)。優(yōu)選的羥 基烷基含有低級(jí)烷基。合適羥基烷基的非限制性實(shí)例包括羥基甲基和 2-羥基乙基。
"酰基"意指H-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-,其中各種的基 團(tuán)如以上描述的基團(tuán)。與母體部分的鍵合是通過(guò)羰基。優(yōu)選的酰基含 有低級(jí)烷基。合適酰基的非限制性實(shí)例包括曱?；⒁阴；捅；?br> "氨基烷基"意指其中烷基如以上描述的氨基-烷基。與母體部分的 鍵合是通過(guò)烷基。
"芳?；?意指其中芳基如以上描述的芳基-c(o)-基團(tuán)。與母體部分
的鍵合是通過(guò)羰基。合適基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯甲酰基和1-萘甲?；?br> "烯基氧基"意指其中烯基如以上描述的烯基-O-基團(tuán)。與母體部分
的鍵合是通過(guò)醚氧。
"炔基氧基"意指其中炔基如以上描述的炔基-o-基團(tuán)。與母體部分
的鍵合是通過(guò)醚氧。
"烷氧基"意指其中烷基如以上描述的烷基-o-基團(tuán)。合適烷氧基的
非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。 與母體部分的鍵合是通過(guò)醚氧。
"芳烷氧基"或"芳基烷氧基"意指其中芳烷基如以上描述的芳烷基
-o-基團(tuán)。與母體部分的鍵合是通過(guò)氧原子。
"烷氧基烷基，，或"烷基氧基烷基，，意指其中烷基如以上描述的烷基
-o-烷基。合適烷基氧基烷基的非限制性實(shí)例包括甲氧基甲基和乙氧基
曱基。與母體部分的鍵合是通過(guò)烷基。
"芳基氧基"意指其中芳基如以上描述的芳基-o-基團(tuán)。合適芳基氧
基的非限制性實(shí)例包括苯氧基和萘氧基，與母體部分的鍵合是通過(guò)醚氧。
"芳基氧基烷基"意指其中芳基和烷基如以上描述的芳基-o-烷基。
31合適芳基氧基烷基的非限制性實(shí)例包括苯氧基甲基和萘氧基甲基。與母體部分的鍵合是通過(guò)烷基。
"芳基烷氧基烷基"意指其中芳基和烷氧基烷基如以上描述的芳基-烷氧基烷基。與母體部分的鍵合是通過(guò)烷基。
"芳烷基氧基"意指其中芳烷基如以上描述的芳烷基-O-基團(tuán)。合適芳烷基氧基的非限制性實(shí)例包括千氧基和l-或2-萘甲氧基。與母體部分的鍵合是通過(guò)醚氧。
"芳基烯基"意指其中芳基和烯基如以上描述的芳基-烯基-基團(tuán)。與母體部分的鍵合是通過(guò)烯基。
"烷硫基"意指其中烷基如以上描述的烷基-S-基團(tuán)。合適烷疏基的非限制性實(shí)例包括曱基硫基和乙基硫基。與母體部分的鍵合是通過(guò)硫。"芳基硫基"意指其中芳基如以上描述的芳基-S-基團(tuán)。合適芳基硫
基的非限制性實(shí)例包括苯基硫基和萘基硫基。與母體部分的鍵合是通過(guò)硫。
"芳烷硫基"意指其中芳烷基如以上描述的芳烷基-S-基團(tuán)。合適芳
烷硫基的非限制性實(shí)例是節(jié)基硫基。與母體部分的鍵合是通過(guò)硫。
"烷氧基羰基"意指烷基-o-co-基團(tuán)。合適烷氧基羰基的非限制性
實(shí)例包括曱氧基羰基和乙氧基羰基。與母體部分的鍵合是通過(guò)羰基。
"芳基氧基羰基"意指芳基-o-c(o)-基團(tuán)。合適芳基氧基羰基的非限
制性實(shí)例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。與母體部分的鍵合是通過(guò)羰基。
"芳烷氧基羰基"意指芳烷基-o-c(o)-基團(tuán)。合適芳烷氧基羰基的非
限制性實(shí)例是千氧羰基。與母體部分的鍵合是通過(guò)羰基。
"烷基磺酰基"意指烷基-S(02)-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)為其中烷基為低級(jí)
烷基的那些。與母體部分的鍵合是通過(guò)磺?；?。
"芳基磺酰基"意指芳基-S(02)-基團(tuán)。與母體部分的鍵合是通過(guò)磺酰基。
"環(huán)烯基氧基"意指其中環(huán)烯基如以上描述的環(huán)烯基-O-基團(tuán)。與母
體部分的鍵合是通過(guò)醚原子。
"環(huán)烷基烷基"意指其中環(huán)烷基和烷基如以上描述的環(huán)烷基-烷基。與母體部分的鍵合是通過(guò)烷基。
"環(huán)烷基氧基"或"環(huán)烷氧基"意指其中環(huán)烷基如以上描述的環(huán)烷基-O-基團(tuán)。與母體部分的鍵合是通過(guò)醚原子。
"環(huán)烷基氧基烷基"意指其中環(huán)烷基和烷基如以上描述的環(huán)烷基-o-
烷基。與母體部分的鍵合是通過(guò)烷基。
"卣代烷氧基烷基"意指其中烷氧基烷基如以上描述的鹵代烷氧基烷基。與母體部分的鍵合是通過(guò)烷基。
"雜環(huán)烷氧基烷基"意指其中烷氧基烷基如以上描述的雜環(huán)-烷氧基烷基。與母體部分的鍵合是通過(guò)烷基。
通過(guò)^^表示的任選雙鍵意指必須至少存在一個(gè)單鍵，但是雙鍵
可以存在；當(dāng)雙鍵存在時(shí)，R"不存在。
當(dāng)R4和R5與它們連接的氮結(jié)合形成環(huán)時(shí)，形成的環(huán)為1 -吡咯烷基、1-哌啶基和l-哌溱基，其中哌。秦基環(huán)還可以在4-位一皮基團(tuán)f取代。
上述陳述中，其中例如述及R4和R5為獨(dú)立地選自取代基組的基團(tuán)，意指當(dāng)連于相同的氮時(shí)114和RS是獨(dú)立地選擇的，但是也指當(dāng)其中R4或RS變量在分子中出現(xiàn)超過(guò)一次時(shí)，這些出現(xiàn)是獨(dú)立地選擇的。類(lèi)似地，在同一Q環(huán)中，每個(gè)1113或1114的出現(xiàn)獨(dú)立于任何其他1113或1114。本領(lǐng)域那些技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到取代基的大小和性質(zhì)會(huì)影響取代基可以存在的數(shù)目。
術(shù)語(yǔ)"被取代"意指在指定原子上一個(gè)或多個(gè)氫被從指定的組中選擇的基團(tuán)替換，條件是指定原子的正?；蟽r(jià)在現(xiàn)存環(huán)境下沒(méi)有被超過(guò)，并且取代得到穩(wěn)定的化合物。取代基和/或變量的組合只有在這樣的組合得到穩(wěn)定的化合物時(shí)是允許的。"穩(wěn)定的化合物"或"穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)"意指化合物足夠牢固，可從反應(yīng)混合物中經(jīng)受分離得到有用的純度，并可配制成有效的治療劑。
術(shù)語(yǔ)"任選取代"意指被特定的基團(tuán)、基或部分任選地取代。對(duì)于化合物術(shù)語(yǔ)"分離的"或"以分離的形式"是指所述化合物從合成方法或天然來(lái)源或其組合中在被分離后的物理狀態(tài)。對(duì)于化合物術(shù)語(yǔ)"被純化"或"以被純化的形式"是指所述化合物在從純化方法或本文描述的或?qū)Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法中獲得后的物理狀態(tài)，以足夠的純度被本文描述的或技術(shù)人員眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)所表征。
在式I化合物中，結(jié)構(gòu)^^^表示任選的雙鍵，虛線是鍵或不是鍵，得到雙鍵或單鍵，只要化合價(jià)要求是允許的；條件是當(dāng)W連接的碳是雙鍵的一部分時(shí)，W不存在。
還應(yīng)當(dāng)指出在本文的文本、方案、實(shí)施例和表中任何帶有未滿足化學(xué)價(jià)的碳以及雜原子，被假定帶有足夠數(shù)量的氬數(shù)以滿足化學(xué)價(jià)。
當(dāng)化合物中的官能團(tuán)被稱(chēng)作"被保護(hù)"時(shí)，意指該基團(tuán)處于被修飾的形式，當(dāng)化合物經(jīng)歷反應(yīng)時(shí)在被保護(hù)的位點(diǎn)排除不希望的副反應(yīng)。合適的保護(hù)基將會(huì)被本領(lǐng)域那些普通技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到，以及參考標(biāo)準(zhǔn)教
禾牛書(shū)例^口 T.W. Greene等人，尸ra&"/ve Graw/w z> orgam'c S^T^/zew's(1991), Wiley, NewYork。
當(dāng)在任何結(jié)構(gòu)或在式I中的任何變量(例如芳基、雜環(huán)、W等)出現(xiàn)超過(guò)一次時(shí)，它在每次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于它在每一個(gè)其他出現(xiàn)時(shí)的定義。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)"組合物"目的在于包括產(chǎn)品，該產(chǎn)品中包含特定量的特定成分，以及任何從特定量的特定成分組合直接或間接得到的產(chǎn)品。
本發(fā)明化合物的前藥、溶劑合物和共結(jié)晶物也是本文所包括的。本文采用的術(shù)語(yǔ)"前藥"表示為藥物前體的化合物，當(dāng)施用給個(gè)體時(shí)，通過(guò)代謝或化學(xué)過(guò)程經(jīng)歷化學(xué)轉(zhuǎn)化得到式I化合物或其鹽和/或溶劑合物。前藥的討i侖在T. Higuchi and V. Stella, 尸ra-t/rwgs as* 7Vove/ De/iver_y5"，e臘(1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in說(shuō)orevem力/eC"m'ers1 Z>wg Dew'gT ， (1987) Edward B. Roche, ed. ， AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press中提供，兩者在本文引入作為參考。
"溶劑合物"意指本發(fā)明化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的物理結(jié)合物。這種物理結(jié)合物包含不同程度的離子鍵和共價(jià)鍵，包括氬鍵。在某些情況下溶劑合物能夠被分離，例如當(dāng) 一 個(gè)或多個(gè)溶劑分子結(jié)合到晶體固體的晶體晶格中時(shí)。"溶劑合物"包括溶液相和可分離溶劑合物兩
者。合適溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇合物、甲醇合物等。"水合物"是其中溶劑分子為H20的溶劑合物。
共結(jié)晶物為通過(guò)將活性藥物中間體與惰性分子混合形成的晶形超結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生混合形式的結(jié)晶態(tài)。共結(jié)晶物經(jīng)常在二酸例如富馬酸、丁二酸等，和堿性的胺例如以本發(fā)明化合物I為代表而制備，其取決于共結(jié)晶物性質(zhì)，以不同比例制備(Rmenar， J. F.等人， /爿w. C/ em. Soc.2003， 8456)。
"有效量"或"治療有效量"意指描述本發(fā)明化合物或組合物作為凝血酶受體拮抗劑有效的量，因此產(chǎn)生所需的治療、改善、抑制或預(yù)防作用。
式I化合物可以形成的鹽也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本文提及式I化合物時(shí)被理解包括其鹽，除非另有指定。本文采用的術(shù)語(yǔ)"鹽"表示與無(wú)枳』酸和/或有機(jī)酸形成的酸加成鹽以及與無(wú)機(jī)堿和/或有機(jī)堿形成的堿加成鹽。此外，式I化合物同時(shí)含有例如但不限于吡。定或咪唑的堿性部分和例如但不限于羧酸的酸性部分兩者時(shí)，可以形成兩性離子("內(nèi)鹽")，包括在本文中所用的術(shù)語(yǔ)"鹽"之內(nèi)。優(yōu)選可藥用(即無(wú)毒、生理學(xué)可4妾受的)鹽，盡管其他鹽也是有用的。式I化合物的鹽可以例如通過(guò)將式I化合物與 一 定量的例如 一 當(dāng)量的酸或堿反應(yīng)而形成，在其中鹽沉淀的介質(zhì)中或在水溶液介質(zhì)隨后冷凍干燥。
示范性的酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氬鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦> 黃酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氬溴酸鹽、氬碘酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲石黃酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(還稱(chēng)為甲苯磺酸鹽)等。此外， 一般說(shuō)來(lái)被認(rèn)為適合從堿性藥用化合物形成藥用鹽的酸例^口在R Stahl等人,Camille G. (eds.) //a"(i6oc^ 0/尸/z(2rmacew"ca/ Sa/".尸ra/7eW&s、， 5Wec/7ow朋t/ L^s、e. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge等人，，/ow/7 a/ 6>/尸/za廠macew/7ca/ 5"cz'ewces (1977) 66(1) 1-19; P. Gould,/w/^/7 a"owa/,/ 0/尸/zarmac'ew"c^ (1986) 201-217; Anderson等人，7Tze尸rac〃ce o/A^fet/zcma/C7zem/W/7 (1996), Academic Press, New York;禾口T7ze (9rawge BooA: (Food & Drug Administration, Washington, D.C.在其網(wǎng)站上)中討論。這些公開(kāi)均引入本文作為參考。
示范性的^成加成鹽包括銨鹽，；咸金屬鹽例如鈉、鋰和鉀鹽，堿土金屬鹽例如鉤和鎂鹽，與有機(jī)堿的鹽(例如有機(jī)胺)例如二環(huán)己基胺、叔丁基胺和與氨基酸的鹽例如精氨酸、賴氨酸等。堿性含氮基團(tuán)可以用
試劑例如低級(jí)烷基卣代物(例如曱基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如二曱基、二乙基和二丁基硫酸鹽)、長(zhǎng)鏈卣代物(例如癸基、十二烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卣代物(例如千基和苯乙基溴化物)等季銨化。
所有這樣的酸加成鹽和堿加成鹽都在本發(fā)明可藥用鹽范圍之內(nèi)，所有的酸加成鹽和堿加成鹽對(duì)于本發(fā)明目的被認(rèn)為與相應(yīng)化合物游離形式是等價(jià)的。
式I化合物和其鹽、溶劑合物、共結(jié)晶物和前藥可以以它們的互變異構(gòu)形式(例如為酰胺或亞氨基醚)存在。所有這樣的互變異構(gòu)形式為本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明化合物(包括化合物的那些鹽、溶劑合物、共結(jié)晶物和前藥以及前藥的鹽和溶劑合物、共結(jié)晶物)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)，例如那些可能由于各種取代基的不對(duì)稱(chēng)碳存在的，包括對(duì)映異構(gòu)體形式(其可能存在甚至不存在不對(duì)稱(chēng)碳)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)，也包括
位置異構(gòu)體(例如4-吡啶基和3-吡啶基)。本發(fā)明化合物的單個(gè)的立體異構(gòu)體可以例如基本上沒(méi)有其他異構(gòu)體，或可以為混合物，例如為外消
旋體或所有的其他或選擇的其他立體異構(gòu)體的混合物。根據(jù)/[/尸」C1974 Recommendations定義的，本發(fā)明手性中心可以具有S或R構(gòu)象。術(shù)語(yǔ)"鹽"、"溶劑合物""前藥"等使用的目的在于平等應(yīng)用于本發(fā)明化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)、位置異構(gòu)體和外消旋體的鹽、溶劑合物和前藥，或本發(fā)明化合物的前藥。
式I化合物和式I化合物的鹽、溶劑合物、共結(jié)晶物和前藥的多晶形物包括在本發(fā)明之中。
本發(fā)明的化合物具有藥理學(xué)的性質(zhì)；特別地，式I化合物可以為用作凝血酶受體拮抗劑的去曱-閉聯(lián)himbacine衍生物。
本發(fā)明化合物具有至少 一個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子，因此所有異構(gòu)體包括式(I)化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和外消旋體(當(dāng)它們存在時(shí))預(yù)期為本發(fā)明的部分。本發(fā)明包括以純凈形式的和混合物形式包括外消旋的混合物的d和1異構(gòu)體。異構(gòu)體可以使用常規(guī)的技術(shù)制備，或者通過(guò)反應(yīng)光學(xué)純或光學(xué)富集的原料或分離式I化合物的異構(gòu)體。異構(gòu)體還可以包括幾何異構(gòu)體，例如當(dāng)存在雙鍵時(shí)。式(I)化合物的多晶形形式，不管是為晶體或無(wú)定形，也預(yù)期是本發(fā)明的部分。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到對(duì)于一些式I化合物， 一種異構(gòu)體將會(huì)顯示出比其他異構(gòu)體更高的藥理學(xué)活性。
本發(fā)明典型優(yōu)選的化合物具有下列立體化學(xué)
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具有該絕對(duì)立體化學(xué)的化合物是更優(yōu)選的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到對(duì)于一些式i化合物， 一種異構(gòu)體將會(huì)顯示出比其他異構(gòu)體更高的藥理學(xué)活性。
本發(fā)明化合物可以通過(guò)兩步方來(lái)制備，其中由-(r、7-x-y-n(rs)形成的環(huán)是由醇中間體合成的。制備其中y是-c(o)-的化合物的方法由Espino等人在/4ngew. CTze附.￡"6/.， W, 3 (2001)， p. 598-600中描述，并且制備Y是-S02-的化合物的方法由Espino等人在./, ^m. C7zem./Z (2001), p. 6935-6936中描述。
醇中間體可以通過(guò)US 6,063,847、 US 6,326,380、 US 6,645,987和U.S.系列號(hào)10/271715中公開(kāi)的方法獲得，所有這些專(zhuān)利都引入本文以供參考。
下面是制備原料和式i化合物的實(shí)施例。在這些方法中，使用以下
縮寫(xiě)
Rt室溫
Ac乙?；?br> Me曱基
Et乙基
Ph苯基
tlc薄層色譜
實(shí)施例1將化合物1 (0.32 g, 0.76 mmol,如US 6,063,847中所述制得的； 參見(jiàn)實(shí)施例4D)與三氯乙?；惽杷狨?0.12 ml， 1.5 eq.)在CH2C12 (10 ml)中于室溫一起攪拌15分鐘。將該混合物真空濃縮。將殘余固體溶解 在MeOH(10ml)中，并且用K2C03 (10 mg)處理。將該混合物在室溫?cái)?拌45分鐘，用CH2C12(75 ml)稀釋?zhuān)⑶矣肗H4C1 (sat.)洗滌。將有機(jī) 層干燥(MgS04)，并且真空濃縮。將殘余物在硅膠柱上通過(guò)快速色譜純 化，用EtOAc- CH2Cl2(15-85)作為洗脫劑，獲得了化合物2 (0.25 g，71%). MS (ESI) mz 465.1 (MH+)。 步驟2:
將化合物2 (0.11 g, 0.24 mmol)與MgO (48 mg, 5叫.)、PhI(OAc)2 (185 mg, 3 eq.)和Rh2(OAc)4 (20 mg, 0.2叫.)在CH2C12 (10 ml)中回流 20小時(shí)。將該混合物過(guò)濾，并且將濾液真空濃縮。殘余物通過(guò)制備TLC 分離，使用濃氨水-EtOAc-CH2Cl2 (0.1-15-85)作為洗脫劑，獲得了本標(biāo) 題化合物(50mg)。 MS (ESI)m/r 463.1 (MH+)。
實(shí)施例2本標(biāo)題化合物是按照類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，但是使用us
6，645,987中的實(shí)施例8CLA的醇作為原料制得的。MS (LCMS) m/z 444 (MH+)。
還使用實(shí)施例2的方法，由合適的原料制得了下列化合物 實(shí)施例3:
MS (LCMS)肌々437 (MH+)
實(shí)施例4:
買(mǎi)施例5:
MS (LCMS) w/z 437 (MH+)MS (LCMS) m/z 444 (MH+)。
本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案包括式I化合物與至少一種另外的藥劑 的給藥。預(yù)期另外的藥劑為原子組成或排列不同于式I化合物的藥劑。 可以用于與本發(fā)明新化合物聯(lián)合使用的另外的藥劑包括具有抗血栓形 成、抗血小板凝集、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗再狹窄和/或抗凝血活性的藥 物。這樣的藥物在治療血栓癥-相關(guān)的疾病上是有用的，所述疾病包括 血栓癥、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、血管生成相關(guān)的 病癥、心律失常、心血管或循環(huán)疾病或病癥、心力衰竭、心肌梗塞、 腎小球腎炎、血栓形成性中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、外周血管疾病、腦 局部缺血、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病、星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖、肝、腎、 肺或腸道的纖維病癥、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、骨質(zhì)疏松癥、 腎小球腎炎、腎病、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、腎血管體內(nèi)平衡、腎 局部缺血、膀胱炎癥、糖尿病、糖尿病性神經(jīng)病變、腦中風(fēng)、腦局部 缺血、腎炎、癌癥、黑素瘤、腎細(xì)胞癌、神經(jīng)病和/或惡性腫瘤、神經(jīng) 變性和/或神經(jīng)毒性疾病、病癥或損傷、炎癥、哮喘、青光眼、黃斑變 性、牛皮癬、肝、腎或肺的內(nèi)皮機(jī)能障礙病癥、肺和胃腸道的炎性病 癥、呼吸道疾病或病癥、輻射纖維化、內(nèi)皮機(jī)能障礙、牙周疾病或創(chuàng) 傷、或脊髓損傷或其癥狀或結(jié)果，以及其他的其中凝血酶和其受體發(fā) 揮病理作用的病癥。
合適的心血管藥劑選自血栓素A2生物合成抑制劑；血栓素拮抗 劑；腺苷二磷酸抑制劑；環(huán)氧合酶抑制劑；血管緊張素拮抗劑；內(nèi)皮 縮血管肽拮抗劑；磷酸二酯酶抑制劑；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；中 性內(nèi)肽酶抑制劑；抗凝血?jiǎng)?；利尿劑；血小板凝集抑制劑；和GP Ilb/IIIa 4吉4元?jiǎng)?br> 優(yōu)選與本發(fā)明新化合物聯(lián)合使用的藥物類(lèi)型為血栓素A2生物合 成抑制劑、GPIIb/IIIa拮抗劑、血栓素拮抗劑、腺香二磷酸抑制劑、環(huán) 氧合酶抑制劑、血管緊張素拮抗劑、內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑、血管緊張
40素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑、抗凝血?jiǎng)?、利尿劑和血小板?集抑制劑。
特別地，合適的心血管藥劑選自阿司匹林、塞曲司特、吡考他胺、 雷馬曲班、氯吡格雷、美洛昔康、羅非考昔、塞來(lái)考昔、纈沙坦、替
米沙坦、坎地沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、依普沙坦、替峻生坦、milrinoone 、 依諾昔酮、卡托普利、依那普利、enaliprilat、螺普利、喹那普利、培 哚普利、雷米普利、福辛普利、群多普利、賴諾普利、莫昔普利、貝 那普利、坎沙曲、依卡曲爾、希美加群(ximelagatran )、磺達(dá)肝素 (fondaparin)、依諾肝素、氯噻。秦、氫氯噻。秦、依他尼酸、呋塞米、阿 米洛利、阿昔單抗、依替巴肽(eptifibatide)、 parsugrel和法安明。
尤其優(yōu)選用于組合使用的是阿司匹林、坎格雷洛、氯吡格雷硫酸 氫鹽、parsugrel和法安明。
當(dāng)本發(fā)明包含式I化合物和另一個(gè)藥劑的聯(lián)合時(shí)，兩個(gè)活性成分可 以被同時(shí)或相繼施用，或可以施用包含在可藥用載體中的式I化合物和 另一個(gè)藥劑的單一藥物組合物。聯(lián)合的成分可以單個(gè)施用，或在任何 常規(guī)的劑型例如膠嚢、片劑、粉劑、扁嚢劑、混懸劑、溶液、栓劑、 鼻腔噴霧劑等中 一起施用。心血管藥劑的劑量可以從公開(kāi)的材料中確 定，每劑量為1至1000mg。
在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)"至少一種式I化合物"意指在藥物組合物或治 療方法中可以使用 一種至三種不同的式I化合物。優(yōu)選使用 一種式I化 合物。類(lèi)似地，術(shù)語(yǔ)"一種或多種另外的心血管藥劑"意指可以與式I 化合物聯(lián)合施用一種至三種另外的藥物；優(yōu)選一種另外的化合物與式I 化合物聯(lián)合施用。另外的藥劑可以與提及的式I化合物相繼或同時(shí)施 用。
用于從本發(fā)明描述的化合物制備藥物組合物，惰性的、可藥用載 體可以為固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒 劑、膠嚢、扁嚢劑和栓劑。粉劑和片劑可以包含約5%至約95%的活性 成分。合適的固體載體在本領(lǐng)域是已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、 滑石、糖或乳糖。片劑、粉劑、扁嚢劑和膠嚢可以被用于適當(dāng)口服施
Gennaro(纟扁豐辱),772e Sc/ewce a"(i尸n2c〃ce 0/尸/zarm"qy，第20片反,(2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD中找到。液體形式的制劑包括溶液、混懸劑和乳劑?？梢蕴峒暗膶?shí)例為用 于胃腸外的水或水-丙二醇溶液注射劑，或用于口服的加入甜味劑和遮 光劑的溶液、混懸劑和乳劑。液體形式的制劑還可以包括用于鼻內(nèi)施 用的溶液。
適合吸入氣霧劑可以包括溶液和粉末形式的固體，其可以與可藥 用載體例如惰性的壓縮氣體例如氮?dú)饣旌稀?br> 還包括固體形式的制劑，其目的在于在使用前短時(shí)間轉(zhuǎn)化為用于 口服或胃腸外施用的液體形式制劑。這樣的液體形式包括溶液、混懸 劑和乳劑。
本發(fā)明化合物還可以經(jīng)皮輸送。經(jīng)皮組合物可以采用乳膏劑、洗 劑、氣霧劑和/或乳劑的形式，可以包括在基質(zhì)或容器中的經(jīng)皮貼劑， 為本發(fā)明的目的在本領(lǐng)域是常規(guī)的。
優(yōu)選化合物一皮口服施用。
優(yōu)選地，藥物制劑呈單位劑型形式。在這樣的形式中制劑被細(xì)分 為含有適當(dāng)量例如有效量的活性成分的合適大小的單位劑量，以實(shí)現(xiàn) 所需的目的。
在制劑單位劑量中活性化合物的量，根據(jù)具體的應(yīng)用可以從約1 mg 至約150mg，優(yōu)選從約lmg至約75mg,更優(yōu)選從約lmg至約50mg 變化或調(diào)節(jié)。
采用的實(shí)際劑量可以依據(jù)患者要求和被治療病癥的嚴(yán)重性而變 化。對(duì)于特定的情形適當(dāng)劑量方案的確定在本領(lǐng)域的技術(shù)之內(nèi)。為了 方便，總?cè)談┝靠梢苑珠_(kāi)，在要求的天中分幾部分被施用。
本發(fā)明化合物和/或其可藥用鹽施用的量和頻率將根據(jù)臨床醫(yī)生的 判斷調(diào)節(jié)，考慮的因素例如患者年齡、身體狀況和身材大小(size)以 及被治療癥狀的嚴(yán)重性。對(duì)于口服施用典型推薦的日劑量方案范圍可 以為約lmg/天至約300mg/天，優(yōu)選lmg/天至75mg/天，以二至四次分 開(kāi)的劑量施用。
當(dāng)式I分離的化合物和其他藥劑以分離的組合物被施用時(shí)，它們可 以被提供在包含在單獨(dú)的包裝中的藥盒中，在一種容器中包含在可藥 用載體中的式I化合物，以及在分離的容器中包含在可藥用載體中的另 一個(gè)心血管的藥劑，式I化合物和其他藥劑存在的量使得這樣的聯(lián)合是 治療有效的。當(dāng)例如各成分必須在不同的時(shí)間間隔^皮施用時(shí)，或當(dāng)它們?cè)诓煌膭┬椭袝r(shí)，藥盒對(duì)于聯(lián)合施用是有利的。 式I化合物的活性可以通過(guò)下列方法確定。
對(duì)于凝血酶受體拮抗劑的體外實(shí)驗(yàn)方法 卩HlhaTRAP的制備
將A(pF-F)R(ChA)(hR)(l2-Y)-NH2(1.03mg)和10% Pd/C (5.07mg)懸 浮在DMF (250 pl)和二異丙基乙基胺(10 pl)中。將容器連于氚管線上， 冷凍在液氮中并排空。然后將氚氣(342 mCi)加入到燒瓶，在室溫下攪 拌2小時(shí)。在反應(yīng)完成時(shí)，除去過(guò)量的氚，反應(yīng)的肽溶液用DMF(0.5 ml) 稀釋?zhuān)^(guò)濾除去催化劑。用水稀釋收集的粗品肽的DMF溶液，冷凍干 燥除去不穩(wěn)定的氛。將固體肽重新溶解在水中，重復(fù)冷凍干燥過(guò)程。 將氚標(biāo)記的肽(卩H]haTRAP)溶解在0.5 ml 0.1% TFA水溶液中，使用下 列條件通過(guò)HPLC純化柱，VydacTMC18, 25 cm x 9.4 mm I.D.;流動(dòng) 相，(A)含0.1。/。TFA的水溶液，(B)含O.l 。/oTFA在CH3CN中的溶液； 梯度，(A/B)經(jīng)歷30分鐘從100/0至40/60;流速，5 ml /min;檢測(cè)， 在215 nm處的UV。通過(guò)HPLC分析卩H]haTRAP的放射化學(xué)純度為 99%。獲得比活度為18.4Ci/mmol的14.9mCi的批次。
血小板膜的制備
4吏用 Natarajan 等(Natarajan 等,Int. J. Peptide Protein Res. 45:145-151 (1995))方法的改進(jìn)方法，使用從North Jersey血液中心(East Orange, NJ)在48小時(shí)之內(nèi)收集獲得的20單位血小板濃縮物為原料制 備血小板膜。所有的步驟在4°C在經(jīng)批準(zhǔn)的生物危險(xiǎn)安全條件下完成。 在4。C將血小板以100 x g離心20分鐘除去紅細(xì)^^。傾析出上清液， 以3000 xg離心15分鐘得到血小板小球。將血小才反重新懸浮在10 mM Tris-HCl, pH7.5, 150mMNaCl， 5 mM EDTA中至總體積200 ml,以 4400 x g離心10分鐘。該步驟重復(fù)另外兩次。將血小板重新懸浮在5 mM Tris-HCl， pH 7.5, 5 mM EDTA中至最終體積約30 ml，在DounceTM均 質(zhì)器中均質(zhì)化20次沖擊。以41,000 x g將膜離心成團(tuán)，重新懸浮在40-50
ml20mMTris-HCl, pH7.5, 1 mM EDTA, O.lmM二硫蘇糖醇中，以 10 ml等份試樣冷凍在液體N2中，儲(chǔ)存在-80。C。為完成膜制備，將等 份試樣融化，合并，并用Dounce均質(zhì)器5次沖擊均質(zhì)化。將膜離心成團(tuán)，用10mM三乙醇胺-HCl， pH7.4, 5mMEDTA洗滌3次，重新懸 浮在20-25 ml 50 mMTris-HCl， pH7.5， 10mMmgCl2, 1 mM EGTA和 1。/。DMSO中。將等份膜冷凍在液體N2中，儲(chǔ)存在-80。C,膜穩(wěn)定至少 3個(gè)月。20單位血小板濃縮物典型地產(chǎn)生250mg膜蛋白。通過(guò)Lowry 分析確定蛋白濃度(Lowry等，J. Biol. Chem.. 193:265-275(1951 ))。
高通量凝血酶受體放射配體結(jié)合分析
使用Ahn等(Ahn等，Mol. Pharmacol., 51:350-356(1997))的凝血酶 受體放射配體結(jié)合分析的改進(jìn)方法篩選凝血酶受體拮抗劑。在96孔 Nunc板(貨號(hào)269620)中以最終分析體積200 |al完成分析。將血小板膜 和[3H]haTRAP分別在結(jié)合緩沖液(50 mM Tris-HCl, pH 7.5 ， 10 mMmgCl2， 1 mM EGTA, 0.1% BSA)中稀釋至0.4mg/ml和22.2 nM。 將實(shí)驗(yàn)化合物的備用溶液(IO mM,在100% DMSO中)進(jìn)一步在100% DMSO中稀釋。除非另有指定，否則每個(gè)孔加入10inl稀釋化合物溶液 和90 )il放射性配體(最終濃度10 nM，在5% DMSO中)，通過(guò)加入100 pi膜(40 蛋白/孔)啟動(dòng)反應(yīng)。結(jié)合沒(méi)有被5% DMSO顯著抑制。對(duì) 化合物在三個(gè)濃度(O.l, 1和10卞M)實(shí)驗(yàn)。將平板蓋上，在室溫下在 Ub-LineTM滴定板振蕩器中輕輕地渦流混合1小時(shí)。將Packard UniFilter GF/C過(guò)濾板在0.1%聚乙烯亞胺中浸泡至少1小時(shí)。使用 Packard FilterMateTM通用收獲器收獲培養(yǎng)的膜，用300 冰冷的50 mMTris-HCl, pH7.5, 10 mMmgCl2, 1 mM EGTA快速洗滌四次。向 每個(gè)孔中加入MicroScint 20閃爍混合劑(25 將平板在Packard TopCount 微板閃爍計(jì)數(shù)器 (Packard TopCount Microplate Scintillation Counter )中計(jì)數(shù)。從總結(jié)合中減去在過(guò)量(50 jiM)未標(biāo)記的 haTRAP存在下觀察的非特異性結(jié)合來(lái)確定特異性結(jié)合。從下列關(guān)系中 計(jì)算化合物對(duì)[3H]haTRAP與凝血酶受體結(jié)合的％抑制率
%抑制率=總結(jié)合-在實(shí)驗(yàn)化合物存在下的結(jié)合x(chóng) 100 總結(jié)合-非特異性結(jié)合
材料
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2和A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2是從AnaSpec Inc. (San Jose, CA)定制合成的。這些肽的純度>95%。氚氣(97%) 從EG&G Mound, Miamisburg, Ohio購(gòu)買(mǎi)。氣體隨后負(fù)載和儲(chǔ)存在IN/US Systems Inc.中。從Packard Instrument Co.獲得Trisorber. MicroSdnt
20閃爍混合劑。
大麻素CB2受體結(jié)合分析
使用Showalter等(1996， J. Pharmacol Exp Ther. 278(3)， 989-99)的 方法，經(jīng)小的改進(jìn)，完成人大麻素CB2受體結(jié)合。所有的分析在最終 體積100ul中完成。將實(shí)驗(yàn)化合物重新懸浮在DMSO至10 mM,然后 連續(xù)稀釋在50 mM Tris， pH 7.1 ， 3 mMmgCl2, 1 mM EDTA， 50% DMSO 中。然后將每個(gè)稀釋樣品的等份(IO ul)轉(zhuǎn)移至96-孔微滴定板的單個(gè)的 孔中。將來(lái)自人CB2轉(zhuǎn)染的CHO/Ki細(xì)胞(Receptor Biology, Inc)重新 懸浮在結(jié)合緩沖液(50 mM Tris， pH7.1, 3 mM MgCl2， 1 mM EDTA, 0.1 %物脂肪酸牛血清白蛋白)中，然后加入到結(jié)合反應(yīng)中( 15 ug，在 50 ul每次分析中)。通過(guò)加入在結(jié)合緩沖液(比活度=180 Ci/mmol; New England Nuclear, Boston, Mass.)中稀釋的[3H] CP-55, 940來(lái)引發(fā)反應(yīng)。 在結(jié)合反應(yīng)中的最終配體濃度為0.48 nM。在室溫下培養(yǎng)2小時(shí)后，使 用TomTec Mach 3U 96-孔細(xì)胞收獲器(Hamden, Ct)通過(guò)預(yù)處理的 (0.5%聚乙烯亞胺；Sigma P-3143)GF-C過(guò)濾板(Unifilter-96, Packard) 過(guò)濾收獲膜。將平板在lOOul結(jié)合緩沖液中洗滌lO次，然后使膜空氣 干燥。在加入Packard Omniscint 20閃爍流體后，使用TopCount NXT微板閃爍發(fā)光計(jì)數(shù)器(TopCount NXT Microplate Scintillation and Luminescence Counter) (Packard, Meriden， Ct)對(duì)膜的方文射活性定 量。使用Prism 20b (GraphPad Software, San Diego, Ca)進(jìn)行非線性 回歸分析。
使用上面描述的實(shí)驗(yàn)方法，代表性的式I化合物被發(fā)現(xiàn)具有凝血酶 受體IC5o值(即在觀察到凝血酶受體被50%抑制時(shí)的濃度)為1至1000 nM,優(yōu)選1-100 nM，更優(yōu)選1-50 nM。
4權(quán)利要求
1. 式I代表的化合物 式I或所述化合物的可藥用鹽，其中代表雙鍵或單鍵，只要化合價(jià)要求允許；條件是當(dāng)與R10相連的碳是雙鍵的一部分時(shí)，R10不存在；B為-(CH2)n3-、-(CH2)-O-、-(CH2)S-、-(CH2)-NR6-、-C(O)NR6-、-NR6C(O)-、、-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3為0-5，n4和n5獨(dú)立地為0-2，且R12和R12a獨(dú)立地選自氫、烷基和鹵素；A、E、G、J和M獨(dú)立地選自-N(R54)-、-(CR1R2)-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；條件是A、E、G、J和M的選擇不導(dǎo)致氧或硫原子的相鄰；每個(gè)n為0、1或2，條件是n變量的總和為1、2或3；X是-O-、-C(O)-或-N(R15)-；Y是-C(O)-或-SO2-；Het為5至14個(gè)原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜芳族基團(tuán)，其包含1至13個(gè)碳原子和1至4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，條件是在雜芳族基團(tuán)中不存在相鄰的氧或硫原子，其中環(huán)氮可以形成N-氧化物或與烷基形成四價(jià)基團(tuán)，其中Het通過(guò)碳原子環(huán)成員與B相連，并且其中Het基團(tuán)被1至4個(gè)部分W取代，其中每個(gè)W獨(dú)立地選自氫；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；環(huán)烷基；雜環(huán)烷基；被烷基或烯基取代的雜環(huán)烷基；烯基；R21-芳基烷基；R21-芳基-烯基；雜芳基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；羥基烷基；二羥基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二-(烷基)-氨基烷基；硫代烷基；烷氧基；烯基氧基；鹵素；-NR4R5；-CN；-OH；-C(O)OR17；-COR16；-OS(O2)CF3；-CH2OCH2CF3；烷硫基；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基烷基；-NHCOR16；-NHC(O)OR16、-NHSO2R16；聯(lián)苯基；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；被烷基、氨基或-NHC(O)OR17取代的烷氧基；R21-芳基；R21-雜芳基；任選被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OR1、-CONR1R2、雜芳基、羥基烷基或-S(O)2-烷基取代的烷基；或-C(O)NR4R5；其中在Het環(huán)上相鄰的碳可以任選與亞甲二氧基形成環(huán)；R1和R2獨(dú)立地選自氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環(huán)烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；或者當(dāng)連接于氮上時(shí)，R1和R2一起形成4至10個(gè)原子的單或雙環(huán)雜環(huán)，其具有1-3個(gè)選自下列的雜原子-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-C(O)-，條件是環(huán)原子S和O彼此不相鄰，其中所述雜環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基和芳基烷氧基的基團(tuán)取代；R3是H、任選取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；n7是0或1；R6是氫、烷基或苯基；R7是氫或烷基；R8和R15獨(dú)立地選自氫、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環(huán)烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；每個(gè)R13獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵素、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6是0-4；每個(gè)R14獨(dú)立地選自氫、烷基、-OH、烷氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵素、鹵代烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6是0-4；其中R4和R5獨(dú)立地選自氫、烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基，或者，R4和R5可以與它們所連接的氮一起形成環(huán)，其中所述由R4和R5所形成的環(huán)任選被＝O、OH、OR1或-C(O)OH取代；或者R13和R14一起形成3-6個(gè)環(huán)原子的螺環(huán)或雜螺環(huán)，其中所述雜螺環(huán)含有2至5個(gè)碳環(huán)原子和1或2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜環(huán)原子；R16獨(dú)立地選自氫、烷基、苯基和芐基；R16a獨(dú)立地選自氫、烷基、苯基和芐基；R16b是氫、烷氧基、烷基、烷氧基烷基-、R22-O-C(O)-烷基-、環(huán)烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、鹵代烷基、烯基、鹵素取代的烯基、炔基、鹵素取代的炔基、R21-雜芳基、(R21-雜芳基)-烷基-、(R21-雜環(huán)烷基)-烷基-、R28R29N-烷基-、R28R29N-C(O)-烷基-、R28R29N-C(O)O-烷基-、R28OC(O)N(R29)-烷基-、R28S(O)2N(R29)-烷基-、R28R29N-C(O)-N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2N(R29)-烷基-、R28-C(O)N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2-烷基-、HOS(O)2-烷基-、(OH)2P(O)2-烷基-、R28-S-烷基-、R28-S(O)2-烷基-或羥基烷基；R17獨(dú)立地選自氫、烷基、苯基和芐基；R18和R19為氫、烷基、芳基、R21-芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基烷基、雜芳基氧基烷基、雜芳基烷氧基烷基、環(huán)烷基氧基烷基、(雜環(huán)基)烷基氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、-S(O)2-烷基、-C(NH)NR1R2或被一個(gè)或兩個(gè)選自下列的部分取代的烷基環(huán)烷基、鹵素、羥基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1和-C(O)NR1R2；或者R18和R19與它們所連接的氮一起形成4至10個(gè)原子的單或雙環(huán)雜環(huán)，其含有1-3個(gè)選自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-C(O)-的雜原子，條件是S和O原子互不相鄰，所述環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1COR2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OR1、-CONR1R2以及被下列基團(tuán)取代的烷基-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OR1或-CONR1R2；R21為1至3個(gè)部分，并且每個(gè)R21獨(dú)立地選自氫、-CN、-CF3、-OCF3、鹵素、-NO2、烷基、-OH、烷氧基、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、-NR25R26烷基-、羥基烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-C(NH)-NH2、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R16、-S(O)2R16、-SR16；-SO2NR4R5和-CONR4R5；或者兩個(gè)相鄰的R21部分可以形成亞甲二氧基；R22為氫、烷基、苯基、芐基、-COR16、-CONR18R19、-COR23、-S(O)R31、-S(O)2R31、-S(O2)NR24R25或-C(O)OR2７；R23是其中R35和R36獨(dú)立地選自氫、烷基和R37-取代的烷基，其中R37選自HO-、HS-、CH2S-、-NH2、苯基、對(duì)羥基苯基和吲哚基；或者R23是烷基；鹵代烷基；烯基；鹵代烯基；炔基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的環(huán)烷基烷氧基烷基、烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OR1和-CONR1R2；芳基；芳烷基；雜芳基；雜環(huán)烷基；被以下基團(tuán)取代的烷基-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O2)R2、-NR1S(O2)NR1R2、-C(O)OR1、-CONR1R2和-SO3H；R24、R25和R26獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、烷氧基烷基、羥基和烷氧基；R27為1至3個(gè)部分，并且每個(gè)R27選自氫、烷基和環(huán)烷基，其中R27任選被-OH、-C(O)OH、鹵素和烷氧基取代；R28和R29獨(dú)立地選自氫、烷基、烷氧基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基和鹵代烷基；或者R28和R29一起形成具有3-6個(gè)環(huán)原子的螺環(huán)或有雜螺環(huán)；R32和R33獨(dú)立地選自氫、R34-烷基、R34-烯基、R34-炔基、R40-雜環(huán)烷基、R38-芳基、R38-芳烷基、R42-環(huán)烷基、R42-環(huán)烯基、-OH、-OC(O)R43、-C(O)OR43、-C(O)R43、-C(O)NR43R44、-NR43R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)OR44、-NR43C(O)NR44R45、-NHS(O)2R43、-OC(O)NR43R44、R37-烷氧基、R37-烯基氧基、R37-炔基氧基、R40-雜環(huán)烷基氧基、R42-環(huán)烷基氧基、R42-環(huán)烯基氧基、R42-環(huán)烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；或者R32和R33合并以形成如下的環(huán)結(jié)構(gòu)Q，其中R9為氫、OH、烷氧基、鹵素或鹵代烷基；Q為稠合的R-取代的芳基，R-取代的雜芳基，R-取代的含有1-3個(gè)選自O(shè)、S、S(O)、S(O)2和NR22的雜原子的4-8個(gè)原子的雜環(huán)，條件是S和O彼此不能相鄰；或者Q是或其中R10和R11獨(dú)立地選自R1、氟烷氧基、二氟烷氧基、三氟烷氧基、環(huán)烷基氧基、烯基氧基、芳基烷氧基、芳基烯基氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基烯基氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、芳基氧基和硫代烷氧基，條件是當(dāng)環(huán)Q是芳環(huán)并且攜帶R10和R11的碳原子是通過(guò)雙鍵連接的時(shí)，則R10和R11是不存在的；R為1至5個(gè)部分，并且每個(gè)R獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵素、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-COR16、-C(O)OR17、-C(O)NR4R5、-SOR16、-S(O2)R16、-NR16COR16a、-NR16C(O)OR16a、-NR16CONR4R5、-NR16S(O2)NR4R5、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環(huán)烷基、烯基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；R34為1至3個(gè)部分，并且每個(gè)R34獨(dú)立地選自氫、鹵素、-OH、烷氧基、R47-芳基、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、雜環(huán)烷基、R39-環(huán)烷基、R39-環(huán)烯基、-OC(O)R43、-C(O)OR43、-C(O)R43、-C(O)NR43R44、-NR43R44、-NR43C(O)R44、-NR43C(O)NR44R45、-NHSO2R43、-OC(O)NR43R44、R39-烯基氧基、R39-炔基氧基、R40-雜環(huán)烷基氧基、R42-環(huán)烷基氧基、R42-環(huán)烯基氧基、R42-環(huán)烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；R38為1至3個(gè)部分，并且每個(gè)R38獨(dú)立地選自氫、雜環(huán)烷基、鹵素、-C(O)OR48、-CN、-C(O)NR49R50、-NR51C(O)R52、-OR48、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷基環(huán)烷基烷基、鹵代烷基環(huán)烷基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和R52-雜芳基；或者在相鄰的環(huán)碳上的兩個(gè)R38基團(tuán)形成稠合的亞甲二氧基；R39為1至3個(gè)部分，并且每個(gè)R39獨(dú)立地選自氫、鹵素和烷氧基；R40為1至3個(gè)部分，并且每個(gè)R40獨(dú)立地選自氫、R41-烷基、R41-烯基和R41-炔基；R41是氫、-OH或烷氧基；R42為1至3個(gè)部分，并且每個(gè)R42獨(dú)立地選自氫、烷基、-OH、烷氧基和鹵素；R43、R44和R45獨(dú)立地選自氫、烷基、烷氧基烷基、R38-芳基烷基、R46-環(huán)烷基、R53-環(huán)烷基烷基、R38-芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基烷基和雜芳基烷基；R46是氫、烷基、羥基烷基或烷氧基；R47為1至3個(gè)部分，并且每個(gè)R47獨(dú)立地選自氫、烷基、-OH、鹵素、-CN、烷氧基、三鹵代烷氧基、烷基氨基、二(烷基)氨基、-OCF3、羥基烷基、-CHO、-C(O)烷基氨基、-C(O)二(烷基)氨基、-NH2、-NHC(O)烷基和-N(烷基)C(O)烷基；R48為氫、烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基或三氟烷基；R49和R50獨(dú)立地選自氫、烷基、芳烷基、苯基和環(huán)烷基，或者R49和R50一起是-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2-NR39-(CH2)2-，并且與他們所連接的氮一起形成環(huán)；R51和R52獨(dú)立地選自氫、烷基、芳烷基、苯基和環(huán)烷基，或者基團(tuán)-NR39C(O)R40中的R51和R52與它們所連接的氮原子一起形成具有5-8個(gè)環(huán)成員的環(huán)內(nèi)酰胺；R53為氫、烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、烷基、鹵素、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、環(huán)烷基、烯基、芳烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、羥基烷基、氨基烷基、芳基、硫代烷基、烷氧基烷基或烷基氨基烷基；且R54選自氫；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；環(huán)烷基；被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的環(huán)烷基烷氧基烷基、烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1和-CONR1R2；烯基；烷氧基；芳基烷基；芳基烯基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；羥基；烷氧基；羥基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；芳基；雜芳基；硫代烷基和被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的烷基脲、磺酰胺、甲酰胺、羧酸、羧酸酯和磺?；濉?br> 2.權(quán)利要求的化合物，其中An是-C(O)-。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中En是-O-。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Gn是-C(R1112)、
5.權(quán)利要求4的化合物，其中W是H,且W是烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Mn中的n是0。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中ri7是0。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-O-。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是-C(O)-。
10.權(quán)利要求1的化合物:,其中R8是H。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R"和R"合并以形成環(huán)結(jié)構(gòu)Q。
12. 權(quán)利要求1的化合物，其中Q是<formula>formula see original document page 8</formula>。
13. 權(quán)利要求1的化合物，其中R"是烷基，R"是烷基，R^是H, 且R"是H。
14. 權(quán)利要求13的化合物，其中R"和R"分別是甲基。
15. 權(quán)利要求1的化合物，其中An是-C(O)-; Gn是-C(R1112)— E 是-O-; Mn中的"n"是0;且R32和R33合并以形成環(huán)結(jié)構(gòu)Q。
16. 權(quán)利要求1的化合物，其中An是-C(O)-; Gn是-C(R1112)^ E是-O-; Mn中的"n，，是0; R"是烷基，R"是烷基，R"是H,并且R11 是H。
17. 權(quán)利要求1的化合物，其中BA-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5-， 其中 和115是0。
18. 權(quán)利要求l的化合物，其中Het是W取代的吡啶基。
19. 權(quán)利要求1的化合物，其中W是芳基、雜芳基或者被鹵素或 -CN取代的芳基。
20. 權(quán)利要求1的化合物，其中Jn是-CH2-,其中n是1。
21. 權(quán)利要求l的化合物，其中W是H。
22. 權(quán)利要求1的化合物，其中An是-C(O)-; Gn是-C(I^R2)-; E 是-O-; Mn中的"n"是0; 117是0; X是-O-; Y是-C(O)-; 118是H; R32 是烷基，R"是烷基，R"是H,且R"是H;或者R32和R33合并以形 成環(huán)結(jié)構(gòu)Q，其中Q是Het是W取代的吡啶基；B A-(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5-，其中114和 ri5是0; Jn是-CH2-,其中n是l;并且R9是H。
23. 權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物是具有下式的化合物<formula>formula see original document page 9</formula>
24. 包含有效量權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
25. 抑制凝血酶受體的方法，所述方法包括向需要這樣治療的哺乳 動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
26. 治療下述疾病的方法血栓癥、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、高血 壓、心絞痛、血管生成相關(guān)的病癥、心律失常、心血管或循環(huán)疾病或病癥、心力衰竭、急性冠脈綜合征、心肌梗塞、腎小球腎炎、血栓形 成性中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、外周血管疾病、深部靜脈血栓癥、靜脈 血栓栓塞、與激素替代療法相關(guān)的心血管疾病、彌散性血管內(nèi)凝血綜 合征、腦梗塞、偏頭痛、勃起機(jī)能障礙、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病、 星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖、肝、腎、肺或腸道的纖維病癥、全身性紅斑狼瘡、 多發(fā)性硬化癥、骨質(zhì)疏松癥、腎病、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、腎血 管體內(nèi)平衡、腎的局部缺血、膀胱炎癥、糖尿病、糖尿病性神經(jīng)病變、 腦中風(fēng)、腦局部缺血、腎炎、癌癥、黑素瘤、腎細(xì)胞癌、神經(jīng)病、惡 性肺瘤、神經(jīng)變性和/或神經(jīng)毒性疾病、病癥或損傷、阿爾茨海默氏病、 炎性疾病或病癥、哮喘、青光眼、黃斑變性、牛皮癬、肝、腎或肺的 內(nèi)皮才幾能障礙病癥、肺和胃腸道的炎性病癥、呼吸道疾病或病癥、輻 射纖維化、內(nèi)皮機(jī)能障礙、牙周疾病或創(chuàng)傷、或脊髓損傷或其癥狀或 結(jié)果，所述方法包括向需要這樣治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的至少一 種權(quán)利要求1的化合物。
27. 權(quán)利要求26的方法，其中所述炎性疾病或病癥為過(guò)敏性腸綜 合征、克羅恩病、腎炎或輻射-或化療-誘導(dǎo)的增生，或胃腸道、肺、膀 胱、胃腸道或其他器官的炎性病癥。
28. 權(quán)利要求26的方法，其中所述呼吸道疾病或病癥為可逆的氣 道阻塞、哮喘、慢性哮喘、支氣管炎或慢性氣道疾病。
29. 權(quán)利要求26的方法，其中所述癌癥是腎細(xì)胞癌或血管生成相 關(guān)的病癥。
30. 權(quán)利要求26的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病為帕金森氏病、 肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈癥或威爾遜 氏病。
31. 權(quán)利要求26的方法，所述方法包括施用至少兩種治療有效的藥物。
32. 治療以下疾病的方法血栓癥、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、高血 壓、心絞痛、血管生成相關(guān)的病癥、心律失常、心血管或循環(huán)疾病或 病癥、心力衰竭、急性冠脈綜合征、心肌梗塞、腎小球腎炎、血栓形 成性中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、外周血管疾病、深部靜脈血栓癥、靜脈 血栓栓塞、激素替代療法相關(guān)的心血管疾病、彌散性血管內(nèi)凝血綜合 征、腦梗塞、偏頭痛、勃起機(jī)能障礙、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病、星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖、肝、腎、肺或腸道的纖維病癥、全身性紅斑狼瘡、 多發(fā)性硬化癥、骨質(zhì)疏松癥、腎病、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、腎血 管體內(nèi)平衡、腎局部缺血、膀胱炎癥、糖尿病、糖尿病性神經(jīng)病變、 腦中風(fēng)、腦局部缺血、腎炎、癌癥、黑素瘤、腎細(xì)胞癌、神經(jīng)病、惡 性肺瘤、神經(jīng)變性和/或神經(jīng)毒性疾病、病癥或損傷、阿爾茨海默氏病、 炎性疾病或病癥、哮喘、青光眼、黃斑變性、牛皮癬、肝、腎或肺的 內(nèi)皮^/L能障礙病癥、肺和胃腸道的炎性病癥、呼吸道疾病或病癥、輻 射纖維化、內(nèi)皮機(jī)能障礙、牙周疾病或創(chuàng)傷或脊髓損傷或其癥狀或結(jié) 果，所述方法包括向需要這樣治療的哺乳動(dòng)物聯(lián)合施用有效量的權(quán)利 要求1的化合物與至少一種另外的心血管藥劑。
33. 權(quán)利要求32的方法，其中所述另外的心血管藥劑選自血栓素 A2生物合成抑制劑、GP 1Ib/IIIa拮抗劑、血栓素拮抗劑、腺苷二磷酸 抑制劑、環(huán)氧合酶抑制劑、血管緊張素拮抗劑、內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑、 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑、抗凝血?jiǎng)⒗騽┖?血小板凝集抑制劑。
34. 權(quán)利要求33的方法，其中所述另外的心血管藥劑選自阿司匹 林、坎^^雷洛、氯吡才各雷石危酸氬鹽、parsugrel和法安明。
35. 權(quán)利要求34的方法，其中所述另外的心血管藥劑為阿司匹林 和氯吡格雷硫酸氫鹽。
36. 權(quán)利要求34的方法，其中所述另外的心血管藥劑為阿司匹林 和parsugrel 。
37. 純化形式的權(quán)利要求1的化合物。
38. 分離形式的權(quán)利要求1的化合物。
39. 治療或預(yù)防在患者非惡性組織中輻射-或化學(xué)-誘導(dǎo)的毒性的 方法，所述方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
40. 權(quán)利要求39的方法，其中所述輻射-和/或化學(xué)-誘導(dǎo)的毒性是 腸纖維化、肺炎、腸粘膜炎、口腔粘膜炎、腸輻射綜合征或腸輻射暴 露的病理生理學(xué)癥狀的一種或多種。
41. 在將會(huì)暴露、當(dāng)前正在暴露或曾經(jīng)暴露于輻射和/或化學(xué)毒性 的患者中減輕結(jié)構(gòu)輻射損傷；在將會(huì)暴露、當(dāng)前正在暴露或曾經(jīng)暴露 于輻射和/或化學(xué)毒性的患者中減輕炎癥；在將會(huì)暴露、當(dāng)前正在暴露 或曾經(jīng)暴露于輻射和/或化學(xué)毒性的患者中進(jìn)行不良組織重構(gòu)；或在將會(huì)暴露、當(dāng)前正在暴露或曾經(jīng)暴露于輻射和/或化學(xué)毒性的患者中減輕 纖維增生組織影響的方法，所述方法包括施用治療有效量的式I化合物。
42. 治療細(xì)胞增殖病癥患者的方法，所述方法包括施用治療有效量 的式I化合物。
43. 權(quán)利要求42的方法，其中所述細(xì)胞增殖病癥是胰腺癌、神經(jīng) 膠質(zhì)瘤、卵巢癌、結(jié)直腸癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌、曱狀腺癌、 肺癌、黑素瘤或胃癌。
44. 權(quán)利要求43的方法，其中所述神經(jīng)膠質(zhì)瘤為間變性星形細(xì)胞 瘤或多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式(I)的稠合環(huán)、雜環(huán)取代的三環(huán)化合物，或所述化合物、異構(gòu)體或外消旋混合物的可藥用鹽或溶劑合物，其中式(II)代表任選雙鍵，并且其中A_n、E_n、M_n、G_n、J_n、R³、n₇、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R³²、R³³、X、Y、B和Het如說(shuō)明書(shū)中所定義，且其余取代基如說(shuō)明書(shū)中所定義，以及含有它們的藥物組合物和通過(guò)施用所述化合物來(lái)治療血栓癥、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律失常、心力衰竭和癌癥相關(guān)疾病的方法。還要求保護(hù)與其他心血管藥劑的聯(lián)合治療。
文檔編號(hào)C07D405/06GK101466704SQ200780022225
公開(kāi)日2009年6月24日 申請(qǐng)日期2007年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月13日
發(fā)明者M·V·契里亞, S·加卡拉曼尼爾, 巖 夏 申請(qǐng)人:先靈公司