專利名稱：旋光性酰胺的裂解的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及裂解旋光性酰胺的新方法。
分子中的胺部分具有手性中心的旋光性酰胺水解裂解卻要保留手性中心的反應(yīng)不能進(jìn)行，或者僅能在極其復(fù)雜的條件下進(jìn)行。
Devant和Braun(Chem.Berichte119(1986)2197-2207)描述了在不破壞手性中心情況下不可能消除酰胺中的手性胺(第2194頁(yè))。他們還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，用堿或酸水解酰胺來(lái)產(chǎn)生羧酸和旋光性胺的眾多嘗試都是不成功的，僅有White(J.Am.Chem.Soc.77(1955)6008)所述的用四氧化二氮進(jìn)行的反應(yīng)能產(chǎn)生所希望的結(jié)果。然而，采用N2O4的該反應(yīng)是很耗費(fèi)的，因而不適合工業(yè)操作。
WO95/08636描述了拆分旋光性胺的外消旋物的酶催方法，其中胺用酯對(duì)映選擇性?；?，然后分離已?；陌?酰胺)和未反應(yīng)的胺的混合物，并且如果需要的話，通過(guò)酰胺裂解從?；陌?酰胺)中釋出旋光性胺。然而，該文獻(xiàn)中并沒(méi)有給出該方法中有關(guān)酰胺裂解的任何參數(shù)。
本發(fā)明的目的是提供一種保留手性中心水解旋光性酰胺的低成本方法，該方法容易以工業(yè)規(guī)模進(jìn)行，確切地講該方法基于WO95/08636中所述的拆分胺外消旋物的有效方法。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，此目的可通過(guò)裂解旋光性酰胺成羧酸和保留手性中心的旋光性胺的方法實(shí)現(xiàn)。其中酰胺的水解是在多羥基化合物或氨基醇以及堿金屬或堿土金屬的氫氧化物存在下進(jìn)行。
本發(fā)明方法實(shí)際上適合于可由旋光性伯胺或仲胺制備的所有酰胺。而且特別適合于其胺部分由旋光性芳基烷基胺構(gòu)成的酰胺。
具有伯芳基烷基胺(例如，具有下述結(jié)構(gòu)的伯胺)的酰胺尤其合適
其中X為任何常規(guī)芳族取代基，特別是鹵素，硝基，氰基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基。
此外，本發(fā)明方法還適合于裂解其胺部分由下述通式氨基醇構(gòu)成的酰胺
其中各取代基的定義如下R5，R6＝彼此獨(dú)立地為H，支鏈和直鏈C1-C10烷基，C1-C4烷氧羰基，苯基，苯基-C1-C4烷基，所述苯基可以被下述基團(tuán)取代鹵素，硝基，氰基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基。此外，R5和R6還可以被碳鏈連接形成單-，二-或三環(huán)，其中所述碳鏈可被氧，硫或氮間斷，而且碳鏈本身也可被取代。R7＝H，C1-C10烷基，C1-C4烷氧羰基，R8＝H，C1-C10烷基，n＝0或1。
當(dāng)被OR7或NHR8取代的碳原子為立體手性中心時(shí)，本發(fā)明方法不僅涉及順式而且還涉及反式異構(gòu)體。
可提及的具有上述通式結(jié)構(gòu)的氨基醇的實(shí)例包括2-氨基-1-丁醇；麻黃堿；假麻黃堿；降麻黃堿；降假麻黃堿；叔亮氨醇；苯基縮水甘油；1，2-二苯基氨基乙醇；順式-和反式-2-氨基環(huán)戊醇；順式-和反式-1-氨基-2-羥基-1，2-二氫化茚；順式-和反式-2-氨基環(huán)己醇，statine，2-羥基-3-氨基苯基丙酸。
可提及的氨基醇優(yōu)選順式-和反式-1-氨基-2-羥基-1，2-二氫化茚。
可用于本發(fā)明方法中的多元醇為二元醇，如1，2-亞乙基二醇及其單醚，如一甲基乙二醇。
其它合適的多元醇為甘油，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，1，2-丁二醇，2，3-丁二醇，2，4-戊二醇，順式-及反式-環(huán)己烷-1，2-二醇，順式-及反式-環(huán)己烷-1，4-二醇，2-甲基-2，3-丁二醇，3-甲基-2，4-戊二醇，2，2-二甲基-1，3-丙二醇，1-苯基-1，2-乙二醇，3-甲氧基-1，2-丙二醇，3-苯氧基-1，2-丙二醇，3-丁烯-1，2-二醇，順式-及反式-2-丁烯-1，4-二醇，三乙醇胺，三異丙醇胺。
此外，作為多元醇，還可以使用聚亞烷基二醇，優(yōu)選二亞烷基二醇及其醚，特別是二甘醇和二甘醇二甲醚。
適合本發(fā)明酰胺裂解的合適氨基醇為乙醇胺，二乙醇胺和三乙醇胺。
多元醇或氨基醇應(yīng)當(dāng)溶于水或者應(yīng)能與水均勻混溶。還可以使用不同的多元醇或氨基醇的混合物。
1，2-亞乙基二醇為優(yōu)選的多元醇。
水解反應(yīng)中，多元醇的用量為全部溶劑重量的10-90％，優(yōu)選30-80％。
本發(fā)明裂解反應(yīng)中另一個(gè)必需的組分為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，尤其是氫氧化鈉或鉀。這些組分催化水解反應(yīng)，但也被所產(chǎn)生的酸中和，因此其用量通常為1-10當(dāng)量(基于酰胺的量)。
氫氧化物最好以其水溶液形式使用，這是由于本發(fā)明的裂解反應(yīng)總要需要一定量水分存在。一般說(shuō)來(lái)，水分為全部溶劑重量的5-90％。本發(fā)明的裂解反應(yīng)優(yōu)選在高于100℃的溫度下進(jìn)行，特別優(yōu)選高于150℃。
本發(fā)明特別合適的實(shí)施方案包括在足以能用水蒸汽將所產(chǎn)生的反應(yīng)產(chǎn)物(胺)蒸出的高溫下進(jìn)行裂解，這樣反應(yīng)產(chǎn)物迅速?gòu)姆磻?yīng)混合物中移出，而在堿性條件下以解離形式存在的酸則仍殘留在混合物內(nèi)。
本發(fā)明方法可以非常成功地用作WO95/08636中所述的拆分伯胺和仲胺外消旋物的方法的一部分(步驟3)。此方法包括下述步驟1.反應(yīng)外消旋胺和酯，用水解酶專一性催化，其中酯的酸組分具有與在羰基碳的α，β或γ位置的碳原子鍵合的氟、氮、氧、磷或硫原子，2.將對(duì)映選擇性?；陌放c其它未反應(yīng)的胺的對(duì)映體分離，3.隨后水解?；陌?。
適合此方法的酯為這樣的酯，其酸組分在相對(duì)于羰基碳的α，β或γ位的碳原子上帶有與該碳原子鍵合的富電子雜原子。
雜原子可以是氟、氮、氧、磷或硫原子。優(yōu)選氧作為雜原子。
如果合適的話，雜原子可以連接有其它基團(tuán)，如烷基。如果雜原子為氧，則存在醚基團(tuán)。
酯的醇組分可包括支鏈或直鏈C1-C10醇，而且還可以被取代。
特別合適的醇組分包括2-丙醇，2-丁醇，2-戊醇，3-戊醇，3-甲基-2-丁醇，環(huán)戊醇，環(huán)己醇，2-甲基環(huán)己醇，1-氯-2-丙醇，1-溴-2-丙醇，4-甲基-2-戊醇，2，4-二甲基-3-戊醇，環(huán)丙基乙醇，1-苯基乙醇，1-苯氧基-2-丙醇，1-甲氧基-2-丙醇，順式-及反式-2-甲氧基環(huán)己醇，1-二甲氨基-2-丙醇，1-丁烯-3-醇，1-丁炔-3-醇，2，3-二氫-1-茚醇，2，3-二氫-2-茚醇，3-羥基四氫呋喃，5-羥基-2-甲基-1，3-二惡烷，4-羥基哌啶，(+)-和(-)醇，(+)-和(-)異醇，carfenol，2-羥基丙腈，2-甲基-2-羥基丙腈，苯甲醛合氰化氫，pantolactone，乳酸叔丁酯，丙酮肟-2-羥基丙基醚。
其它合適的醇組分為1，2-乙二醇，甘油，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，1，2-丁二醇，2，3-丁二醇，2，4-戊二醇，順式-及反式-環(huán)己烷-1，2-二醇，順式-及反式-環(huán)己烷-1，4-二醇，2-甲基-2，3-丁二醇，3-甲基-2，4-戊二醇，2，2-二甲基-1，3-丙二醇，1-苯基-1，2-乙二醇，3-甲氧基-1，2-丙二醇，3-苯氧基-1，2-丙二醇，3-氯-1，2-丙二醇，3-溴-1，2-丙二醇，3-丁烯-1，2-二醇，順式-及反式-2-丁烯-1，4-二醇，三乙醇胺，三異丙醇胺。特別合適的酯具有下述結(jié)構(gòu)
其中R1＝C1-C10烷基，R2＝C1-C10烷基，H，R3＝H，C1-C10烷基，未取代的或被NH2，OH，C1-C4烷氧基或鹵素取代的苯基，X＝O，S，NR4，R4＝H，C1-C10烷基，未取代的或被NH2，OH，C1-C4烷氧基或鹵素取代的苯基，n＝0，1或2。
其中，優(yōu)選C1-C4烷氧基乙酸(例如甲氧基乙酸)的C1-C4烷基酯。更特別優(yōu)選甲氧基乙酸的甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、叔丁酯。
在所述方法中可以使用大量酶作為水解酶。優(yōu)選使用蛋白酶，特別是脂肪酶。特別合適的脂肪酶為微生物脂肪酶，它們可從例如酵母或細(xì)菌中分離得到。特別合適的脂肪酶為從假單胞菌屬(Pseudomonas)(如菠蘿假單胞菌(Amano P))中得到的酶或者為從假單胞菌屬DSM8246中得到脂肪酶。其它特別合適的水解酶為從Novo Nordisk(Enzyme Toolbox)購(gòu)得的酶，尤其是脂肪酶SP523，SP524；SP525，SP526和Novozym435。
此外，本發(fā)明方法中還宜使用市售的脂肪酶Chirazyme L1-L8。
酶可以天然或固定化形式使用。
固定化酶Novozym435特別合適。
通常合適的溶劑為有機(jī)溶劑。反應(yīng)特別適于在醚(例如MTBE或THF)，或烴(如己烷，環(huán)已烷，甲苯)或鹵代烴(如二氯甲烷)中進(jìn)行。
然而，反應(yīng)也可以在無(wú)溶劑條件下進(jìn)行。
當(dāng)溶劑和起始物質(zhì)均盡可能接近無(wú)水的情況下，反應(yīng)進(jìn)行得特別好。
酯與外消旋胺或氨基醇的酶催化反應(yīng)通常在室溫下進(jìn)行。此反應(yīng)的時(shí)間取決于底物，一般為1-48小時(shí)。與伯胺/氨基醇相比，仲胺/氨基醇通常需要更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間。較之伯胺，仲胺的低反應(yīng)性還可以通過(guò)提高催化劑量來(lái)補(bǔ)償。
每摩爾反應(yīng)底物，優(yōu)選加入1-6摩爾酯，即每摩爾外消旋胺需要0.5-3摩爾酯。
所加酶的量取決于水解酶的性質(zhì)和酶制品的活性。用于反應(yīng)的酶的最佳用量很容易通過(guò)簡(jiǎn)單的初步試驗(yàn)確定。一般說(shuō)來(lái)，每毫摩爾胺或氨基醇加入1000單位脂肪酶。
反應(yīng)進(jìn)程容易通過(guò)常規(guī)方法監(jiān)測(cè)，例如用氣相色譜法。在拆分外消旋物時(shí)，在外消旋胺或氨基醇發(fā)生50％轉(zhuǎn)化時(shí)終止反應(yīng)是合理的。通常這可以通過(guò)除去反應(yīng)容器中的催化劑(例如濾除酶)來(lái)進(jìn)行。
外消旋底物與酯的對(duì)映選擇性反應(yīng)可由一種對(duì)映體產(chǎn)生相應(yīng)?；a(chǎn)物(酰胺)，而其它對(duì)映體仍保持不變。這樣產(chǎn)生的胺和酰胺混合物很容易用常規(guī)方法分離。例如，提取或蒸餾方法特別適合于分離胺和酰胺的混合物。
隨后的旋光性酰胺的裂解可用上述方法進(jìn)行。
本發(fā)明用下述實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例1酶催化?；庀交野?
將300gd，1-苯基乙胺(1)和300g甲氧基乙酸異丙酯(2)用甲基叔丁基醚稀釋至總體積1升，將此原料溶液泵入通過(guò)裝有50g Novozym435的連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器(Durchfluβreaktor)，其泵入速度應(yīng)使反應(yīng)在反應(yīng)器的末端達(dá)到50％轉(zhuǎn)化。
用真空水泵(壓力20mm，溫度35℃)除去所收集的產(chǎn)物溶液中的揮發(fā)性組分。殘留物用薄膜式蒸發(fā)器純化，所得餾出液為S-苯基乙胺(-)-1和未反應(yīng)的?；瘎?2)的混合物。殘留物為純凈的R-酰胺(+)-3，熔點(diǎn)63℃(ee＞99％)。
在水泵真空下分級(jí)蒸餾，可以將S-胺(-)-1與未反應(yīng)的酰化劑分離(沸點(diǎn)73℃(20mm))。
這樣產(chǎn)生的(-)-1的對(duì)映體純度＞99％，[α]D＝-39.5°(純凈)。
(-)-1和(+)-3的收率大于90％。實(shí)施例2裂解酰胺(3)
將1000g得自實(shí)施例1的R-酰胺(+)-3懸浮在1000g乙二醇中，并加熱至170℃，加入456g 50％氫氧化鈉水溶液，其加入速度應(yīng)保持內(nèi)部溫度高于150℃。在此過(guò)程中，釋出的胺(+)-1以與水成混合物的形式蒸出(沸點(diǎn)范圍110-140℃)。氫氧化鈉加完之后，向熱混合物中滴加入750ml水，以攜帶出剩余產(chǎn)物(胺)；然后分離餾出液各相，水相用甲苯提取兩次，每次300ml，隨后減壓蒸餾合并的有機(jī)相。
仍含有約2％的胺的餾出液的水相可再次使用，例如以連續(xù)法進(jìn)行，以帶出胺。通過(guò)酸化可從殘留物中回收甲氧基乙酸。
得到600g(理論值的96％)R-苯基乙胺(沸點(diǎn)73℃(20mm)；[α]D＝30°c＝1.0，在甲醇中，ee＞99％)。
權(quán)利要求
1.裂解旋光性酰胺產(chǎn)生羧酸和保留手性中心的旋光性胺的方法，其中是在多元醇或氨基醇以及堿金屬或堿土金屬的氫氧化物存在下水解酰胺。
2.權(quán)利要求1的方法，其中水解中所用的多元醇或氨基醇的量為全部溶劑重量的10-90％。
3.權(quán)利要求1的方法，其中使用乙二醇作為多元醇。
4.權(quán)利要求1的方法，其中使用NaOH或KOH作為堿金屬氫氧化物。
5.權(quán)利要求1的方法，其中水解是在高于100℃的溫度下進(jìn)行。
6.作為拆分外消旋伯胺和仲胺方法一部分的上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述的拆分外消旋伯胺和仲胺的方法包括下述步驟1.反應(yīng)外消旋胺和酯，用水解酶專一性催化，其中酯的酸組分具有與在羰基碳的α，β或γ位置的碳原子鍵合的氟、氮、氧、磷或硫原子，2.將對(duì)映選擇性?；陌放c其它未反應(yīng)的胺的對(duì)映體分離，3.隨后用上面權(quán)利要求任一項(xiàng)中所述的方法水解?；陌?。
全文摘要
本發(fā)明涉及裂解旋光性酰胺產(chǎn)生羧酸和保留手性中心的旋光性胺的方法,其中酰胺是在多元醇或氨基醇以及堿金屬或堿土金屬的氫氧化物存在下水解。
文檔編號(hào)C07C209/62GK1196046SQ96196904
公開(kāi)日1998年10月14日 申請(qǐng)日期1996年9月9日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月15日
發(fā)明者K·迪特里克, F·巴爾肯霍爾, W·拉德納 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司