專利名稱：：新的雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的N-取代的氨基醇、氨基酸及其酸衍生物，其中取代的烷基鏈構(gòu)成N-取代基的一部分，或它們的鹽，它們的制法，含它們的組合物，及其臨床治療疼痛、痛覺過敏和/或炎性疾病的用途，在這些疾病中C-纖維通過誘發(fā)神經(jīng)原性疼痛或炎癥而起到病理生理作用。本發(fā)明也涉及本發(fā)明的化合物在治療非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)或衰老中抗胰島素性的用途，本化合物干擾含C-纖維的神經(jīng)肽，并因此抑制拮抗胰島素的肽如CGRP或支鏈淀粉的分泌和循環(huán)。本發(fā)明
背景技術(shù)：
：神經(jīng)系統(tǒng)對炎性反應(yīng)有重大影響。逆向刺激感覺神經(jīng)引起局部血管舒張，因此增加血管通透性〔Janecso等人，英國藥理學雜志(Br.J.Pharmacol.)1967，31，138-151〕注射已知存在于感覺神經(jīng)中的肽后可觀察到類似反應(yīng)。由此及其它數(shù)據(jù)可以假定從感覺神經(jīng)末稍釋放的肽介導皮膚、關(guān)節(jié)、尿道、眼睛、腦膜、胃腸和呼吸道等組織中的許多炎性反應(yīng)。因此抑制感覺神經(jīng)肽的釋放和/或活性可用于治療關(guān)節(jié)炎、皮炎、鼻炎、哮喘、膀胱炎、齦炎、血栓性靜脈炎、青光眼、胃腸疾病或偏頭痛等疾病。另外，CGRP對骨骼肌糖原合成酶活性和肌肉葡萄糖代謝的強效以及該肽是因神經(jīng)興奮從神經(jīng)肌接點釋放這一概念，表明CGRP通過將磷酸化葡萄糖從糖原貯藏中引出并且?guī)胩墙徒夂脱趸緩蕉诠趋兰∑咸烟谴x中起到生理作用〔Rossetti等人，美國生理學雜志(Am.J.Physiol.)264，E1-E10，1993〕。該肽可能在生理條件如鍛煉下作為細胞內(nèi)葡萄糖運輸?shù)闹匾碚{(diào)節(jié)劑，也可能在病理生理條件下如NIDDM或與衰老有關(guān)的肥胖中對降低的胰島素作用和骨骼肌糖原合成酶起作用〔Melnyk等，肥胖研究(ObesityRes.)3，337-344，1995〕，與衰老有關(guān)的肥胖中循環(huán)血漿的CGRP水平顯著增加。因此抑制神經(jīng)肽CGRP的釋放和/或活性可用于治療與2型糖尿病或衰老有關(guān)的抗胰島素性。美國專利4383999和4514414和EP236342以及EP231996要求N-(4，4-二取代-3-丁烯基)氮雜環(huán)羧酸的某些衍生物作為GABA攝取抑制劑。EP342635和EP374801要求其中肟醚基和乙烯基醚基分別構(gòu)成N-取代基部分的N-取代氮雜環(huán)羧酸作為GABA攝取抑制劑。另外，WO9107389和WO9220658要求N-取代的氮雜環(huán)羧酸作為GABA攝取抑制劑。EP221572要求1-芳氧基烷基吡啶-3-羧酸作為GABA攝取抑制劑。DE2833892要求某些12H-二苯并〔d，g〕〔1，3，6〕二氧氮雜辛英(dioxozocine)衍生物作為局麻藥或用于治療帕金森氏癥。本發(fā)明的說明本發(fā)明涉及式I新的N-取代的氨基醇、氨基酸和其酸衍生物其中R1和R2獨立地為氫，鹵素，三氟甲基，羥基，C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；R3為氫或C1-3-烷基；A為C1-3-亞烷基；Y為＞CH-CH2-，＞C＝CH-，＞CH-O-，＞C＝N-，＞N-CH2-，其中僅下面劃線的原子參與環(huán)系；Z選自其中n為1或2；R11為氫或C1-6-烷基；R12為氫，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或選擇性地被鹵素、三氟甲基、羥基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代的苯基；R13為氫，鹵素，三氟甲基，羥基，C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；R14為-(CH2)mOH或-(CH2)tCOR15，其中m為0，1，2，3，4，5或6，t為0或1，且其中R15為-OH，NH2，-NHOH或C1-6-烷氧基；R16為C1-6-烷基或-B-COR15，其中B為C1-6-亞烷基，C2-6-亞烯基或C2-6-亞炔基且R15與上述相同；…選擇性地為單鍵或雙鍵，或它們的可藥用鹽。式I的化合物可以幾何或光學異構(gòu)體形式存在，所有的異構(gòu)體及其混合物都包括在內(nèi)。異構(gòu)體可通過標準方法如色譜技術(shù)或適當鹽的分步結(jié)晶來分離。優(yōu)選的是，式I化合物以單獨的幾何或光學異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明的化合物可選擇性地以可藥用酸加成鹽或可藥用金屬鹽(當羧基未酯化時)或選擇性烷基化的銨鹽形式存在。這類鹽的實例包括無機和有機酸加成鹽如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽或類似的可藥用無機或有機酸加成鹽，且包括在藥物科學雜志(JournalofPharmacenticalScience)，66，2(1997)中所列出的可藥用鹽，在此其作為參考文獻并入本文。這里所用的術(shù)語“C1-6-烷基”，單獨或結(jié)合，是指直鏈或支鏈、含1-6個碳原子的飽和烴鏈如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，正己基，4-甲基戊基，新戊基，正己基，1，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基和1，2，2，-三甲基丙基。這里所用的術(shù)語“C1-6-烷氧基”，單獨或結(jié)合，指包括通過一個醚氧原子連接的且自由價鍵在醚氧原子上的含有1至6個碳原子的C1-6-烷基的直鏈或支鏈單價取代基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，戊氧基。術(shù)語“鹵素”意指氟、氯、溴或碘。本發(fā)明包含的化合物的說明性實例包括2-氯-12-(3-二甲基氨基)亞丙基-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英，2，10-二氯-12-(2-二甲基氨基)乙氧基-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英，2，10-二氯-12-(3-二甲基氨基)丙基-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英，2，10-二氯-12-(3-二甲基氨基-1-甲基)乙氧基-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英，3-氯-12-(2-二甲基氨基亞丙基)-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英，3-氯-12-(3-二甲基氨基)亞丙基-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英，3-氯-12-(3-二甲基氨基-1-甲基亞丙基)-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英，2-氟-12-(3-二甲基氨基)亞丙基-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英，2-甲基-12-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)亞丙基)-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英，2-氯-12-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)亞丙基)-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英，3-氯-12-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)亞丙基)-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英，1-(3-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英-12-亞基)丙基)-3-哌啶羧酸乙酯，1-(3-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英-12-亞基)丙基)-3-哌啶羧酸，或它們的可藥用鹽。這里所用的術(shù)語“患者”包括可得益于神經(jīng)原痛或炎癥或NIDDM中抗胰島素性治療的任何哺乳動物，尤其指人患者，但不限于此。已經(jīng)表明式I新化合物抑制與從感覺C-纖維中樞或外周末梢釋放神經(jīng)肽有關(guān)的神經(jīng)原炎癥。這可由福爾馬林誘導的疼痛或爪水腫動物模型〔WheelerandCowan，試劑作用(AgentsAction)1991，34，264-269〕實驗證實這一點，其中式I的新化合物表現(xiàn)出強抑制作用。式I化合物可用于治療因C-纖維誘發(fā)神經(jīng)原痛或炎癥而引起病生理作用的各種疼痛，痛覺過敏和/或炎性疾病，即急性疼痛，例如偏頭痛，手術(shù)后痛，燒傷，挫傷，皰疹后痛(帶狀皰疹)及通常與急性炎癥有關(guān)的疼痛；慢性痛和/或炎癥，例如各種類型神經(jīng)病(糖尿病的，創(chuàng)傷后的，中毒的)，神經(jīng)痛，類風濕性關(guān)節(jié)炎，脊椎炎，痛風，腸炎，前列腺炎，癌痛，慢性頭痛，咳嗽，哮喘，慢性胰腺炎，包括牛皮癬和自免疫皮膚病的炎性皮膚病，骨質(zhì)疏松癥痛。另外，已經(jīng)證明通式I化合物改善糖尿病ob/ob小鼠的葡萄糖耐受性，這可能由于降低了從外周神經(jīng)末稍釋放CGRp。因此通式I化合物可用于治療NIDDM及與衰老有關(guān)的肥胖。在有或沒有預先用式I化合物口服治療的情況下皮下給予ob/ob小鼠葡萄糖實驗證實了這一點。式I化合物可用下面方法制備其中，R1、R2、R3、A和Y如上定義且W為適當離去基團如鹵素、對甲苯磺酸根或甲磺酸根的式II化合物可與其中Z如上定義的式III的氮雜環(huán)化合物反應(yīng)。該烷基化反應(yīng)可在溶劑如丙酮、丁醚、2-丁酮、甲乙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃(THF)或甲苯中在堿如氫化鈉和催化劑如堿金屬碘化物存在下于至多為所用溶劑的回流溫度下進行1-120小時。若已經(jīng)制備了其中R15為烷氧基的酯，那么其中R15為OH的式I化合物可由該酯水解例如0.5-6小時來制備，優(yōu)選在室溫條件下在堿金屬氫氧化物水溶液和醇如甲醇或乙醇的混合物中進行。按本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法可容易地制備式II和III的化合物。在某些情況下可能需要用適當?shù)谋Ｗo基保護用于上述方法中的中間體如式III化合物。例如可以酯化羧基?！坝袡C化學保護基”J.F.W，McOrnie編(NewYork，1973)中記載了這些基團的引入與消除。藥理方法I福爾馬林誘發(fā)的疼痛或爪水腫基本上用Wheeler-Aceto和Cowan方法〔試劑作用(AgentsAction)1991，34，265-269〕在小鼠體內(nèi)測定本發(fā)明化合物抑制福爾馬林誘發(fā)的疼痛或水腫的值。將20ml1％的福爾馬林注射到大約20gNMRI雌性小鼠的左后爪。然后將其放在加熱桌上(31℃)，記錄疼痛反應(yīng)。1小時后將其殺死并放血。除去左右后爪，用兩爪間的重量差作為注射福爾馬林爪的水腫反應(yīng)的指征。II組胺誘發(fā)的爪水腫基本上用Amann等人描述的方法在大鼠體內(nèi)〔歐洲藥理學雜志(Europ.J.Pharmacol.)279，227-231，1995〕測定本發(fā)明化合物抑制組胺誘發(fā)的水腫的值。用戊巴比妥鈉麻醉大約250-300g雄性Sprague-Dawley大鼠，并將其放在32度加熱桌上。10分鐘后向右后爪注射組胺(50微升，3mg/ml)，再過20分鐘后用水體積描記法(UgoBasile)測定爪腫脹。麻醉前15分鐘腹膜內(nèi)給予受試化合物。表1在1mg/kg時對組胺誘發(fā)的水腫的抑制作用</tables>IIICGRP釋放的減少ob/ob雌性小鼠，16周齡，皮下注射葡萄糖(2g/kg)。此后用葡萄糖氧化酶法在尾靜脈血中測定血液葡萄糖。研究結(jié)束后將該動物斷頭，并收集軀干血。用放射免疫測定法測定血漿中免疫反應(yīng)的CGRP。使用兩組動物。一組用載體處理，而另外一組在試驗前5天經(jīng)飲水接受式I化合物(100mg/L)。對于上述指征，劑量依所用式I化合物，給藥方式和所需的治療而變化。然而，一般來說，用約0.5mg-約1000mg，優(yōu)選約1mg-約500mg劑量的式I化合物，每天方便地給藥1-5次，選擇性地以持續(xù)釋放形式給藥，得到了滿意結(jié)果。通常，適于口服給藥的劑型包含約0.5mg-約1000mg，優(yōu)選約1mg-約500mg與一種可藥用載體或稀釋劑混合的式I化合物。式I化合物可以可藥用酸加成鹽形式或可能時以金屬鹽或低級烷基銨鹽形式給藥。這些鹽表現(xiàn)出與游離堿形式大約相同的活性。本發(fā)明也涉及含有式I化合物或其可藥用鹽的藥物組合物，通常，該組合物還含有藥物載體或稀釋劑。含本發(fā)明化合物的組合物可由常規(guī)技術(shù)制備，并以常用劑型如膠囊、片劑、溶液或懸浮液形式出現(xiàn)。所用的藥物載體可以為常用的固體或液體載體。固體載體的實例為乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石粉，明膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實例為糖漿，花生油，橄欖油和水。相似地，載體或稀釋劑可包括任何本
技術(shù)領(lǐng)域：
已知的時間延遲材料如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，單獨或與石蠟混合。如果使用口服給藥的固體載體，制劑可以壓片，以粉末或丸形式置于硬明膠膠囊中或其可以呈錠劑或糖錠劑形式。固體載體的量可以有較大變化，但通常為約25mg-約1g。如果使用液體載體，制劑可以呈糖漿，乳濁液，軟明膠膠囊或無菌注射液如水或非水液體懸浮液或溶液形式。一般來說，本發(fā)明化合物分配在單位劑型中，每個單位劑型含50-200mg活性成分或還含有可藥用載體。當本發(fā)明化合物作為藥物給患者如人服用時，其劑量為1-500mg/天，例如大約100mg/劑量?？捎沙Ｒ?guī)壓片技術(shù)制備的典型片劑含片心活性化合物(游離化合物或其鹽)100mg膠體二氧化硅(Aerosil)1.5mg微晶纖維素(Avicel)70mg改性纖維素膠(Ac-Di-Sol)7.5mg硬脂酸鎂包衣HPMC約9mg*Mywacett9-40T約0.9mg*用作膜包衣增塑劑的?；瘑胃视椭o藥路線可以是有效地將活性化合物轉(zhuǎn)運到適當或所需作用部位的任何路線，如口服、非腸道的如直腸的、透皮、皮下、鼻內(nèi)、肌內(nèi)，局部、靜脈內(nèi)、尿道內(nèi)、眼溶液或軟膏，優(yōu)選口服途徑。實施例制備式I化合物的方法及含它們的制劑由下面實施例進一步舉例說明，然而，它們不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。以下，TLC為薄層色譜，CDCL3為氘代氯仿，DMSO-d6為六氟代二甲基亞砜?；衔锝Y(jié)構(gòu)或由元素分析或由NMR確定，其中在適宜位置出現(xiàn)了被確定為標題化合物中的特征質(zhì)子的峰?！銱-NMR位移(δH)以每百萬的份數(shù)(PPM)給出。M.P.為熔點并以℃給出，且未校正。柱色譜是用W.CStill等人在有機化學雜志(J.Org.Chem.)(1978)，43，2923-2925描述的技術(shù)在Merck硅膠60(Art.9385)上進行的。用作原料的化合物或為已知化合物或為可由本身已知的方法容易制備的化合物。實施例11-(3-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英-12-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽，將2，2′-二羥基二苯酮(10.0g，46.7mmol)和二碘甲烷(13.1g，49mmol)溶解在干燥的二甲基甲酰胺(180ml)中。加入干燥的細粉狀碳酸鉀(9.2g，66.7mmol)，將混合物于105℃加熱16小時。冷至室溫后將反應(yīng)混合物倒入冰水(500ml)中。0.5小時后過濾收集沉淀，在過濾器上用水洗，并將其溶解在乙醇(80ml)和4N氫氧化鈉(20ml)的混合物中。在回流溫度下攪拌溶液1小時，冷卻并用水(300ml)稀釋。濾出所形成的結(jié)晶沉淀，用水(50ml)洗并真空干燥，得到固體12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英-2-酮(9.5g，90％產(chǎn)率)熔點93-95℃將溴化環(huán)丙基鎂在干燥四氫呋喃中的溶液(由環(huán)丙基溴(24.2g，0.2mol)，鎂屑(4.86g，0.2mol)和干燥四氫呋喃(70ml)制備)放在氮氣氛下。滴加上述酮(9.05g，40mmol)在干燥四氫呋喃(50ml)中的溶液。于40℃攪拌反應(yīng)混合物1.5小時，冷卻，加到飽和氯化銨(400ml)和乙醚(200ml)的冰冷混合物中。分離有機相，用乙醚(50ml)萃取水相，用水(2×100ml)和鹽水(50ml)洗滌合并的有機萃取液，在MgSO4上干燥，真空蒸發(fā)，用甲苯(2×25ml)汽提，得到11.2g12-環(huán)丙基-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英-12-醇?！銱NMR(200MHz，CDCl3)δ0.50(d，2H；0.75(d，2H)；2.00(m，H)；5.14(s，2H)；6.9-7.4(m，6H)；7.81(d，2H)向上述醇(6.12g，22mmol)在干燥二氯甲烷(225ml)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基溴代硅烷(3.71g，24.2mmol)。于室溫攪拌反應(yīng)混合物1小時，將其倒在冰冷的飽和碳酸氫鈉溶液(75ml)中。分離有機相，用冰水(2×75ml)和鹽水(75ml)洗，在MgSO4上干燥，真空蒸發(fā)，得到7.95g12-(3-溴-1-亞丙基)-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英粗品，無需進一步純化即可用于下步中。將上述粗品溴化物(1.83g，5.5mmol)，3-哌啶羧酸乙酯(0.865g，5.5mmol)，干燥碳酸鉀(2.28g，16.5mmol)，碘化鈉(0.82g，5.5mmol)和2-丁酮(25ml)的混合物于回流溫度下加熱3小時。冷卻至室溫后，將乙醚(50ml)和水(50ml)加到反應(yīng)混合物中。分離有機相，用水(2×50ml)洗，加入2N鹽酸使其呈酸性。分離水相，用水(50ml)萃取有機相兩次。用飽和碳酸氫鈉將合并的水萃取液調(diào)至pH8.5，用二氯甲烷(2×25ml)萃取。用水(50ml)洗有機萃取液，在MgSO4上干燥，真空蒸發(fā)，得到泡沫狀1-(3-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英-12-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸乙酯(1.66g，74％)。將上述酯(1.66g，4.0mmol)溶于乙醇(20ml)中，加入2N氫氧化鈉(6.6ml，13.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。真空蒸發(fā)乙醇，用水(25ml)稀釋殘余物。加入1N鹽酸(17.6ml)，用乙醚(25ml)洗溶液。用二氯甲烷(3×30)萃取水相。合并的有機萃取液在MgSO4上干燥，真空蒸發(fā)，得到1.1g泡沫狀標題化合物，用乙酸乙酯研制，濾出并干燥。熔點190-92℃，分解。C23H25NO4，HCl，0.25C4H8O2計算值C，65.82％；H，6.44％；N，3.20％；實測值C，65.76％；H，6.58％；N，3.05％。實施例2(R)-1-(3-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英-12-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將按實施例1所述方法制備的12-(3-溴-1-亞丙基)12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英(7.90g，22mmol)，(R)-3-哌啶羧酸乙酯(L)-酒石酸鹽(6.60g，22mol)，干燥的碳酸鉀(12.2g，88mmol)，碘化鈉(3.5g，22mmol)和2-丁酮(100ml)的混合物在回流溫度下加熱16小時。冷卻至室溫后，加入乙醚(100ml)和水(100ml)。分離有機相，用水(2×50ml)洗，加入2N鹽酸使呈酸性。分離水相，用水(50ml)萃取有機相兩次。用飽和碳酸氫鈉溶液將合并的水相萃取液調(diào)節(jié)至pH8.5，用二氯甲烷(2×25ml)萃取。用水(50ml)洗有機萃取液，在MgSO4上干燥，真空蒸發(fā)。用甲苯和乙酸乙酯的混合物作為洗脫劑用硅膠色譜法純化所得殘余物(6.21g)，得到油狀(R)-1-3(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英-12-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸乙酯(3.96g，41％)。將上述酯(3.06g，7.5mmol)溶于乙醇(40ml)中，加入2N氫氧化鈉(12.4ml，24.8mmol)。在室溫下攪拌混合物1.0小時。真空蒸發(fā)乙醇，用水(25ml)稀釋殘余物。加入1N鹽酸將pH調(diào)到6，用乙醚(25ml)洗溶液。用二氯甲烷(3×30ml)萃取水相。合并的有機萃取液在MgSO4上干燥，真空蒸發(fā)得到2.75g泡沫，將其溶于四氫呋喃(75ml)中。滴加溶在乙醚中的過量氯化氫，得到標題化合物結(jié)晶，濾出，干燥(2.65g，85％)。熔點227-228℃，分解。C23H25NO4，HCl，計算值C，66.42％；H，6.30％；N，3.37％；實測值C，66.50％；H，6.61％；N，3.14％。實施例3(R)-1-(3-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英-12-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸乙酯鹽酸鹽將(R)-1-(3-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英-12-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸乙酯(0.86g，2.1mmol，按實施例2所述方法制備)溶于四氫呋喃(10ml)中，滴加2.6N氯化氫乙醚溶液(0.97ml，2.52mmol)。真空蒸發(fā)溶液，用乙醚(20ml)處理殘余物。濾出沉淀，用乙醚洗，真空干燥，得到粉末狀標題化合物。C25H29NO4，HCl，0.5H2O計算值C，65.29％；H，6.90％；N，3.09％；實測值C，65.97％；H，7.03％；N，2.87％。實施例41-(3-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英-12-亞基)-1-丙基)-4-哌啶羧酸鹽酸鹽將12-(3-溴-1亞丙基)-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英(4.0g，12mmol，按實施例1所述方法制備)，4-哌啶羧酸乙酯(1.9g，12mmol)，無水碳酸鉀(5.0g)和碘化鈉(0.2g)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的混合物于60-70℃加熱5小時。冷卻后，濾出無機鹽。用苯(40ml)洗，另用苯(120ml)稀釋濾液。用水(3×50ml)洗苯溶液，在MgSO4上干燥，真空蒸發(fā)。用苯和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑用硅膠色譜純化油狀殘余物(4.8g)，得到油狀1-β(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英-12-亞基)-1-丙基)-4-哌啶羧酸乙酯(2.3g，47％)。將上述酯(2.30g5.6mmol)溶于乙醇(30ml)中，加入20％氫氧化鈉溶液(3.5ml)，在室溫下攪拌混合物7小時。用二氯甲烷(240ml)稀釋溶液，用濃鹽酸(3ml)酸化。用水(10ml)洗混合物，在MgSO4上干燥有機相，真空蒸發(fā)。用丙酮洗固體殘余物，濾出，真空干燥，得到標題化合物(1.8g，73％)。熔點239-245℃C23H25NO4，HCl，0.5C2H5OH計算值C，65.67％；H，6.66％；Cl，8.08％；N，3.19％；實測值C，65.51％；H，6.35％；Cl，8.78％；N，3.27％。實施例5(R)-1-(3-(2，10-二氯-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧雜辛英-12-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽<p>表4表4向上述酯(0.85g，2.1mmol)的乙醇(16ml)溶液中加入20％氫氧化鈉(1.3ml)，在室溫下攪拌混合物2小時，然后放置過夜。溶液倒入二氯甲烷(100ml)中，在冰浴中冷卻，用2N鹽酸酸化并攪拌10分鐘。再加水(5ml)。在MgSO4上干燥有機相，用活性炭部分脫色，真空蒸發(fā)。分離得到無定形吸濕固體標題化合物的鹽酸鹽(0.64g，77％)。熔點70-90℃′HNMR(250MHz，CDCl3)δH7.15(m，8H)；5.95(t，J＝7.2Hz，1H)；5.85(s，2H)；3.36-1.51(bm，13H)；C23H25NO4，HCl，0.5C2H6O計算值C，65.67％；H，6.66％；N，3.19％；實測值C，65.79％；H，6.59％；N，3.21％。實施例71-(3-2，10-二氯-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧雜辛英-12-亞基)-1-丙基)-3-吡咯烷乙酸鹽酸鹽<p>表4于40℃向12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧雜辛英-12-酮(9.05g，40mmol)在乙醇(140ml)中的溶液中滴加硼氫化鈉(0.8g，21mmol)在水(5ml，含2滴10％氫氧化鈉)中的溶液，于70℃攪拌反應(yīng)混合物5小時。再一小份一小份地加入固體硼氫化鈉(1.0g，2.6mmol)并將反應(yīng)混合物加熱到70℃，保持2小時。過濾混濁溶液，真空除去溶劑。加入甲苯(150ml)和水(80ml)，將兩相分離。用甲苯(50ml)萃取水相。用水(50ml)洗合并的甲苯萃取液，在MgSO4上干燥，真空蒸發(fā)。用環(huán)己烷研制放置后結(jié)晶的殘余物(9.03g)，濾出，因此得到12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧雜辛英-12-醇，其無需純化即可直接用于下步中。熔點80-90℃向上述醇(5.0g，22mmol)的苯(85ml)溶液中加入三乙胺(5.5g，54mmol)，在冷水浴冷卻下于15-20℃下滴加甲磺酰氯(3.2g，28mmol)的苯(25ml)溶液，歷時20分鐘。加完后，于室溫攪拌反應(yīng)混合物2小時。加水(35ml)，分離有機相，用水(25ml)洗，在MgSO4上干燥，真空蒸發(fā)。向該殘余油(5.8g)中加入無水碳酸鉀(8.6g，62mmol)和2-溴代乙醇(13.6ml，191mmol)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物17小時，用二氯甲烷(60ml)稀釋，過濾，真空蒸發(fā)。室溫放置后從殘余物中分離出固體12-(2-溴乙氧基)-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧雜辛英(5.0g，68％)，濾出，用石油醚洗。溶點112-114℃將上述溴化物(1.7g，5mmol)，(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(2.1g，6.7mmol)和碳酸鉀(1.1g，8mmol)的溶液在室溫下攪拌22小時。濾出無機鹽，用水(130ml)稀釋濾液，用乙醚(2×40ml)萃取。用水(2×20ml)洗有機萃取液，在MgSO4上干燥，真空蒸發(fā)。油狀殘余物粗品(R)-1-(2-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧雜辛英-12-基氧基)-1-乙基)-3-哌啶羧酸乙酯無需純化即可用于下步中。將上述酯(1.6g，3.9mmol)溶于乙醇(16ml)中，加入20％氫氧化鈉(2.1ml)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時，倒入二氯甲烷(320ml)中，用濃乙酸(5.3ml)酸化。用水(50ml)洗有機相，在MgSO4上干燥，真空蒸發(fā)。用苯再蒸發(fā)油狀殘余物兩次，然后用丙酮研制，得到標題化合物結(jié)晶(0.96g，55％)。熔點120-128℃C24H29NO7計算值C，65.00％；H，6.59％；N，3.16％；實測值C，65.21％；H，6.70％；N，3.06％。實施例9(R)-1-(2-(2，10-二氯-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧雜辛英-12-基氧基)-1-乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將雙-(5-氯-2-羥基苯基)甲烷(25.0g，92.9mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(350ml)中，加入二碘甲烷(7.8ml，97.5mmol)和碳酸鉀(18.6g，135mmol)。加熱混合物至105℃，過夜。冷卻后，將混合物倒入冰水(1200ml)中。立即形成沉淀。攪拌30分鐘后，濾出固體，用少量水洗。將固體懸浮在乙醇和4M氫氧化鈉的(80∶20)混合物中，于80℃加熱所得混合物1小時。冷卻后，將混合物倒入水(600ml)中，濾出沉淀。干燥后，得到2，10-二氯-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧雜辛英(24.8g，95％)，其無需純化即可用于下述反應(yīng)。將上述二氧雜辛英(7.7g，27mmol)和N-溴代琥珀酰亞胺(5.4g，30mmol)懸浮在四氯化碳(100ml)中。加入偶氮二異丁腈(50mg)，在回流溫度下加熱混合物。在前7小時內(nèi)，每隔1小時加入另外一份偶氮二異丁腈(50mg)。持續(xù)加熱過夜。然后加入另兩份偶氮二異丁腈(50mg)，在回流溫度下持續(xù)加熱共24小時。冷卻后，過濾并蒸發(fā)反應(yīng)混合物。加入二氯甲烷(10ml)和乙醚(15ml)，濾出固體，干燥后得到12-溴-2，10-二氯-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧雜辛英(3.37g，11％)。將上述溴化物(3.37g，9.36mmol)與2-溴乙醇(8.0ml，110mmol)和碳酸鉀(3.9g，28mmol)混合。于室溫攪拌混合物1小時。加入二氯甲烷(10ml)來稀釋混合物，室溫下攪拌過夜。于120℃加熱混合物24小時。冷卻后蒸發(fā)混合物，加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)。將兩相分離，用水(100ml)洗有機相。用乙酸乙酯(100ml)萃取合并的水相。干燥(MgSO4)并蒸發(fā)有機萃取液，得到粗品12-(2-溴乙氧基)-2，10-二氯-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧雜辛英(4.34g)。該產(chǎn)物無需純化而直接用于下步反應(yīng)。將上述溴乙氧基化合物(4.25g.，10.5mmol)懸浮在二甲基亞砜(50ml)中。加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(4.1g，13.7mmol)和碳酸鉀(3.2g，23mmol)。于50℃攪拌反應(yīng)混合物過夜。冷卻并過濾后，加水(250ml)，用乙醚(2×100ml)萃取混合物。用水(75ml)洗有機萃取液，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。用庚烷和乙酸乙酯(2∶1)混合物作洗脫劑用硅膠(600ml)柱色譜純化殘余油。得到油狀(R)-1-(2-(2，10-二氯-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕-二氧雜辛英-12-基氧基)-1-乙基)-3-哌啶羧酸乙酯(2.0g，40％)。在室溫下攪拌溶解在氫氧化鈉(0.54g，13.5mmol)的乙醇(40ml)和水(5ml)溶液中的上述酯(0.78g，1.62mmol)3.5小時。加入1N鹽酸(14ml)將混合物pH調(diào)至4。用二氯甲烷(2×60ml)萃取混合物，用鹽水(75ml)洗合并的有機相，在MgSO4上干燥，真空除去溶劑。用丙酮(10ml)攪拌殘余物2.5小時，濾出并干燥固體產(chǎn)物，得到標題化合物(0.56g，71％)。表4表4將上述甲酰胺(6.8g，21mmol)懸浮于道氏熱載體(75ml)中，加入碳酸鉀(3.9g，28mmol)，再加入銅(1.1g，17mmol)和溴化銅(1.5g，11mmol)。于180℃加熱反應(yīng)混合物過夜。冷卻后，過濾混合物，用二氯甲烷洗濾餅。蒸出道氏熱載體和溶劑，將乙醇(200ml)加入殘余物中，放置過夜。加4N氫氧化鈉(14ml)，在回流溫度下加熱混合物1小時。冷卻后過濾并蒸發(fā)混合物。殘余物懸浮在乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)中。用水(2×75ml)洗有機相。用乙酯乙酯(100ml)萃取水相。蒸發(fā)合并的有機萃取液。殘余物懸浮在熱環(huán)己烷(100ml)中，攪拌下放冷。濾出沉淀的固體，干燥后得到產(chǎn)物12H-二苯并〔d，g〕〔1，3，6〕二氧氮雜辛英(4.57g，50％)。將上述二氧氮雜辛英(4.0g，19mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中。分批加入氫化鈉(1.13g，28mmol，在油中的60％分散液)，在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。慢慢滴加1-溴-3-氯丙烷(4.6ml，47mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。加入另外的氫化鈉(0.56g，14mmol)，持續(xù)攪拌6小時。再加入氫化鈉(0.56g，14mmol)，持續(xù)攪拌過夜。加入氯化鋁(3.2g)，攪拌混合物30分鐘。加水(300ml)，用二氯甲烷(2×250ml)萃取混合物。干燥(MgSO4)并蒸發(fā)有機萃取液。用庚烷和乙酯乙酯(6∶1)的混合物所洗脫劑用硅膠柱色譜法純化殘余物，得到產(chǎn)物12-(3-氯丙基)-12H-二苯并(1，3，6)二氧氮雜辛英(2.18g，40％)。在回流溫度下加熱上述氯化物(1.0g，3.5mmol)和碘化鉀(3.7g，22mmol)在甲乙酮(110ml)中的溶液4小時。將4-哌啶羧酸乙酯(0.8g，5.2mmol)溶在甲乙酮(5ml)中，并將其加入上述溶液中，再加入碳酸鉀(1.2g，8.6mmol)。在回流溫度下加熱反應(yīng)混合物48小時。冷卻后，過濾混合物，用甲乙酮洗濾餅，蒸發(fā)濾液。用乙酸乙酯作洗脫劑用硅膠(500ml)柱色譜純化殘余的油狀物。得到油狀1-(3-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3，6〕二氧氮雜辛英-12-基)-1-丙基)-4-哌啶羧酸乙酯(0.80g，57％)。將上述酯(0.50g，1.22mmol)溶解在氫氧化鈉(0.24g，6mmol)在乙醇(30ml)和水(3ml)的溶液中，在室溫下攪拌3小時。加入1N鹽酸(5ml)將混合物pH調(diào)至3。用二氯甲烷(2×40ml)萃取混合物，用鹽水(50ml)洗合并的有機相，在MgSO4上干燥，真空除去溶劑。用丙酮(20ml)研制殘余物，濾出并干燥固體，得到定量產(chǎn)量的標題化合物(0.52g)。熔點180-187℃C22H26N2O4，HCl，1.25H2O計算值C，59.85％；H，6.74％；N，6.35％；實測值C，59.85％；H，6.60％；N，6.00％。權(quán)利要求1.式I的化合物其中R1和R2獨立地為氫，鹵素，三氟甲基，羥基，C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；R3為氫或C1-3-烷基；A為C1-3-亞烷基；Y為＞CH-CH2-，＞C＝CH-，＞CH-O-，＞C＝N-，＞N-CH2-，其中僅下面劃線的原子參與環(huán)系；Z選自其中n為1或2；R11為氫或C1-6-烷基；R12為氫，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或選擇性地被鹵素、三氟甲基、羥基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代的苯基；R13為氫，鹵素，三氟甲基，羥基，C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；R14為-(CH2)mOH或-(CH2)tCOR15，其中m為0，1，2，3，4，5或6，t為0或1，且其中R15為-OH，NH2，-NHOH或C1-6-烷氧基；R16為C1-6-烷基或-B-COR15，其中B為C1-6-亞烷基，C2-6-亞烯基或C2-6-亞炔基且R15與上述相同；…選擇性地為單鍵或雙鍵，或其可藥用鹽。2.式I的化合物其中R1和R2獨立地為氫，鹵素，三氟甲基，羥基，C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；R3為氫或C1-3-烷基；A為C1-3-亞烷基；Y為＞CH-CH2-，＞C＝CH-，＞CH-O-，＞C＝N-，＞N-CH2-，其中僅下面劃線的原子參與環(huán)系；Z選自其中n為1或2；R11為氫或C1-6-烷基；R12為氫，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或選擇性地被鹵素、三氟甲基、羥基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代的苯基；R13為氫，鹵素，三氟甲基，羥基，C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；R14為-(CH2)mOH或-(CH2)tCOR15，其中m為0，1，2，3，4，5或6，t為0或1且其中R15為-OH，NH2，-NHOH或C1-6-烷氧基；R16為C1-6-烷基或-B-COR15，其中B為C1-6-亞烷基，C2-6-亞烯基或C2-6-亞炔基且R15與上述相同；…選擇性地為單鍵或雙鍵，或其可藥用鹽，條件是當Y為＞N-CH2-時，R16為C5-6-烷基或-B-COR15。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1和R2獨立地為氫或鹵素。4.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物，其中Y為＞C＝CH-，＞CH-O-或＞N-CH2，其中僅下面劃線的原子參與環(huán)系。5.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物，其中Z選自6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R14為-(CH)tCOR15，其中t為0或1，且R15為-OH。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，其選自1-(3-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英-12-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英-12-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英-12-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸乙酯；1-(3-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英-12-亞基)-1-丙基)-4-哌啶羧酸；(R)-1-(3-(2，10-二氯-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英-12-亞基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；1-(3-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英-12-亞基)-1-丙基)-3-吡咯烷乙酸；1-(3-(2′，10-二氯-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英-12-亞基)-1-丙基)-3-吡咯烷乙酸；(R)-1-(2-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英-12-基氧基)-1-乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(2，10-二氯-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3〕二氧雜辛英-12-基氧基)-1-乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-(2-氯-12H-二苯并〔d，g〕〔1，3，6〕二氧氮雜辛英-12-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；1-(3-(12H-二苯并〔d，g〕〔1，3，6〕二氧氮雜辛英-12-基)-1-丙基)-4-哌啶羧酸；或它們的藥用鹽。8.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征在于使式II化合物其中R1，R2，R3，A和Y如上定義，W為適當?shù)碾x去基團如鹵素，對甲苯磺酸根或甲磺酸根，與式III的氮雜環(huán)化合物反應(yīng)HZ(III)其中Z如上定義。9.權(quán)利要求1-7中任一項的化合物作為藥物的用途。10.權(quán)利要求1-7中任一項的化合物在制備用于治療神經(jīng)原性炎癥的藥物中的用途。11.權(quán)利要求1-7中任一項的化合物在制備用于治療NIDDM或衰老中的抗胰島素性的藥物中的用途。12.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-7中任一項的化合物作為活性成分和可藥用載體或稀釋劑。13.適于治療神經(jīng)原性炎癥的藥物組合物，其包括有效量的權(quán)利要求1-7中任一項的化合物和可藥用載體或稀釋劑。14.一種適于治療NIDDM或衰老中的抗胰素性的組合物，其包括有效量的權(quán)利要求1-7中任一項的化合物和可藥用載體或稀釋劑。15.根據(jù)權(quán)利要求12，13或14的藥物組合物，其單位劑量包括0.5mg-1000mg的權(quán)利要求1-7中任一項的化合物。16.一種治療需要這種治療的患者神經(jīng)原性炎癥的方法，其包括給所述患者服用有效量的權(quán)利要求1-7中任一項的化合物。17.一種治療需要這種治療的患者NIDDM或衰老中的抗胰島素性的方法，其包括給所述患者服用有效量的權(quán)利要求1-7中任一項的化合物。18.一種治療需要這種治療的患者神經(jīng)原性炎癥的方法，其包括給所述患者服用權(quán)利要求13的藥物組合物。19.一種治療需要這種治療的患者NIDDM或衰老中的抗胰島素性的方法，其包括給所述患者服用權(quán)利要求14的藥物組合物。20.權(quán)利要求1-7中任一項的化合物用于制備治療神經(jīng)原性炎癥的藥物的用途。21.權(quán)利要求1-7中任一項的化合物用于制備治療NIDDM或衰老中的抗胰島素性的藥物的用途。全文摘要式Ⅰ的化合物,其中R文檔編號C07D273/01GK1196729SQ96197078公開日1998年10月21日申請日期1996年9月12日優(yōu)先權(quán)日1995年9月19日發(fā)明者R·郝威格,T·K·卓根森,K·E·安德森,U·B·奧森,P·邁德森,Z·伯利夫卡,O·科尼戈瓦,F·米科?？?M·克凡多瓦,A·希漢科瓦,K·辛德拉申請人:諾沃挪第克公司