專利名稱：苯丙氨酸不等量對映體分離方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種不等量對映體的分離方法，具體地說就是苯丙氨酸不等量對映體的分離方法，它屬于有機化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
苯丙氨酸有兩個對映異構(gòu)體D-苯丙氨酸和L-苯丙氨酸。其中，L-苯丙氨酸作為人體必需氨基酸是制備復(fù)合氨基酸注射液、口服劑等藥品的一種重要原料，也是制備新型低卡高甜度二肽甜味劑阿斯巴坦(Aspartame)的兩種主要原料之一，具有重要的應(yīng)用價值和經(jīng)濟價值。
不對稱合成是制備L-苯丙氨酸的一種重要方法，但由于不對稱反應(yīng)的立體選擇性在大多數(shù)情況下難以具有唯一性，故所得的產(chǎn)物往往是不等量對映體的混合物，需要分離才能得到L-苯丙氨酸。
在阿斯巴坦制備中，大約有50％的L-苯丙氨酸需要回收套用。在回收過程中總伴隨有消旋化反應(yīng)發(fā)生，生成部分D-苯丙氨酸，回收物成為含L-苯丙氨酸過量的對映體混合物。故回收物需要經(jīng)過精制以除去D-苯丙氨酸后才能重復(fù)使用。
因此，從苯丙氨酸不等量對映體混合物中分離得到高純度的苯丙氨酸對映體對L-苯丙氨酸的制備有重要的意義。
苯丙氨酸不等量對映體的分離可以參照外消旋體拆分的方法進行。外消旋體的拆分通常需要光學(xué)誘導(dǎo)因子存在，如手性試劑、酶等。苯丙氨酸對映體的分離主要采用酶催化下的動力學(xué)拆分方法(Mirviss,Ind.Eng.Chem.Res.1990,29,651.)。雖然這類方法拆分效率高、產(chǎn)物光學(xué)純度好，但拆分試劑制作成本昂貴，故通常只適合用于苯丙氨酸外消旋體的分離。當采用這類方法對苯丙氨酸的不等量對映體混合物進行分離時，對映體過量部分也會參與有關(guān)的化學(xué)反應(yīng)，而對映體過量部分參與的反應(yīng)是無效反應(yīng)，造成手性試劑或酶等光學(xué)誘導(dǎo)因子在使用上的浪費，降低了分離效率，導(dǎo)致較高的生產(chǎn)成本。因此需要改進苯丙氨酸不等量對映體的分離方法。
本發(fā)明的目的在于提供一種從苯丙氨酸不等量對映混合物中分離苯丙氨酸對映體的新方法，該方法應(yīng)具備工藝穩(wěn)定、操作簡單、容易實施，不需要任何外加的光學(xué)誘導(dǎo)因子，方法成本低，并且分離效果好、產(chǎn)品純度高等優(yōu)點。
為實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的所采取的技術(shù)措施本發(fā)明的依據(jù)是苯丙氨酸對映體和外消旋體結(jié)晶性能的差異。
在化學(xué)結(jié)構(gòu)上苯丙氨酸含有一個手性中心，故存在三個光學(xué)異構(gòu)體，左旋對映體L-苯丙氨酸、右旋對映體D-苯丙氨酸和外消旋體DL-苯丙氨酸。這三種光學(xué)異構(gòu)體中，對映體和外消旋體的溶解性能有一定差異，如以水為溶劑時，在25℃下，兩個對映體的溶解度分別約為3％，但外消旋體的溶解度僅為1％。按常理，對于一個苯丙氨酸對映體含量為80％、外消旋體含量為20％的混合物，若將其配制成過飽和溶液后使其結(jié)晶時，首先析出的晶體似乎應(yīng)該是相對含量較高的對映體，至少應(yīng)該主要是對映體，但實驗結(jié)果并非如此。
在同一溶液中，當苯丙氨酸的兩個對映體不等量時，該溶液實際上是苯丙氨酸的左(右)旋對映體L(D)-苯丙氨酸和外消旋體DL-苯丙氨酸混合物的溶液。苯丙氨酸對映體和外消旋體混合物從它們的溶液中結(jié)晶時具有特殊的性質(zhì)，首批析出的晶體既不是含量較高的對映體，也不是對映體和外消旋體的混合物，而是純度極高的外消旋體。在結(jié)晶過程中測定晶體析出前后溶液的旋光值時，第一次結(jié)晶前后溶液的旋光值沒有發(fā)生明顯變化。這一實驗結(jié)果意味著，盡管溶液中對映體過量，但首先結(jié)晶析出的卻是外消旋體。進一步測定表明首批結(jié)晶的產(chǎn)物不具旋光性，故只能是外消旋體，與前述實驗結(jié)果吻合。當兩種對映體相對比例為90％∶10％時，相對含量較低的對映體與等量的另一對映體以外消旋體的形式定量結(jié)晶析出，過量部分的另一對映體保留在溶液中，從而實現(xiàn)了兩種對映體的完全分離。這一分離苯丙氨酸對映體的方法我們稱之為“苯丙氨酸外消旋體優(yōu)先結(jié)晶方法”。
苯丙氨酸外消旋體優(yōu)先結(jié)晶方法一個很重要的特征是，即使苯丙氨酸光學(xué)異構(gòu)體混合物中對映體的相對比例比外消旋體高出數(shù)倍，首先結(jié)晶析出的依然是外消旋體。因此，對苯丙氨酸不等量對映體采用分步結(jié)晶的方法，可以通過外消旋體的優(yōu)先結(jié)晶而簡捷有效地除去其中含量較低的那種對映體，從而獲得光學(xué)純度較高的另一種對映體。
當苯丙氨酸光學(xué)異構(gòu)體混合物中含有過量的左旋對映體L-苯丙氨酸時，在對映體比例合適和適當濃度條件下通過結(jié)晶可除去其中的DL-苯丙氨酸，溶液中L-苯丙氨酸可成為唯一組份，從而能達到從不等量對映體混合物中分離得到L-苯丙氨酸的目的。
采用同樣的方法亦可以從右旋對映體D-苯丙氨酸過量的混合物中分離得到D-苯丙氨酸。
具體地講，本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的一種分離苯丙氨酸不等量對映體的方法，其特征是它是將含有苯丙氨酸不等量對映體混合物的溶液在-10～80℃下結(jié)晶，分離除去外消旋體，再將結(jié)晶后的溶液在減壓下脫溶至干或濃縮后進行第二次結(jié)晶，即得到高純度的苯丙氨酸對映體。
本發(fā)明涉及到的苯丙氨酸不等量對映體系指L-苯丙氨酸與苯丙氨酸總量的相對含量X的范圍為0＜X＜50％，或50％＜X＜100％，較適宜的含量范圍為5％≤X≤45％，或55％≤X≤95％。特別是當兩種對映體的相對含量為10％或90％時，能獲得滿意結(jié)果。
本發(fā)明涉及到的苯丙氨酸不等量對映體混合物溶液包括不飽和溶液、飽和溶液和過飽和溶液。溶劑可以是水，也可以是水和極性有機溶劑的混合物，極性有機溶劑可以是甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亞砜等。
本發(fā)明涉及到的結(jié)晶過程的溫度從-10℃至80℃，結(jié)晶過程的壓力從0.001大氣壓到1大氣壓。
本發(fā)明涉及到的結(jié)晶過程的pH值從2至11，較適宜的pH值為3至7。
本發(fā)明的第二次結(jié)晶可以是溶液濃縮后冷卻結(jié)晶或加入相應(yīng)的苯丙氨酸晶種進行結(jié)晶。濃縮時可為常壓濃縮或減壓濃縮。
首批結(jié)晶分離出來的苯丙氨酸固體中D-苯丙氨酸與L-苯丙氨酸的相對比例范圍為40％∶60％至60％∶40％，較適宜的比例范圍是50％∶50％。
本發(fā)明涉及到的苯丙氨酸不等量對映體混合物包括由不對稱合成所得的D-或L-對映體過量的苯丙氨酸、酶或固定化酶催化下的外消旋體苯丙氨酸衍生物不對稱水解反應(yīng)所得的D-或L-對映體過量的苯丙氨酸、經(jīng)物理或化學(xué)方法進行光學(xué)拆分所得的D-或L-對映體過量的苯丙氨酸以及制備二肽甜味劑阿斯巴坦過程中或其它化學(xué)物質(zhì)制備過程中回收得到的D-或L-對映體過量的苯丙氨酸等。
與已有技術(shù)相比較，采用本發(fā)明的技術(shù)措施所達到的有益效果在已有技術(shù)中，由于所使用的手性試劑和酶的制作費用昂貴，將它們作為光學(xué)誘導(dǎo)因子來分離苯丙氨酸不等量對映體，導(dǎo)致較高的生產(chǎn)成本。采用本發(fā)明提出的直接結(jié)晶法從不等量對映體混合物中分離D-或L-苯丙氨酸時，不僅仍然可以得到光學(xué)純度高的對映體，而且還不需要任何外加的光學(xué)誘導(dǎo)因子，有效地降低了生產(chǎn)費用。此外，該方法具有技術(shù)成熟、工藝穩(wěn)定、操作簡便和容易實施等優(yōu)點，應(yīng)用前景廣闊。
以下結(jié)合具體的實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步的說明實施例一將含4份L-苯丙氨酸和1份DL-苯丙氨酸的混合物在80℃時溶于100份水中，待該溶液降至室溫后，令其在2℃結(jié)晶。結(jié)晶時間18小時，濾出析出的晶體，干燥至恒重，得量1份。經(jīng)紅外光譜方法、高效液相色譜方法和元素分析方法鑒定，該晶體為苯丙氨酸。將該晶體溶于50份水巾，測定出的旋光值為零，故該晶體為外消旋體苯丙氨酸。
經(jīng)高效液相色譜方法檢測，濾出晶體后的溶液巾含4份苯丙氨酸。該溶液中所含苯丙氨酸的比旋光值達到-34.6°(c=1.8)，將該溶液在減壓下小心脫溶至干，所得固體經(jīng)干燥至恒重后重4份，與高效液相色譜方法檢測結(jié)果相符。經(jīng)紅外光譜方法和元素分析方法鑒定，該固體為苯丙氨酸，該固體的比旋光值達到-35.10(c=2)。
實施例二將含17份D-苯丙氨酸和10份DL-苯丙氨酸組成的混合物(D-苯丙氨酸過量63％)溶于適量水中，生成的溶液旋光值為+0.32°。按實施例一相同方法進行結(jié)晶后，得到6份DL-苯丙氨酸晶體。溶液的旋光值仍為+0.32°，其中所含D-苯丙氨酸的過量值上升到81％。該溶液經(jīng)減壓濃縮后在0～5℃時結(jié)晶兩次，即可得D-苯丙氨酸晶體。
實施例三將含8份L-苯丙氨酸和2份DL-苯丙氨酸組成的混合物在80℃時溶于200份體積水中，并加入20份體積的乙醇。按實施例一相同方法在-5 ℃下進行結(jié)晶后，得到2份DL-苯丙氨酸晶體。濾除晶體后的溶液經(jīng)減壓濃縮，加入L-苯丙氨酸晶種后，再次在2℃條件下結(jié)晶20小時，可得到6份L-苯丙氨酸，比旋光值-34.5°(c=2.0)。
實施例四DL-苯丙氨酸甲酯經(jīng)糜蛋白酶(效價400單位/毫克)催化進行不對稱水解反應(yīng)的產(chǎn)物中含有75％的L-苯丙氨酸和25％的DL-苯丙氨酸。將該產(chǎn)物按實施例一相同方法進行結(jié)晶，濾除析出的DL-苯丙氨酸晶體后，溶液中苯丙氨酸的濃度為15.2毫克/毫升(高效液相色譜方法)，溶液的旋光值為-0.52°，溶液中L-苯丙氨酸的光學(xué)純度達到98.3％。
實施例五β-L-天冬氨酸和L-苯丙氨酸甲酯組成的二肽是新型低卡高甜度二肽甜味劑阿斯巴坦制備過程中生成的副產(chǎn)物。為降低阿斯巴甜的制造成本，必須回收該副產(chǎn)物組成巾的L-苯丙氨酸。由于在回收過程中同時有L-苯丙氨酸的消旋反應(yīng)發(fā)生，因此β-L-天冬氨酸和L-苯丙氨酸甲酯經(jīng)水解反應(yīng)后獲得的苯丙氨酸水溶液為83％的L-苯丙氨酸和17％的D-苯丙氨酸的混合物。將該混合物按實施例一相同方法結(jié)晶后，溶液巾所含L-苯丙氨酸的光學(xué)純度可達到98.5％。將該溶液濃縮，加入適量甲醇再次結(jié)晶，即可獲得光學(xué)純度超過99％的L-苯丙氨酸。L-苯丙氨酸的回收率為80％。
權(quán)利要求
1．一種分離苯丙氨酸不等量對映體的方法，其特征在于將含有苯丙氨酸不等量對映體混合物的溶液在-10～80℃下結(jié)晶，分離除去外消旋體，再將結(jié)晶后的溶液在減壓下脫溶至干或濃縮后進行第二次結(jié)晶，即得到高純的苯丙氨酸對映體。
2．按權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的苯丙氨酸不等量對映體混合物包括由不對稱合成所得的D-或L-對映體過量的苯丙氨酸、酶或固定化酶催化下的外消旋體苯丙氨酸衍生物不對稱水解反應(yīng)所得的D-或L-對映體過量的苯丙氨酸、經(jīng)物理或化學(xué)方法進行光學(xué)拆分所得的D-或L-對映體過量的苯丙氨酸以及制備二肽甜味劑阿斯巴坦過程中或其它化學(xué)物質(zhì)制備過程中回收得到的D-或L-對映體過量的苯丙氨酸。
3．按權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的苯丙氨酸不等量對映體混合物溶液為飽和溶液、不飽和溶液或過飽和溶液。
4．按權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的苯丙氨酸不等量對映體混合物溶液的溶劑為水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜，或者是水與上述極性有機溶劑的混合物。
5．按權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在苯丙氨酸不等量對映體混合物中L-苯丙氨酸的相對含量X的范圍為0＜X＜50％，或50％＜X＜100％。
6．按權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于L-苯丙氨酸的相對含量X的較優(yōu)選的范圍為5％≤X≤45％，或55％≤X≤95％。
7．按權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于X的最優(yōu)選的范圍為10％或90％。
8．按權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的第二次結(jié)晶是將溶液濃縮后冷置結(jié)晶或加相應(yīng)的苯丙氨酸晶種進行結(jié)晶。
9．按權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述的濃縮是常壓濃縮或減壓濃縮。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種苯丙氨酸不等量對映體的分離方法,它是將含有苯丙氨酸不等量對映體混合物的溶液先進行結(jié)晶分離除去外消旋體,再將結(jié)晶后的溶液在減壓下脫溶至干或經(jīng)濃縮后進行第二次結(jié)晶即得到高純的苯丙氨酸對映體。該方法不需要任何外加的光學(xué)誘導(dǎo)因子,直接結(jié)晶即可得到光學(xué)純度高的對映體,具有工藝操作簡單穩(wěn)定,容易實施,成本低;且分離效果好、產(chǎn)品純度高等許多優(yōu)點,因此應(yīng)用前景廣闊。
文檔編號C07C229/00GK1211567SQ9710909
公開日1999年3月24日 申請日期1997年4月30日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月30日
發(fā)明者劉立建, 卓仁禧 申請人:武漢大學(xué)