專利名稱：3-異噻唑酮?dú)⑸飫┑闹苽浞椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-異噻唑酮(3-isothiazolone)化合物的制備。
3-異噻唑酮化合物是高效殺微生物劑，可防止由微生物引起的某些水產(chǎn)品和非水產(chǎn)品的腐爛，具有很大的商業(yè)價值。
一種在商業(yè)上特別重要的3-異噻唑酮?dú)⑸飫┦?-氯-2-甲基-3-異噻唑酮(CMI)和2-甲基-3-異噻唑酮(MI)的混合物。每種化合物的所有已知生產(chǎn)方法都生成兩者的混合物。因此，為了得到其中一種而基本無另一種，需要分離這種混合物。這樣既困難又昂貴，直到本發(fā)明為止。
美國專利No.5.028，620公開了通過粗MI·HCl(鹽酸鹽)重結(jié)晶然后中和來制備基本純的MI，和通過用吡啶部分中和MI·HCl和CMI·HCl的混合物制備基本純的CMI。美國專利No.5.068，344公開了通過氨氣部分中和MI·HCl和CMI·HCl的混合物制備幾乎純的CMI。
這些美國專利教導(dǎo)的部分中和異噻唑酮·HCl混合物的方法需要處理外加組分(吡啶或氨)，并且產(chǎn)生的CMI帶有少量MI。基本純的MI須通過其它方法得到(如鹽酸鹽重結(jié)晶，然后中和)。
制備鹽混合物的傳統(tǒng)方法包括，例如用鹵化試劑環(huán)化N，N′-二甲基-3，3′-二硫代丙酰胺或N-甲基-3-巰基丙酰胺。從反應(yīng)混合物中沉淀鹽混合物，過濾分離。過濾后，進(jìn)一步處理前一般洗滌異噻唑酮鹽酸鹽。然后，一般用堿中和洗過的CMI·HCl和MI·HCl的混合物。
典型的鹵化劑為氯、磺酰氯、N-氯琥珀酰亞胺等。氯和磺酰氯是優(yōu)選的鹵化劑。
鹵化-環(huán)化是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，特別是芳烴、脂肪烴、鹵代脂肪烴、乙酸酯、二醇醚和二醇醚乙酸酯。優(yōu)選溶劑為甲苯、單氯代苯、乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷、和乙酸丁酯。
通過環(huán)化條件、所用反應(yīng)物比例、和反應(yīng)物的加入速率的變化，混合物中CMI·HCl與MI·HCl的比例可在4.5-0.02之間變化，這是本領(lǐng)域中熟知的。
日本專利公開平3-095103公開了一種制備不含某些不想要的反應(yīng)付產(chǎn)物的CMI和MI的混合物的方法，它通過加熱3-異噻唑酮·HCl混合物以解離所述鹽并得到游離堿CMI和MI的混合物，而不用堿中和。此公開沒有公開分離單一異噻唑酮的方法。
本發(fā)明的目的是提供一種得到基本純的CMI或MI、或其特別混合物的改進(jìn)方法。
這通過從它們的鹽酸鹽中產(chǎn)生基本分離的CMI或MI，CMI∶MI比大于起始鹽酸鹽混合物中此比值的CMI和MI的特別混合物的方法來完成，其中制備CMI·HCl和MI·HCl在有機(jī)溶劑中的漿液;加熱所述起始鹽混合物，控制加熱時間，使其足以完全解離所述CMI·HCl，形成基本純的CMI，但不足以完全解離所術(shù)CM·HCl。
本發(fā)明的方法包括形成CMI·HCl和MI·HCl的混合物在有機(jī)溶劑中的漿液，和加熱此漿液以選擇性地裂解(即解離)CMI·HCl鹽，而MI·HCl鹽基本完整地作為不溶固體或僅有所希望的一部分被解離。游離堿MCl和可能的從其鹽解離出來的一些MI溶解在有機(jī)溶劑中。然后過濾混合物，得到基本純的MI·HCl固體。濾液被蒸去有機(jī)溶劑后，得到基本純的CMI或具有適當(dāng)CMI∶MI比例的CMI和MI的特別混合物，其中所述比例大于起始混合物中CMI·HCl與MI·HCl之比。
如果基本純的MI為唯一的目標(biāo)產(chǎn)物，應(yīng)用盡可能富含MI·HCl的鹽混合物。
分離出的MI·HCl可用各種方法中和，例如用各種溶劑重新形成漿液，再用有機(jī)堿如吡啶和三乙胺中和，或用優(yōu)選的堿-氨來中和。過濾除去生成的沉淀堿·HCl。除去溶劑將得到游離堿形式的MI。另外，可將MI·HCl重新形成漿液，并加熱此漿液解離，然后除去溶劑，得到基本純的MI。當(dāng)解離MI·HCl時，優(yōu)選用稀漿液，一般低于10%的固體，優(yōu)選低于5%的固體。
如果想得到如上所定義的特別混合物而不是分離的CMI和MI，如上所述將鹽混合物制成漿液，加熱完全解離CMI·HCl，但僅部分解離MI·HCl。異噻唑酮的比例取決于鹽酸鹽混合物的起始比例、鹽的解離溫度、和解離步的持續(xù)時間。由于制備HCl鹽混合物的方法，在此混合物中CMI·HCl∶MI·HCl的最大實(shí)際比例為約4.5。根據(jù)本發(fā)明的方法，可得到更高的CMI∶MI比例(至少4，達(dá)99)。
在解離步中有用的溶劑為乙酸酯如乙酸乙酯和乙酸丁酯;氯代烴如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二氯丙烷、和氯仿;芳烴如甲苯;和氯代芳烴如單氯苯。優(yōu)選溶劑為乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、13，-二氯丙烷、和氯仿。特別優(yōu)選乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿。最優(yōu)選乙酸乙酯。
異噻唑酮鹽酸鹽選擇性解離的溫度為至少約35℃。優(yōu)選溫度為約35℃到約85℃。在解離步驟中，還優(yōu)選回流或蒸餾溶劑。解離還可在減壓下進(jìn)行。在高于約85℃溫度下，優(yōu)選減壓下進(jìn)行解離。如果溶劑被蒸餾，必須定期加入新溶劑以在解離步驟中保持漿液的起始濃度。
基本純的CMI意指純度至少95%并含低于1%MI的CMI?；炯兊腗I意指純度至少為95%，且含少于0.4%CMI的MI。優(yōu)選MI純度為98%。
CMI或MI可在各種溶劑中配制，如水或二醇，如丙二醇、二丙二醇等。還已知在某些溶劑中需要加入穩(wěn)定劑以防止CMI或MI的分解。適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑包括硝酸金屬鹽如硝酸鎂;原酸三烷基酯，如原甲酸三乙酯;酸酐;過氧化物;銻鹽;烯烴;等。
實(shí)施例1-制備異噻唑酮鹽酸鹽在一裝有機(jī)械攪拌、溫度計、氣體分散管、和帶有氮?dú)馊肟诠艿母杀淠鞯?升、4-頸圓底燒瓶中，放入3-巰基丙酸甲酯(504.7g，4.20mol)。該容器用氮?dú)獯迪?，冷卻液體至10℃。攪拌下于10°-20℃、一小時內(nèi)通過氣體分散管加入單甲基胺(163.0g，5.25mol)。加入后，20℃下攪拌混合物20小時，以使反應(yīng)完全。減壓(100mmHg)下除去未反應(yīng)的甲基胺和甲醇付產(chǎn)物。形成的混合物再在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上進(jìn)一步濃縮，得到粗N-甲基-3-巰基丙酰胺(500.8g，100%收率)。
給一個一升的5頸套鍋裝上攪拌器、燒結(jié)玻璃分散管、溫度計、連結(jié)于尾氣吸收瓶的冷凝器和N-甲基-3-巰基丙酰胺漿液的進(jìn)料管。外套與進(jìn)行冷卻循環(huán)的溫度控制浴連接。冷卻系統(tǒng)保持反應(yīng)溫度在25°-30℃。向此燒瓶中裝入59.5g乙酸乙酯。以7.1g/分的速度55分鐘內(nèi)，向此燒瓶中加入N-甲基-3-巰基丙酰胺在乙酸乙酯中(31%)的漿液(398.9g)。同時以4.0g/分的速度加入220g Cl2。N-甲基-3-巰基丙酰胺和Cl2加入完畢后，過濾反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯洗滌濾餅，得到CMI·HCl和MI·HCl的混合物。
實(shí)施例2-選擇性解離CMI·HCl
向一裝有懸置攪拌器、溫度計、冷凝器、和溫度控制浴的一升加套樹脂燒瓶中，加入在340g乙酸乙酯中的60g CMI·HCl和MI·HCl的81∶19混合物(按實(shí)施例1制備)。將此漿液(含15%固體)在78-80℃加熱2小時。加熱后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾漿液，固體用乙酸乙酯洗滌。濾液在蒸去溶劑后得到42g基本純的CMI。濾液中CMI∶MI之比為99.2/0.8。
此固體含96.4%的MI·HCl，僅有1.4%的CMI·HCl。
實(shí)施例3-解離CMI·HCl和MI·HCl用更稀(9%)的異噻唑酮鹽酸鹽混合物的漿液重復(fù)實(shí)施例2。在78-80℃加熱該漿液直到大部分固體消失。然后過濾混合物，蒸發(fā)濾液得到比例為80∶20的CMI和MI的混合物，此比值與起始異噻唑酮鹽酸鹽混合物中的比值基本相同。
實(shí)施例4-CMI·HCl和MI·HCl的選擇性解離向裝有懸置式攪拌器、溫度計、裝有干燥管的冷凝器、和溫度控制浴的-500ml加套燒瓶中，加入在468g二氯甲烷中的31.3g如實(shí)施例1制備的CMI·HCl和MI·HCl的82∶18的混合物。在36.5°-37℃下加熱此漿液(6.25%固體)。在各個時間點(diǎn)取出等份母液，除去溶劑并分析異噻唑酮游離堿的量。加熱16小時后，反應(yīng)混合物冷至室溫，將此漿液過濾，少量固體用二氯甲烷洗。將濾液蒸去溶劑后得到的物質(zhì)進(jìn)行游離堿異噻唑酮含量分析。結(jié)果示于表1中。

表1中的數(shù)據(jù)清楚地表明可以從兩種異噻唑酮鹽酸鹽的混合物中選擇性地解離CMI·HCl，或兩種鹽都解離產(chǎn)生游離堿異噻唑酮的特別混合物，其中CMI和MI中CMI的比例大于起始混合物中鹽的比例。
實(shí)施例5-CMI·HCl和MI·HCl的選擇性解離向裝有懸置式攪拌器、溫度計、裝有干燥管的冷凝器、和溫度控制浴的500ml加套燒瓶中，加入在349.4g乙酸乙酯中的50.6gCMI·HCl和MI·HCl的73∶27混合物(按實(shí)施例1制備)。將漿液(10%固體)加熱回流，將溶劑部分蒸餾(速率＝20ml/分)，同時向瓶中補(bǔ)充新的乙酸乙酯。在各個時間點(diǎn)取出等份母液。過濾、用乙酸乙酯洗滌固體，分析異噻唑酮含量。將這些等份的濾液蒸發(fā)，分析游離堿異噻唑酮的量?；亓?小時后，基質(zhì)上所有固體都已溶解。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，然后減壓蒸去溶劑。結(jié)果示于表2中。

表2中的數(shù)據(jù)令人驚異地表明在回流的第一個小時內(nèi)CHI·HCl解離的高度選擇性，產(chǎn)生基本純的CMI，僅含少量的MI。重要的是，根據(jù)此解離步驟的時間可以得到從99∶1到起始比例73∶27的任何適宜比例的CMI∶MI混合物。
實(shí)施例6-基本純的MI·HCl的分離按照實(shí)施例1制備CMI·HCl和MI·HCl的混合物，只是環(huán)化反應(yīng)在45°-50℃下進(jìn)行，并向裝有132.5g乙酸乙酯的燒瓶中2小時內(nèi)同時加入384.9g 31%的N-甲基-3-巰基丙酰胺在乙酸乙酯中的溶液和138.5g Cl2。然后，將反應(yīng)混合物過濾，濾餅用乙酸乙酯洗，得到CMI·HCl和MI·HCl的9∶91的混合物。
用400g該CMI·HCl和MI·HCl的9∶91混合物在乙酸乙酯中的20%漿液重復(fù)實(shí)施例2。加熱回流此漿液1小時。冷卻混合物至室溫并過濾。濾餅用100g乙酸乙酯洗，干燥，得到基本純的MI·HCl(87.4g)，僅含痕量的CMI·HCl，CMI∶MI比為0.2∶99.8。
實(shí)施例7-基本純的MI的分離通過將實(shí)施例6制得的MI·HCl在乙酸乙酯中形成漿液(20%固體)，并用氨中和來制備基本純的MI。濾去固體，濾液減壓濃縮(50℃/20mmHg)，得到僅含少量CMI(0.12%)的基本純的MI(99.0%)。CMI∶MI比為0.4∶99.6。
實(shí)施例8-基本純的MI的分離按照實(shí)施例2的步驟，將基本純的MI·HCl解離產(chǎn)生MI。將實(shí)施例6的MI·HCl(4.4g)在345.6g乙酸乙酯中形成漿液(1.25%固體)，加熱回流2小時，然后進(jìn)行蒸餾30分鐘。讓混合物冷卻，過濾剩余固體。減壓濃縮濾液(50℃/20mmHg)得到一種油。此油為僅含0.21%CMI的基本純的MI。
實(shí)施例9-基本純的MI·HCl的分離用CMI·HCl和MI·HCl的2∶98的混合物重復(fù)實(shí)施例6，得到基本相同的CMI∶MI比例。本實(shí)施例具有僅損失少量CMI的優(yōu)點(diǎn)。
權(quán)利要求
1.一種從CMI和MI鹽酸鹽混合物生產(chǎn)(a)基本分離的CMI和MI，或(b)其CMI∶MI比高于它們的所述鹽酸鹽混合物中此比例的CMI和MI的特別混合物的方法，包括制備CMI·HCl和MI·HCl在有機(jī)溶劑中的漿液狀混合物；加熱所述CMI·HCl和MI·HCl的混合物并控制加熱時間，使足以完全解離所述CMI·HCl，但不足以完全解離所述MI·HCl。
2.權(quán)利要求1的方法，包括通過過濾將形成的解離的CMI與MI·HCl分離，然后中和所述MI·HCl形成基本純的MI。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑選自乙酸酯、鹵代脂肪烴、芳香烴和鹵代芳香烴。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述溶劑選自乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、1，2-氯乙烷、1，3-二氯丙烷和氯仿。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述加熱時間小于1小時。
6.權(quán)利要求1的方法，其中通過濾出不溶的MI·HCl將所述MI·HCl與CMI分離，然后從濾液中除去溶劑得到基本純的CMI。
7.權(quán)利要求1的方法，其中向所述分離的CMI或向所述CMI和MI的特別混合物，或向其溶液中，加入所述CMI的穩(wěn)定劑。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯，所述加熱時間為約0.5-1.5小時。
9.權(quán)利要求1的方法，其中包括在約35℃到85℃加熱所述混合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述溫度為所述混合物的回流溫度。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述加熱在減壓下進(jìn)行。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述CMI·HCl和MI·HCl的混合物的CMI·HCl∶MI·HCl比至少為約2.3，當(dāng)制備特別混合物時，其中所述CMI∶MI比為約4-99。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述CMI·HCl∶MI·HCl之比為約2.3-4.5，所述CMI∶MI比更高，為約4-99。
14.權(quán)利要求1的方法，包括通過過濾分離生成的解離的CMI和所述MI·HCl，所述MI·HCl重新形成漿液，加熱形成的MI·HCl漿液至所述MI·HCl基本解離，得到MI溶液。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述MI·HCl在所述形成的漿液中的濃度小于約5%。
16.權(quán)利要求14的方法，其中在所述混合物中CMI·HCl與MI·HCl之比為約0.02到0.12。
全文摘要
從其鹽酸鹽混合物中制取基本分離的5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮(CMI)和2-甲基-3-異噻唑酮(MI)，或CMI與MI之比更高的特別混合物的方法，包括在有機(jī)溶劑中形成CMI·HCl和MI·HCl混合物的漿液，并加熱選擇性地解離CMI·HCl，MI·HCl基本為完整的固體或僅部分解離。解離的游離堿溶解在有機(jī)溶劑中。過濾得到基本純的MI·HCl固體，濾液蒸發(fā)后得到基本純的CMI或CMI∶MI高于原始混合物中CMI·HCl∶MI·HCl的特別混合物。
文檔編號C07D275/02GK1111625SQ9510379
公開日1995年11月15日 申請日期1995年3月31日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月31日
發(fā)明者R·B·坡逖伽拉 申請人:羅姆和哈斯公司