專利名稱：在治療識別障礙中用作神經(jīng)遞質(zhì)釋放增強劑的新的多環(huán)體系類化合物及其衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明的領域本發(fā)明涉及二取代的多環(huán)化合物及其衍生物、藥物組合物和用于哺乳動物治療識別障礙和/或神經(jīng)系統(tǒng)機能障礙和/或情緒失調(diào)例如但不局限于神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的方法。另外，這些化合物可用作研究基于這些疾病的神經(jīng)遞質(zhì)的生化機理的試劑。
本發(fā)明的背景目前人們越來越需要對神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)系統(tǒng)缺陷進行有效的治療。許多這類疾病與年齡的增長有關，主要是由于神經(jīng)系統(tǒng)的變性變化。雖然在一些疾病的早期階段，某些系統(tǒng)會受到頗為特殊的影響(例如阿爾茨海默病和重癥肌無力的膽堿能系統(tǒng)，帕金森病的多巴胺系統(tǒng)等)，但多數(shù)的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)缺陷(乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素、血清素)一般都是在如老年性癡呆、多梗塞性癡呆、亨廷頓舞蹈病、精神發(fā)育遲緩等疾病的后期階段被發(fā)現(xiàn)。這一點解釋了一般觀察到的多種疾病的復合癥狀包括識別的神經(jīng)系統(tǒng)的和顯著的/精神病的組員(參見Gottfries，Psychopharmacol，1985，86，245)。大腦中乙酰膽堿的合成和釋放的短缺一般被認為與識別損傷有關(參見Francis等，New England J.Med.，1985，7，313)，而神經(jīng)系統(tǒng)缺陷(如帕金森病的癥狀)和情緒/精神的改變可能分別與多巴胺能和血清素能系統(tǒng)的損傷有關。其它的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷(例如重癥肌無力)與末梢神經(jīng)系統(tǒng)中的膽堿能缺陷有關。
以前使用的治療對策包括作用于血管的藥物，如長春胺和己酮可可堿；代謝促進劑，如ergoloid甲磺酸鹽，氧吡咯烷乙酰胺和萘呋胺酯；神經(jīng)遞質(zhì)前體，如1-D0PA，膽堿和5-羥色胺；傳遞質(zhì)代謝酶抑制劑，如毒扁豆堿；和神經(jīng)肽，如促腎上腺皮質(zhì)激素和加壓素有關的肽。除了1-DOPA治療帕金森病和膽堿酯酶抑制劑治療重癥肌無力外，這些治療策略通常都沒能通過增強神經(jīng)遞質(zhì)的刺激誘發(fā)釋放而提高所影響的系統(tǒng)的剩余機能。理論上，這種提高能夠改善信息的化學傳遞過程中的信噪比，從而降低與識別力、神經(jīng)系統(tǒng)功能和情緒調(diào)整有關的過程中的缺陷。
DeNoble等人，Pharmacol.Biochem.Behavior(1990)36957；Cook等人，Pharmacol.Biochem.Behavior(1990)19301；Nickolson等人，Pharmacol.Biochem.Behavior(1990)19285；和美國專利4,760,083(1988)都通過體外試驗證明化合物3，3-二(4-吡啶基甲基)-1-苯基二氫吲哚-2-酮可用于治療識別機能障礙。
1992年10月22日頒布的美國專利5,173,489公開了下面通式的α，α-二取代的芳族或雜芳族化合物或其鹽
其中X和Y連起來形成一個飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)的第一個環(huán)，該環(huán)中所示的碳是稠合到第一個環(huán)上的至少一個另外的芳族環(huán)或雜芳族環(huán)中的一員，Het1和Het2中的一個是2，3或4-吡啶基或2，4或5-嘧啶基；另一個選自(a)2，3或4-吡啶基；(b)2，4或5-嘧啶基；(c)2-吡嗪基；(d)3或4-噠嗪基；(e)3或4-吡唑基；(f)2或3-四氫呋喃基；和(g)3-噻吩基，這些化合物可用作識別增強劑。上述參考文獻要求必須有二個活性的雜芳基側基。
歐洲專利申請WO93/14085(1993年7月22日公開)公開了下式化合物 基中Q為 或 這些化合物可用作神經(jīng)遞質(zhì)釋放增強劑。
歐洲專利申請WO93/14092(1993年7月22日公開)公開了下式化合物 式(I)其中Q為 這些化合物可用作神經(jīng)遞質(zhì)釋放增強劑。
上述參考文獻沒有教授或提示具有可變的6-5-5稠合多環(huán)體系，其中A為6元芳族體系；B為5元雜環(huán)體系；C為在環(huán)體系A和環(huán)體系B之間的5元環(huán)的本發(fā)明化合物。另外，進一步證明了某些本發(fā)明化合物特別是在多環(huán)體系上帶有2-氟吡啶基甲基作為取代基的化合物具有產(chǎn)生大腦中乙酰膽堿水平可測性增加的能力。所證明的這種產(chǎn)生大腦中乙酰膽堿水平直接可測增加的能力構成了比現(xiàn)有技術中以前描述的化合物明顯而不可預測的優(yōu)點。
本發(fā)明的概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些多環(huán)化合物可提高神經(jīng)組織中神經(jīng)遞質(zhì)特別是乙酰膽堿的刺激誘導釋放；從而改進涉及積極回避工作的學習和記憶的過程，這種作用的另一證明的特征在于大腦中神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿水平的可測增加。
因此，本發(fā)明提供了一類新的如下式(I)表示的化合物或其可藥用鹽或前藥 A為選自下面的芳環(huán)或雜芳環(huán) B為選自下面的芳環(huán)或雜芳環(huán) 以及Z為一條鍵、-C(＝O)-，-O-，-NP-，-S-，-S(＝O)-或-SO2-；P為H、苯基、C1-C4烷基或芐基；R2和R3獨立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，OH，R4-(CH2)nC≡CR5，-OR4，NR6R6a，-CO2R4，-COR4，-CONH2，-CONHR4，-CONR4R4a，-(CH2)nNR6COR4，或-S(O)mR4，R2a為H、C1-C4烷基或苯基；m為0、1或2；R4和R4a獨立為C1-C4烷基；Het-1和Het-2各自獨立為選自下面的雜環(huán) 和 X各自獨立為H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，OR4，NR6R6a，NO2，或CNR選自H，-CH2-Phe-W，-CH2-(Het-2)，-(CH2)n-O-COR5，-(CH2)n-CH＝CH-R5，-(CH2)n-C≡C-R5，-(CH2)n-Y；W為H，F(xiàn)，Cl，Br，-CN，CO2R5，R4，OR4，S(O)m-R4；Y為-OR6，NHR6，NR6R6a，NHCOR6，NHCO2R6，CO2R6，-CN，CONHR6，CONR6R6a，-COR6，-CH2-CH＝CHCO2R6，-OCOR6，或CO2Bz；和n為1-5；R5、R6和R6a獨立為H或C1-C6烷基。其條件是當A為6元芳環(huán)或雜芳環(huán)時，Het-1和Het-2不都為選自下面的雜芳環(huán) 或 其中X為氫。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物為式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥，其中A為選自下面的芳環(huán)或雜芳環(huán) 進一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物為式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥，其中A為選自下面的芳環(huán)或雜芳環(huán) B為選自下面的芳環(huán)或雜芳環(huán)
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物為式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥，其中A為選自下面的六元芳環(huán)或雜芳環(huán) 和 B為選自下面的芳環(huán)或雜芳環(huán) R2為H，I，R4，-C≡CH，-OR4，-NR6R6a，-CO2R4，或-(CH2)nNR6COR4；R3為H；Het-1和Het-2獨立地為 或 X為H、F、Cl、Br或OR4；R選自H，3-氰基芐基-，-CH2-(Het-2)，-(CH2)1-CO2Et，-(CH2)3-CO2Et，-(CH2)4-OCOCH3，-(CH2)4-CONH2，芐基，-(CH2)4-OH，和-(CH2)4-CN；特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物選自(a)4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1，2-B]噻吩；(b)4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1，2-B]噻吩-4-戊腈氫溴化物水合物；(c)4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1，2-B]噻吩-4-乙酸乙酯鹽酸鹽；(d)4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1，2-B]噻吩-4-丁醇乙酸酯鹽酸鹽；(e)4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1，2-B]噻吩-4-戊酰胺鹽酸鹽水合物；(f)2-氟-4-[4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1，2-B]噻吩-4-基甲基]吡啶；(g)4-[4-(苯基)-4H-茚并[1，2-B]噻吩-4-基甲基]吡啶；(h)4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1，2-B]噻吩-4-丁醇；(i)4-(4-吡啶基甲基)-4H-噻吩并[2′，3′3，4]環(huán)戊并[1，2-B]吡啶；(j)4-[(2-氟-4-吡啶基)甲基)]-4-(4-吡啶基甲基)-4H-噻吩并[3′，2′4，5]環(huán)戊并[1，2-B]吡啶；(k)1，4-二氫-1-(苯基甲基)-4，4-雙(4-吡啶基甲基)茚并[1，2-C]吡唑；(1)2，4-二氫-2-苯基-4，4-雙(4-吡啶基甲基)吡唑并[4，3-B]吡咯嗪；(m)9，9-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-羥基-9H-芴；(n)5-(2-氟-4--吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(O)5-(2-氟-4--吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-茚并[2，1-b]吡啶；(p)10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮；(q)9-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9-(4-吡啶基甲基)-9H-呫噸；(r)10-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-10-(4-吡啶基甲基)-9(10H)-蒽酮；(s)9，9-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-4-氮雜呫噸；(t)5，5-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(u)4，4-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-4H-噻吩并[3′，2′4，5]環(huán)戊并[1，2-b]吡啶；(v)9-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9-(-4-吡啶基甲基)-4-氮雜呫噸；(w)9，9-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-甲氧基芴；(x)9，9-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-7-甲氧基-4-氮雜呫噸；(y)10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-3-羥基-9(10H)-蒽酮；(z)10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2，6-二甲氧基-9(10H)-蒽酮；(aa)9，9-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)環(huán)戊并[1，2-b3，4-b′]二吡啶；(bb)5，5-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-苯基-5H-茚并[1，2-d]嘧啶；(cc)10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-3-甲氧基-9(10H)-蒽酮；(dd)9，9-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9H-茚并[2，1-b]吡啶；(ee)5，5-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-7-(乙炔基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(ff)9，9-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9H-茚并[1，2-b]吡嗪；(gg)5，5-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-d]嘧啶；(hh)5，5-雙((2-溴-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(ii)9，9-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-((N-甲基氨基)甲基)芴；(jj)9，9-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-((N-甲基-N-甲氧基羰基氨基)甲基)芴；(kk)9，9-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-((N-甲基-N-乙酰氨基)甲基)芴；(11)10，10-雙((2-溴-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮；(mm)5，5-雙((2-氯-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(nn)5，5-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-甲基-5H-茚并[1，2-d]嘧啶；(oo)5，5-雙((2-甲氧基-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(pp)5，5-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-7-(乙基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(qq)5，5-雙((2-氟-6甲基-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(rr)5，5-雙((2-甲基-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(ss)5，5-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-7-(碘代)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(tt)9，9-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9H-芴-1-甲酸甲酯；(uu)9-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9-(4-吡啶基甲基)-9H-芴-1-甲酸甲酯，外消旋體；(vv)9，9-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9H-芴-1-胺；(ww)5，5-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b3，4-b′]二吡啶；(xx)5-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b3，4-b′]二吡啶-4-甲酸甲酯二鹽酸鹽(外消旋體)；(yy)5-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b3，4-b′]二吡啶-4-甲酸甲酯二鹽酸鹽，(-)-異構體；(zz)5-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b3，4-b′]二吡啶-4-甲酸甲酯二鹽酸鹽，(+)-異構體；(ab)5，5-雙((6-氟-3-吡啶基)甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b3，4-b′]二吡啶；(ac)5-((6-氟-2-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b3，4-b′]二吡啶；(ad)5，5-雙((6-氟-2-吡啶基)甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b3，4-b′]二吡啶；(ae)5，5-雙((3-甲基-4-吡啶基)甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b3，4-b′]二吡啶三鹽酸鹽；(af)2-氟-4-((9-(4-吡啶基甲基)-9H-芴-9-基)甲基)吡啶鹽酸鹽；(ag)5-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b3，4-b′]二吡啶；(ah)5，5-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)噻噸-10，10-二氧化物；(ai)5，5-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)噻噸-10-氧化物；(aj)2，6-二甲基-4-((9-(4-吡啶基甲基)-9H-芴-9-基)甲基)吡啶二鹽酸鹽；(ak)5-((2，6-二甲基-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b3，4-b′]二吡啶；(al)5，5-雙((2，6-二甲基-4-吡啶基)甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b3，4-b′]二吡啶，E-2-丁烯二酸鹽；本發(fā)明還提供了治療患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病如阿爾茨海默病、帕金森病、老年性癡呆、多梗塞性癡呆、亨廷頓舞蹈病、精神發(fā)育遲緩、重癥肌無力等疾病的病人的識別障礙和/或神經(jīng)系統(tǒng)機能障礙和/或情緒和精神失調(diào)的方法，該方法通過給患有這些疾病的宿主施用治療有效量的式(I)化合物。本發(fā)明還提供了藥物組合物，包括治療有效量的式(I)化合物。
本文描述的化合物可具有不對稱中心，所有手性、非對映體和外消旋體都包括在本發(fā)明之中，烯烴、C＝N雙鍵的許多幾何異構體等等存在于本文所述的化合物中，所有這些穩(wěn)定的異構體包括在本發(fā)明之中。
當任何結構或式(I)或本文的任何其它通式中任何變化(例如，R1-R6，m，n，P，W，A，B等等)發(fā)生多于一次時，每次發(fā)生變化的定義獨立于每次另外發(fā)生變化的定義。也就是說，僅當這些組合導致穩(wěn)定的化合物時，取代基和/或變化的組合才允許。
在本文和權利要求書中所用的“*”表示A環(huán)和B環(huán)的連接點，以便更清楚指明所指的區(qū)域異構體。
在本文和權利要求書中所用的“烷基”是指包括具有特定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈飽和脂族烴基；“烷氧基”表示通過氧橋與指定數(shù)量的碳原子連接的烷基；“環(huán)烷基”是指包括飽和的環(huán)基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基；以及“二環(huán)烷基”是指包括飽和二環(huán)基團如[3.3.0]二環(huán)辛烷、[4.3.0]二環(huán)壬烷、[4.4.0]二環(huán)葵烷(萘烷)、[2.2.2]二環(huán)辛烷等等。“鏈烯基”是指包括直鏈或支鏈構型的烴鏈并且在鏈的任何穩(wěn)定點可存在一條或多條不飽和碳-碳鍵，如乙烯基、丙烯基等等；以及“炔基”是指包括直鏈或支鏈構型的烴鏈并且在鏈的任何穩(wěn)定點可存在一條或多條三價碳-碳鍵，如乙炔基、丙炔基等等；在本文和權利要求書中所用的“鹵代”是指氟、氯、溴和碘代；所有的“抗衡離子”表示少量帶負電的離子如氯、溴、氫氧根、乙酸根、硫酸根等等。
在本文和權利要求書中所用的“芳基”或“芳環(huán)”是指苯基或萘基；“碳環(huán)”是指任何穩(wěn)定的5-7元單環(huán)或二環(huán)或7-14元二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)，它們可以是飽和的、部分不飽和的或芳族的，例如2，3-二氫化茚基，萘基或四氫化萘基(1，2，3，4-四氫化萘)。
在本文和權利要求書中所用的術語“雜芳環(huán)”和“雜芳體系”是指穩(wěn)定的5-6元單環(huán)或8-10元二環(huán)雜環(huán)，它們可以是飽和的或不飽和的，并且由碳原子和1-3個選自N、O和S的雜原子組成，其中氮和硫雜原子可被任意氧化，并且氮原子可被任意季銨化，它們還包括上面定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合的任何二環(huán)基團。雜環(huán)可與任何雜原子或碳原子上的側基連接，產(chǎn)生穩(wěn)定的結構。如果所得化合物是穩(wěn)定的，那么本文所述的雜環(huán)在碳原子或氮原子上可被取代。這些雜環(huán)的實例包括但不局限于吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、假吲哚基、喹啉基、異喹啉基或苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基或八氫異喹啉基。
在本文和權利要求書中所用的術語“取代的”是指指定原子上的任何一個或多個氫被選自的指定基團替代，其條件是不超出指定的原子的正常價，并且這種取代可產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。
本文的“穩(wěn)定的化合物”或“穩(wěn)定的結構”是指從反應混合物足以分離出有用純度并且可配制成有效的治療劑的化合物。
在本文和權利要求書中所用的“可藥用鹽和前藥”是指所公開的化合物的衍生物，它們可通過制備酸或堿鹽或修飾化合物中存在的官能團得到，用這些方法制得的變體在常規(guī)處理或在體內(nèi)裂解為母體化合物。實例包括但不局限于堿性殘余物如胺的無機或有機酸鹽；酸性殘余物如羧酸的堿或有機鹽；醇和胺的乙酸酯，甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等等。
本發(fā)明化合物的可藥用鹽的制備可通過使這些化合物的游離酸或堿形式與化學計量的合適的堿或酸在水或有機溶劑或兩者的混合物中反應，一般為無水介質(zhì)，優(yōu)選乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。合適的鹽的例子參見Remington”s PharmaceuticalSciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，(1985)，p.1418，此文獻的內(nèi)容在此引入作為參考。
在本文和權利要求書中所用的術語“藥物組合物”是指包括化合物和藥物載體的組合物，載體根據(jù)所選擇的給藥途徑的要求和常規(guī)制藥實踐來選擇。
在本文和權利要求書中所用的術語“治療有效的”是指提高作用的系統(tǒng)的殘余功能必須的式(I)化合物的量，它是通過提高神經(jīng)遞質(zhì)的刺激誘導釋放從而減少涉及識別、神經(jīng)機能和情緒失調(diào)過程中的缺陷。
在本文和權利要求書中所用的術語“治療有效量”是指用于治療患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病如阿爾茨海默病、帕金森病、老年性癡呆、多梗塞性癡呆、亨廷頓舞蹈病、精神發(fā)育遲緩、重癥肌無力等疾病的病人的識別障礙和/或神經(jīng)系統(tǒng)機能障礙和/或情緒失調(diào)的量。另外，這些化合物可用作研究基于這些疾病的神經(jīng)遞質(zhì)的生化機理的試劑。
本發(fā)明的詳細描述本發(fā)明的化合物可被描述為由兩部分組成‘核心基團’即由A和B以及中心的5和6元環(huán)(C)形成的三環(huán)體系；和‘母體基團’即由‘CH2-Het-1’和‘R’組成的基團。
核心部分可用下面文獻描述的方法來合成，此文獻在此引入作為參考Laschtuvka，E.and Huisgen，R，Chem，Ber.，(1960)9381；Mazzola，V.J.，et al.，J.Org.Chem.，(1967)32486；Rault，S.et al.，Heterocycles，(1983)20477；Laduree，D.and Robba，M.，Heterocycles，(1984)22303；Massa，S.et al.，J.Heterocyclic Chem.，(1990)271805；and Shen，J-K.and Katayama，H.；Chem.Lett.，(1992)451.
另外用于合成本發(fā)明化合物的“核心基團”可按下面參考文獻描述的方法或所報道的類似方法來制備 <1>Chem Ber 1971，104.2975-83；<2>J Med Chem 1978，21，623-8；<3>使用氮雜2，3-二氫-1-茚酮而非2，3-二氫-1-茚酮，以類似于(2)制備。其它氮位置異構物也可使用。<4>Farmaco，Ed Sci 1985，40.979-86；<5>Farmaco，Ed Sci 1979，34，72-80；<6>使用氮雜2，3-二氫-1-茚酮而非2，3-二氫-1-茚酮，以類似于(5)制備。其它氮位置異構物也可使用，<7>Rend Accad Sci Fis Mat，Naples 1983，50，353-6；<8>Tetrahedron 1991，47，6851-6886<9>使用氮雜2，3-二氫-1-茚酮而非2，3-二氫-1-茚酮，以類似于上述方法制備，其它氮位置異構物也可使用。參見Heterocycles1991，32，41-72；<10>J Med Chem 1975，18，1-8 and Yakugaku Zasshi 1976，96，99-109；<11>按類似于(10)的方法制備；<12>J Grg Chem 1986，51.2011-21；<13>Heterocycles 1988，27，2643-50；
使用在J Chem Soc 1954，274-8；J.Org Chem 1979，44，632-3描述的連二硫酸鈉或使用J.Org Chem 1981，46，1552-7描述的氫化鋁鋰將蒽醌還原為蒽酮。
合成按流程I所示，由合適的“核心基團”制備式I化合物其中R為-CH2-(Het-2)和Het-1＝Het-2。
流程圖I 用于制備陰離子的合適的堿包括但不局限于氫氧化鈉和鉀、氨基鈉、二異丙基氨基鋰(LDA)、氫化鈉、叔丁醇鉀、醇鈉、醇鉀、氫化鉀、2，2，6，6-四甲基哌啶化鋰、丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、六甲基二硅氮化鋰、鈉或鉀。反應可在非質(zhì)子傳遞溶劑中進行，一般在醚如但不局限于四氫呋喃(THF)、二烷、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚或乙醚(Et2O)；或苯或甲苯中進行。另外，反應可在二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DMAC)中進行。然而，如果反應物可溶于非極性溶劑中，那么反應可在烴溶劑如己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯或甲苯中進行。如果反應物可與水相溶，那么反應可在含有水的溶劑體系和上述有機溶劑之外的任何有機溶劑中進行。根據(jù)堿性的強度，反應可在-78℃至溶劑回流溫度下進行。一般地，使化合物(II)在相轉移條件(PTC)下反應將化合物(II)二烷基化得到化合物Ia?；罨膩喖谆惢衔?II)懸于含有催化量的PTC-催化劑如碘化或溴化四丁基銨的50％氫氧化鈉和甲苯的混合物內(nèi)，滴加如4-吡啶甲基氯鹽酸鹽(2.2當量)水溶液混合物處理得到Ia。
另外，其中R代表除-CH2-(Het-2)之外的基團或Het-1＝Het-2的通式I化合物可按下述流程圖II中所示的反應步驟合成得到。
流程圖II
亞甲基化合物(II)與適宜的取代吡啶或嘧啶甲醛進行醛醇縮合得到(III)，此化合物可被硼氫化鈉，Pd/C和甲酸，Pd/C和氫氣或溶解金屬條件如溶在乙酸的鋅還原得(IV)。中間體(IV)溶于無水THF中，冷至0℃，用1.1當量六甲基二硅烷疊氮化鈉或鉀和冠醚處理，在惰性氣體環(huán)境中攪拌10-60分鐘，滴加烷基化基X-R的無水THF溶液，其中X為離去基團，如鹵素，OSO2Me或甲苯磺?；?。反應混合物在冷卻下攪拌一小時，并在環(huán)境溫度下攪拌直至用色譜法檢測不到原料為止。反應混合物減壓濃縮，并將殘余物分配于水和二氯甲烷間。有機相用水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。本發(fā)明化合物根據(jù)純度可以油狀，膠狀，或無定型固體形式收集；或用適當溶劑體系重結晶；或進一步用色譜，升華，或蒸餾方法純化。本發(fā)明化合物也可以“游離堿”或以由可藥用的酸所形成的酸加成鹽形式存在。另外，式(I)化合物也可以外消旋體，非對應體混合物，或它們的光學純異構體形式存在。
另一方面，其中X代表除氫之外基團的本發(fā)明化合物可采用下述中間體之一來合成且并入本發(fā)明化合物中。采用前述方法，以及有機合成領域已知的方法，這些化合物可用于合成式(I)化合物。
以下所列的取代吡啶起始原料見文獻中報道或由市場得到。 RoRmRpRm′Ro′RefClCH2BrH H H <1>ClH CH2BrH H <1>ClH H CH2BrH <1>ClH H H CH2Br<1>ClCO2MeH H CH3<2>ClH CO2MeH CH3<3>ClH H CO2MeCH3<4>CH3ClH H H <5>H ClCH3H H <6>H ClH CH3H <7>H ClH H CH3<8>CH3H ClH H <9>H CH3ClH H <10>CH2OHH ClH H <11>F CNH H CH3<12>F CH2BrH H H <13>F H CH2BrH H <13>F H H CH2BrH <13>F H H H CH2Br<13>CH2OHF H H H <8>H F CH3H H <14>H F H CH2OHH <15>H F H CH3H <15>H F H COOH H <16>H F H H CH2OH<8>CH3H F H H <17>H CH3F H H <17>Br H CH2Br H H <1>Br H H CH2Br H <1>Br H H H CH2Br <1>CH3Br H H H <18>H Br CH3H H <19>H Br H CO2Et H 商品H Br H HCH3<8>CH3H BrH H <20>H CH3BrH H <21>NH2CO2Me H HCH3<22>H NH2HCH3H <15>NH2CH3H H H 商品NH2H CH3H H 商品NH2H HCH3H 商品NH2H H HCH3商品NO2H H H CH2OH <20>NO2CO2Me H HCH3<23>NO2HCOOHHCH3<23>NO2H H CO2Me CH3<23>NO2CH2Br H H H <24>NO2H H H CH2Br <25>CH3NO2H H H <26>H NO2CH3H H <27>H NO2HCH3H <28>H NO2H HCH3<29>CH3H NO2H H <20>H CH3NO2H H 商品NO2H CH3H H <30>NO2H HCH3H <30>CF3CH2OH H H H <20>CF3H CH2OH H H <20>CF3H H HCH2OH <20>CF3H CO2Et H CH3<31>CF3H H CH2Br H <32>CH3CF3H H H <20>H CF3H CH3H <20>H CF3H HCH2OH <8>CH3HCF3H H <20>CN H CH2Cl H H <33>CN H H CH2Cl H <34>CN H H HCH2Cl <35>CN CO2Me H H CH3<36>CN H H CH2OCH3CH3<37>CN CH2Br H H H <38>CN H H CO2Me CH3<39>CH2Br CN H H H <38>H CN CH2Br H H <38>H CN HCH3H <40>H CN H H CH3<41>CH2OH H CNH H <11>HCH2Br CNH H <38>CH3CH2Cl H H H <42>CH3H CH2Cl H H <43>CH3H H CH2Cl H <42>RoRmRpRmRoRefCH3CO2Me H HCH3<3>CH3H CH2Cl HCH3<44>CH3H CH2Br H H <11>CH3H H H CH2Br <45>CH3H CH2OH HCH3<11>CH3CH2OH H H H <46>CH3H H H CH2OH <11>CH2OH CH3H H H <8>CH2OH HCH3H H <8>CH2OH H HCH3H <8>HCH3CO2Me H H <38>H CH2Br CH3H H <42>H CH2Br HCH3H <42>H CH2OH HCH3H <15>I H CO2Me HCH3<47>H I H H CH2OH <8><1>J.Med Chem.1971 14 557-8<2>U.S.Patent No.4，215，123<3>J.Am.Chem.Soc.1959 81 704-9<4>Germa.Patent No.DE 2020762<5>Pol.J.Chem.1991 65 289-95<6>J.Organomet.Chem.1981 216 139-47<7>Europ.Pat.APPlication No.284174<8>J.Med.Chem.1970 13 1124-30<9>U.S.Patent No.3，467，659<10>J.Heterocycl.Chem.1988 25 81-7<11>Synth.Commnn.1989 19 317-25<12>Acta Pol.Pharm.1974 31 439<13>J.Med.Chem.197 14 211-4<14>Acta Crystallogr.，Sect.CCryst.Struct.Commun.
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另外，當制備文獻中未描述的本發(fā)明取代的和未取代的鹵代-亞甲基吡啶時，由已知起始原料和中間體進行的轉化見流程圖IV所示。
流程圖IV 試劑(a)CBr4，PPh3；(b)NCS or NBS；(c)NaBH4，MeOH；(d)1)SOCl2，2)MeOH；(e)PCC；(f)NaBH4；(g)I2/DMSO；(h)DIBALH其中Het-1或Het-2代表取代嘧啶的式I化合物由取代嘧啶起始原料制備，其中所述起始原料或由市場得到或見文獻報道，如下列文獻。 RaRbRcRdRefFCH3H H<1>F HCH3H<2>Cl CH3H H商品ClHCH3H<3>Br CH3H H<4>BrHCH3H<5>NH2CH3H H商品NH2HCH3H<6>CN CH3H H<7>CNHCH3H<8>CH3F H H<1>H F HCH3<1>CH3ClH H<9>H Cl CH3H<10>H ClHCH3<11>H BrHCH3<12>CH3NH2H H<13>HNH2CH3H<14>HNH2HCH3<15>CH3CF3H H<16>CH3CNH H<7>H CN CH3H<17>H CNHCH3<18>RaRbRcRdRefCH3H F H<19>CH3H ClH<20>HCH3ClH<17>CH3H BrH<21>HCH3BrH<17>CH3HNH2H<22>HCH3NH2H<15>CH3HNO2H<23>HCH3NO2H<24>CH3H CNH<25><1>J.Chem.Soc..Perkin Trans.2 1974 204-8<2>Izv.Sib.Otd.Akad.Nauk SSSR.Ser.Khim.Nauk 1977 106-9<3>Aust.J.Chem.1977 30 2515-25<4>Helv.Chim.Acta 1992 75 1621-32<5>Japanese Patent No.05085972<6>J.Am.Chem.Soc.1990 112 7736-42<7>Synthesis 1984 681-3<8>Collect.Czech.Chem.Commun.1972 37 1721-33<9>German Patent No.3905364<10>J.Org.Chem.1984 49 296-300<11>Chem.Ber.1899 32 2921<12>Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1979 985-8<13>J.Heterocycl.Chem.1977 14 1413-14<14>J.Org.Chem.1970 35 438-41<15>J.Chem.Soc.1951 1004<16>Farmaco 1993 48 335-55<17>Chem.Pharm.Bull.1987 35 3119-26<18>Liebigs Ann.Chem.1981 333-41<19>Justus Liebigs Ann.Chem.1975 470-83<20>Aust.J.Chem.1974 27 2251-9<21>Collect.Czech.Chem.Commun.1949 14 223<22>J.Org.Chem.1964 29 941<23>J.Org.Chem.1982 47 1077-80<24>J.Org.Chem.1986 51 67-71<25>J.Chem.Soc.C 1966 649
采用有機合成領域已知的標準方法，通過將本發(fā)明范圍內(nèi)化合物的官能團轉化可制備更多的式I化合物。這類轉化的一些實例見流程圖V所示。
流程圖V X1X2條件Cl，BrH H2，Pd/CCl，Br OR4在R4OH中的NaOR4或KOR4Cl，Br NH2NH4OH，CuSO4Cl，Br NHR6，N(R6)2H2NR6，HN(R6)2NO2NH2H2，Pd/CNH2Cl NaNO2，HCl，CuCl2NH2Br NaNO2，HCl，CuBr2NH2I NaNO2，HCl，KINH2F NaNO2，HBF4
采用有機合成領域已知的公知方法，即將R2，R3或Y-基團轉化成其它官能團，可類似合成本發(fā)明其它代表性化合物。這種方法的一個實例是將酯(CO2R5)轉化為相應的酸(CO2H)；或醇(OH)，所述醇可進一步轉化為醚(OR5)或“反酯”(O-COR5)。對于這種情況，酯可被皂化得到酸(CO2H)，酸被還原成醇。另外可將酯直接還原成醇。合成“反酯”化合物(-OC(＝O)R5)的另一方法是由酯開始，酯被還原成醇，醇隨后用酰鹵或酸酐?；蚴褂肗，N-二環(huán)己基碳代二亞酰胺，羰基二咪唑，或一些其它本專業(yè)已知的偶合劑將醇與酸偶合。
使用Noller，Org.Syn，Coll.Vol.IIp586所述方法將腈水解成相應的酰胺，相同的酰胺可由相應的酯通過皂化，羧酸活化，以及與氨反應制備。通過用伯或仲胺替代氨，可制得本發(fā)明的其它酰胺。相應的胺可通過還原相應的酰胺得到。
本發(fā)明化合物及它們的合成可用下述實施例和制備進一步說明。所有溫度均為攝氏溫度。
制備1 在500ml三頸園底燒瓶中放入氯化鋅(75ml，1.0MEt2O溶液)并冷卻至0℃。在30分鐘內(nèi)利用滴液漏斗滴加2-噻吩基鋰(75ml，1.0MTHF溶液)。兩相溶液再攪拌一小時，然后通過套管轉移到2-碘苯甲酸甲酯(13.1g，0.05mole)，四(三苯膦)鈀(2.9g，0.0025mole)的THF(120ml)溶液。反應物在室溫攪拌過夜。加入水(500ml)，所形成乳液通過硅藻土過濾，分離有機相，并將水相用EtOAc(1×500ml，2×250ml)提取。合并的EtOAc提取液用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾，然后再用MgSO4干燥。然后過濾并濃縮，粗酯直接用KOH(5.61g，0.10mole)，水(16.5ml)和EtOH(65ml)皂化回流一小時。反應物在30℃下濃縮，用水(200ml)稀釋，用EtOAc(3×50ml)，Et2O(1×50ml)洗滌并通過硅藻土過濾。含水相用濃鹽酸酸化并用EtOAc(3×100ml)提取。有機層用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾，濃縮并用苯共沸。所形成的棕色油冷凍過夜，定量得到酸(10.0g)。
將不純酸溶于苯(113ml)中并在室溫用草酰氯(4.7ml，0.053mole)和微量DMF處理。繼之攪拌1小時，真空蒸發(fā)反應液。在4℃下殘余物再溶于苯(113ml)中并加入氯化錫(IV)(5.7ml，0.053mole)。反應物攪拌15分鐘(或攪拌至TLC檢測反應完全為止)，加水和1NHCl使反應驟停直至均相為止并用乙醚提取。乙醚提取液按通常方式處理并將粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化，用5/1己烷/乙醚洗脫，得到標題化合物(5.8g)，產(chǎn)率58％；mp99-100。該方法的變體方法包括使用2-噻吩三甲基錫替代2-噻吩基鋰，并使用亞硫酰氯替代草酰氯形成酰鹵。
制備2 將制備1中的原料酮(1.28g)的溶液在二甘醚中在160℃加熱，然后加入肼(13.9ml)并升溫至200℃加熱40min。冷卻后用水稀釋，隨后用乙醚提取分離，以定量產(chǎn)率分離到棕色固體；mp62-64℃。2-氟-4-氯甲其吡啶的制備向配有磁力攪拌器，回流冷凝器，加熱罩的1000ml單頸RBF內(nèi)加入2-氟-4-甲基吡啶(13.33g，120ml)和四氯化碳(～250ml)，N-氯代琥珀酰亞胺(23.98g，180mmol，1.5eq)和過氧化苯甲酰(1.5g)，反應物加熱回流6小時，再加入過氧化苯甲酰(1.5g)并維持加熱過夜。TLC檢測(1∶1甲苯/二氯甲烷)。[較高濃度時，主要形成二-氯代產(chǎn)物。]反應物按下述方式處理冷卻至室溫或低于室溫，通過硅藻土過濾，并將沉淀用較多的四氯化碳洗滌。有機溶液用飽和硫代硫酸鈉(Na2S2O3)，飽和碳酸氫鈉溶液，水，及鹽水洗滌。隨后用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到油狀物，用NMR檢測產(chǎn)物比例。該物料可用于下步反應而不需進一步純化。[兩批上述反應得到32.94g產(chǎn)物混合物，其中為60％所要產(chǎn)物，16％二-氯代產(chǎn)物，以及24％SM。]實施例1 4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1.2-B]噻吩將制備2的亞甲基化合物(1.87g，0.011mole)的溶液與4-吡啶甲醛(1.05ml，0.011mole)，KOtBu(1.35.g，0.012mole)在THF(40ml)中反應5min。反應物用飽和氯化銨(100ml)驟冷并用二氯甲烷(3×50ml)提取。合并的二氯甲烷提取物再用氯化銨洗滌，硫酸鎂干燥。真空濃縮，紅色粗油在AcOH(50ml)中與鋅(11.0g)反應。常規(guī)中和并提取，得到固體標題化合物，產(chǎn)率75％；mp91-93℃(己烷/乙酸乙酯)。
制備3一般烷基化方法 在0℃向?qū)嵤├?(1當量)和18-冠-6(0.1當量)的THF(每2mmol 50ml)溶液內(nèi)加入六甲基二硅烷疊氮化鉀(1當量)，隨后攪拌45min。加入親電子試劑(R-Br)[始終為溴](1當量)的THF(10ml)溶液并將反應物室溫攪拌過夜。反應物用三氯甲烷/飽和氯化銨(各50ml)驟冷。隨后用三氯甲烷進一步提取，合并的三氯甲烷提取液用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。粗殘余物用硅膠柱色譜純化，用MeOH/CHCl3洗脫，得到游離堿。一般用無機酸鹽(HCl或Hbr)表征；然而，在某些情況下優(yōu)選游離堿。
實施例2 HBr H2O3-[4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1.2-B)噻吩-4-基甲基-芐腈氫溴酸鹽水合物通過在制備3中使用3-氰基芐基溴，得到標題化合物(C25H18N2S H Br H2O)，產(chǎn)率92％；mp246-251分解。
實施例3 HBr H2O4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1.2-B]噻吩-4-戊腈氫溴酸鹽水合物通過在制備3中使用5-溴戊腈，得到標題化合物(C22H20N2SHBrH2O)，產(chǎn)率33％；mp136℃(分解)。
實施例4 HCl4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1.2-B]噻吩-4-乙酸乙酯鹽酸鹽通過在制備3中使用2-溴乙酸乙酯，得到標題化合物(C21H19N2OS HCl)，產(chǎn)率75％，mp183-187℃。
實施例5 HCl4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1.2-B]噻吩-4-丁醇乙酸酯鹽酸鹽通過在制備3中使用乙酸4-溴丁基酯，得到標題化合物(C23H23NO2SHCl)，產(chǎn)率69％，mp186-190℃。
實施例6 HCl H2O4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1.2-B]噻吩-4-戊酰胺鹽酸鹽水合物通過使用Noller，Org.Syn.Coll.Vol.II，p586中描述的方法，將實施例3中的腈轉化成相應的酰胺(C22H22N2OS.HCl·H2O)，產(chǎn)率65％，mp187-190℃。
實施例7 2-氟-4-[4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1.2-B]噻吩-4-基甲基]-吡啶通過在制備3中使用2-氟-4-吡啶甲基氯，得到標題化合物(C23H17FN2S)，產(chǎn)率57％，mp117-119℃。
實施例8 4-[4-(苯基)-4H-茚并[1.2-B]噻吩-4-基甲基]-吡啶通過在制備3中使用芐溴，得到標題化合物(C24H19NS)，產(chǎn)率20％，mp88-92℃。
實施例9 4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1.2-B]噻吩-4-丁醇通過將實施例5的產(chǎn)物堿性水解，以定量產(chǎn)率分離到油狀標題化合物；C21H21NOS，MW335.45，MS336(M+1)。
制備4 以類似于制備1所述的方法，并用2-溴-煙酸甲酯替代，可制備標題化合物。
實施例10 4-(4-吡啶基甲基)-4H-噻吩并[21，313，4]環(huán)戊并[1，2-B]吡啶用制備4的產(chǎn)物替代制備2和3的產(chǎn)物，以45％的產(chǎn)率得到標題化合物(C16H12N2S)，mp178-181℃。
實施例11 4-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-4-(4-吡啶基甲基)-4H-噻吩并[31，214，5]環(huán)戊并[1，2-B]吡啶將實施例10的產(chǎn)物作為起始原料替代制備3的起始原料并使用2-氟-4-吡啶甲基氯，得到標題化合物(C22H16FN3S)，產(chǎn)率92％，mp192-193℃。
實施例12 在實施例1所述的方法中使用9H-吡咯并[1，2a]吲哚(按.Mazzola，V.J.et al.；J.Org.Chem.，(1967)32486中所述方法制備)，可以得到所要的單-吡啶甲基產(chǎn)物。
實施例13 9-(4-吡啶基甲基)-9-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9H-吡咯并[1，2-A]吲哚通過用實施例12的產(chǎn)物替代實施例11制備中的起始原料，得到標題化合物。
實施例14 1，4-二氫-1-(苯甲基)-4，4-雙(4-吡啶基甲基)-茚并[1，2-C]吡唑在10℃及干燥氮氣保護下向攪拌的N-芐基吡唑并茚(6.1mmol)的10ml DMSO溶液內(nèi)滴加叔丁醇鉀(1.44g，12.8mmol)的20ml DMSO/Et2O(1∶1)混合物?；旌衔镌?0min內(nèi)滴加4-吡啶甲基氯(游離堿)(14.6mmo l)的30ml乙醚溶液?；旌衔镌谑覝財嚢?6小時然后倒100ml水中?；旌衔镉?00ml乙醚提取。提取液用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到泡沫狀物(1.8g)。泡沫狀物通過硅膠柱色譜，二氯甲烷作為流動相。合并適當?shù)酿s份并真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯/己烷重結晶，得到標題化合物，產(chǎn)率74％；mp154-155℃；元素分析C29H24N4計算值C，81.28；H，5.65；N，13.08.測定值C，80.73；H，5.77；N，12.82.MS m/e429(M+1)。
實施例15 2，4-二氫-2-苯基-4，4-雙(4-吡啶基甲基)-吡唑并[4，3-B]吡咯嗪0℃向2，4-二氫-2-苯基-吡唑并[4，3-B]吡咯嗪(6.1mmol)和18-冠-6(6.1mmol)的THF溶液內(nèi)加入六甲基二硅烷疊氮化鉀，隨后加入4-吡啶基甲基氯(14.6mmol，溶在甲苯內(nèi)的游離堿)并將反應物溫熱至室溫過夜。隨后進行通常的提取和純化，分離得到固體標題化合物，產(chǎn)率4％；mp169-170℃，元素分析C26H21N5計算值C，77.40；H，5.25；N，17.36。測定值C，77.01；H，5.12；N，17.18。MS m/e404(M+1)。
利用上述實施例所述的方法，制備下表I內(nèi)的化合物。
表I (R2＝R3＝H)
AB R m.p.℃EX H91-931Phe (2，3-Thi)2Phe2，3-Thi-CH2-3-CN-C6H5246-2513Phe2，3-Thi-(CH2)4CN 1364Phe2，3-Thi-CH2-CO2Et 183-1875Phe2，3-Thi-(CH2)4-OAc 186-1906Phe2，3-Thi-(CH2)4-CONH2187-1907Phe2，3-Thi-CH2-2-F-(4-Pyr) 117-1198Phe2，3-Thi-CH2-C6H588-929Phe2，3-Thi-(CH2)4-OH 油10 2，3-Thi H178-181(2，3-Pyr)11 2，3-Thi-CH2-2-F-4-Pyr192-193(2，3-Pyr)12Phe H(1，2-Prr)13Phe -CH2-2-F-4-Pyr(1，2-Prr)14Phe -CH2-4-Pyr154-155(N-Bn-4，5-Pyz)15Ph-N-N(1，2-Prr)-CH2-4-Pyr 169-17016Phe N-Ph- -CH2-4-Pyr4，5-Pyz17Phe N-Ph- -CH2-2-F-4-Pyr4，5-Pyz18Phe2，3-Thi -(CH2)2-CO2Et19Phe2，3-Thi -(CH2)3-CO2Et20Phe2，3-Thi -(CH2)4-CO2Et21Phe2，3-Thi -(CH2)5-CO2Et22Phe2，3-Thi -(CH2)2-CN23Phe2，3-Thi -(CH2)3-CN24Phe2，3-Thi -(CH2)6-CN25Phe2，3-Thi -(CH2)2-OCOCH326Phe2，3-Thi -(CH2)3-OCOCH327Phe2，3-Thi -(CH2)4-OCOCH328Phe2，3-Thi -(CH2)5-OCOCH329Phe H2，3-Fur30Phe2，3-Fur -CH2-3-CN-C6H531Phe2，3-Fur -(CH2)4CN32Phe2，3-Fur -CH2-CO2Et33Phe2，3-Fur -(CH2)4-OAc34Phe2，3-Fur -(CH2)4-CONH235Phe2，3-Fur-CH2-2-F-(4-Pyr)36Phe2，3-Fur-CH2-C6H537Phe2，3-Fur-(CH2)4-OH38Phe2，3-Fur-CH2CH≡CH-CO2Et39Phe2，3-Fur2-F-(4-Pyr)-CH240Phe2，3-FurCH2CH≡CH-CO2Et41Phe2，3-FurCH2-2-F-4-Pyr42Phe H(1，5-Imi)43Phe1，5-Imi-CH2-3-CN-C6H544Phe1，5-Imi-(CH2)4CN45Phe1，5-Imi-CH2-CO2Et46Phe1，5-Imi-(CH2)4-OAc47Phe -(CH2)4-CONH2(4，5-Imi)48Phe 4，5-Imi-CH2-2-F-(4-Pyr)49Phe 4，5-Imi-CH2-C6H550Phe 4，5-Imi-(CH2)4-OH52Phe 4，5-Imi-CH2CH＝CH-CO2Et57 1，2-Pyr 4，5-Imi-CH2-2-F-4-Pyr58 1，2-PyrN-Bn- -CH2-2-F-4-Pyr4，5-Pyz59 5，6-PyrN-Bn- -CH2-2-F-4-Pyr4，5-Pyz60 1，2-Pyr 1-Bn- -CH2-2-F-4-Pyr2，3-Prr通過使用上述實施例所述的方法，還可制備下述化合物。
實施例61 9，9-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-羥基-9H-芴m.p.200—201℃.MS(NH3/CI)m/e 401(M+H)；元素分析，計算值C25H18F2N2O·0.25H2OC，74.15；H，4.61；N，6.92；F，9.38；實測值C，73.91；H，5.10；N，6.39；F，8.94.49％產(chǎn)率.
實施例62 5-(2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶mp 164—5℃.MS(NH3/CI)m/e 368(M+H).元素分析，計算值C24H18FN3·0.25H2OC，77.50；H，5.01；N，11.30.
實測值C，77.63；H，4.85；N，11.20.22％產(chǎn)率.
實施例63 5-(2-氟-4-吡啶基甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-茚并[2，1-b]吡啶mp 163—4℃.MS(NH3/CI)m/e 368(M+H).元素分析，計算值C24H18FN3C，78.44；H，4.94；N，11.11.實測值C，78.10；H，4.78；N，11.36.22％產(chǎn)率.
實施例64 10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮m.p.156—157℃.MS(NH3/CI)m/e 413(M+H).元素分析，計算值C26H18F2N2O·0.25H2OC，75.72；H，4.40；N，6.70；F，9.21；實測值C，75.54；H，4.38；N，6.76；F，9.27.44％產(chǎn)率.
實施例65 9-((2-氟-4-吡啶基)甲基)—9—(4-吡啶基甲基)-9H-呫噸m.p.180—1℃.MS(NH3—CI)m/e 383(M+H).元素分析，計算值C25H19FN2O·0.25H2OC，77.60；H，5.08；N，7.24；實測值C，77.94；H，4.97；N，7.25.3％產(chǎn)率.
實施例66 9-((2-氟-4-吡啶基)甲基)—9—(4-吡啶基甲基)-9H-呫噸m.p.199—201℃.MS(NH3—CI)m/e 395(M+H).元素分析，計算值C26H19FN2OC，79.17；.H，4.86；N，7.10；實測值C，78.84；H，4.80；N，7.13.12％產(chǎn)率.
實施例67 9，9-雙-((2-氟-4-吡啶基)甲基)—4-氮雜呫噸m.p.185—189℃.MS(NH3—CI)m/e 402(M+H)元素分析，計算值C24H17N3F2OC，71.81；H，4.27；N，10.47；實測值C，71.50；H，4.25；N，10.28.10％產(chǎn)率.
實施例68 5，5-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶m.p.137—40℃..MS(CI/NH3)m/e 386(M+H).元素分析，計算值C24H17N3F2C，74.79；H，4.45；N，10.90；F，9.86；實測值C，74.39；H，4.51；N，10.91；F，9.91.46％產(chǎn)率.
實施例69 4，4-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-4H-噻吩并[31，214，5]環(huán)戊并[1，2-b]吡啶
m.p.157—9℃.MS(CI/NH3)m/e 392(M+H).元素分析，計算值C22H15F2N3SC，67.50；H，3.86；N，10.73；S，8.19；實測值C，67.11；H，3.88；N，10.69；S，8.34.55％產(chǎn)率.
實施例70 9-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9-(4-吡啶基甲基)-4-氮雜占噸m.p.206—208℃.MS(NH3—CI)m/e 384(M+H).元素分析，計算值C24H18FN3O·0.25H2OC，74.31；H，4.81；N，10.83；實測值C，74.17；H，4.69；N，10.67.12％產(chǎn)率.
實施例71
9，9-雙-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-甲氧基芴m.p.143—146℃.MS(NH3—CI)m/e 415(M+H).元素分析，計算值C26H20F2N2OC，75.35；H，4.86；N，6.76；實測值C，75.33；H，4.78；N，6.67.54％產(chǎn)率.
實施例72 9，9-雙-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-7-甲氧基-4-氮雜占噸m.p.196—197℃.MS(NH3—CI)m/e 432(M+H).元素分析，計算值C25H19F2N3O2C，69.60；H，4.44；N，9.74；實測值C，69.55；H，4.37；N，9.74.8％產(chǎn)率.
實施例73 10，10-雙-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-3-羥基-9(10H)蒽酮m.p.219—221℃.MS(NH3—CI)m/e 429(M+H)；元素分析，計算值C26H18F2N2O2C，72.89；H，4.23；N，6.54；實測值C，72.97；H，4.19；N，6.48.26％產(chǎn)率.
實施例74 10，10-雙-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2，6-二甲氧基-9(10H)-蒽酮
m.p.151—2C.MS(CI/NH3)m/e 473(M+H).元素分析，計算值C28H22F2N2O2C，71.17；H，4.69；N，5.93；F，8.04；實測值C，70.76；H，4.86；N，5.90；F，7.91.12％產(chǎn)率.
實施例75 9，9-雙-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-環(huán)戊并[1，2-b3，4-b1]二吡啶m.p.134—5℃.MS(CI/NH3)m/e 387(M+H).元素分析，計算值C23H16F2N4C，71.49；H，4.17；N，14.50；F，9.83；實測值C，71.08；H，4.00；N，14.29；F，9.96.27％產(chǎn)率.
實施例76 5，5-雙-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-苯基-5H-茚并[1，2-d]嘧啶m.p.213—5℃.MS(CI/NH3)m/e 463(M+H)，元素分析，計算值C29H20F2N4C，75.31；H，4.36；N，12.11；F，8.22；實測值C，74.98；H，4.31；N，12.01；F，8.36.30％產(chǎn)率.
實施例77 10，10-雙-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-3-甲氧基-9(10H)-蒽酮
mp.155—7℃.MS(CI/NH3)m/e 443(M+H).元素分析，計算值C27H20F2N2O2C，73.29；H，4.56；N，6.33；F，8.59；實測值C，72.90；H，4.54；N，6.24；F，8.55.27％產(chǎn)率.
實施例78 9，9-雙-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9H-茚并[2，1-b]吡啶m.p.128—30℃.MS(CI/NH3)m/e 386(M+H).元素分析，計算值C24H17F2N3C，74.79；H，4.45；N，10.90；F，9.86；實測值C，74.50；H，4.24；N，10.75；F，9.87.35％產(chǎn)率.
實施例79 5，5-雙-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-7-(乙炔基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶m.p.139—40℃.MS(CI/NH3)m/e 410(M+H).元素分析，計算值C26H17F2N3C，76.27；H，4.19；N，10.26；F，9.28；實測值C，75.95；H，4.14；N，10.09；F，9.18.43％產(chǎn)率.
實施例80 9，9-雙-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9H-茚并[2，1-b]吡嗪m.p.119—20℃.MS(CI/NH3)m/e 387(M+H)；元素分析，計算值C23H16F2N2C，71.49；H，4.17；N，14.50；F，9.83；實測值C，71.28；H，4.12；N，14.47；F，9.73.68％產(chǎn)率.
實施例81 5，5-雙-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-d]嘧啶m.p.171—4℃.MS(CI/NH3)m/e 387(M+H).元素分析，計算值C23H16F2N4C，71.49；H，4.17；N，14.50；F，9.83；實測值C，71.30；H，4.09；N，14.40；F，9.96.64％產(chǎn)率.
實施例82 5，5-雙-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-d]吡啶m.p.190℃.MS(CI/NH3)m/e 508(M+H).元素分析，計算值C24H17Br2N3C，56.83；H，3.38；N，8.28；Br，31.51；實測值C，57.20；H，3.43；N，8.20；Br，31.12.63％產(chǎn)率.
實施例83 9，9-雙-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-((N-甲基氨基)甲基)芴m.p.130—4℃.MS(CI/NH3)m/e 428(M+H).92％產(chǎn)率.
實施例84 9，9-雙-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-((N-甲基-N-甲氧基羰基氨基)甲基)芴油狀物MS(CI/NH3)m/e 486(M+H).元素分析，計算值C29H25F2N3O2·0.5H2OC，70.43；H，5.30；N，8.50；實測值C，70.65；H，5.08；N，8.53.85％產(chǎn)率.
實施例85 9，9-雙-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-((N-甲基-N-乙酰基氨基)甲基)芴m.p.136—7℃..MS(CI/NH3)m/e 470(M+H).元素分析，計算值C29H25F2N3O·0.25H2OC，73.48；H，5.42；N，8.86；實測值C，73.30；H，5.34；N，8.67.79％產(chǎn)率.
實施例86 10，10-雙-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮m.p.182—3℃.MS(CI/NH3)m/e 535(M+H).元素分析，計算值C26H18Br2N2OC，58.45；H，3.40；N，5.24；Br，29.91；實測值C，58.69；H，3.26；N，5.22；Br，29.68.54％產(chǎn)率.
實施例87 5，5-雙-((2-氯-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-d]吡啶m.p.188—90℃.MS(CI/NH3)m/e 418(M+H).元素分析，計算值C24H17Cl2N3C，68.91；H，4.10；N，10.04；Cl，16.95；實測值C，68.70；H，3.99；N，9.95；Cl，16.76.48％產(chǎn)率.
實施例88 5，5-雙-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-甲基-5H-茚并[1，2-d]嘧啶m.p.114—5℃.MS(CI/NH3)m/e 401(M+H).元素分析，計算值C24H18F2N4C，71.99；H，4.53；N，13.99；F，9.49；實測值C，71.88；H，4.52；N，13；F，9.87.31％產(chǎn)率.
實施例89 5，5-雙-((2-甲氧基-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶m.p.138—40℃.MS(CI/NH3)m/e 410(M+H).元素分析，計算值C26H23N3O2C，76.26；H，5.66；N，10.26；實測值C，75.84；H，5.54；N，10.14.50％產(chǎn)率.
實施例90 5，5-雙-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-7-(乙基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶油狀物MS(CI/NH3)m/e 414(M+H).元素分析，計算值C26H21F2N3C，75.53；H，5.12；N，10.16；實測值C，75；H，5.36；N，9.93.90％產(chǎn)率.
實施例91 5，5-雙-((2-氯-6-甲基-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶m.p.159—60℃.MS(CI/NH3)m/e 446(M+H).元素分析，計算值C26H21Cl2N3C，69.96；H，4.74；N，4.68；F，9.41；Cl，15.88；實測值C，70.00；H，4.74；N，9.31；Cl，15.82.14％產(chǎn)率.
實施例92 5，5-雙-((2-甲基-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶m.p.177—9℃.MS(CI/NH3)m/e 378(M+H)；元素分析，計算值C26H23N3C，82.73；H，6.14；N，11.13；實測值C，82.54；H，6.12；N，11.10.90％產(chǎn)率.
實施例93 5，5-雙-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-7-(碘代)-5H-茚并[1，2-b]吡啶m.p.158—61℃.MS(CI/NH3)m/e 512(M+H)；元素分析，計算值C24H16F2IN3C，56.38；H，3.15；F，7.43；N，8.22；實測值C，56.83；H，3.17；F，7.58；N，8.17.25％產(chǎn)率.
實施例94 9，9-雙-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9H-芴-1-甲酸甲酯m.p.126—127℃.MS(NH3/CI)m/e 443(M+H)；元素分析，計算值C27H20F2N2O2C，73.29；H，4.56；N，6.33；F ，8.59；實測值C，72.99；H，4.56；N，6.24；F，8.59.49％產(chǎn)率.
實施例95 9-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9-(4-吡啶基甲基)-9H-芴-1-甲酸甲酯，外消旋mp.144—6℃.MS(NH3/CI)m/e 425(M+H).元素分析，計算值C27H21FN2O2·0.25H2OC，75.60；H，5.05；N，6.53；F，4.43；實測值C，75.69；H，4.85；N，6.42；F，4.26.55％產(chǎn)率.
實施例96 9，9-雙-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9H-芴-1-胺mp.182—4℃.MS(NH3/CI)m/e 400(M+H).元素分析，計算值C25H19F2N3·0.25H2OC，74.34；H，4.87；N，10.40；F，9.41；實測值C，74.43；H，4.68；N，10.37；F，9.39.25％產(chǎn)率.
實施例97 5，5-雙-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b∶3，4-b1]二吡啶m.p.239—241℃.MS(NH3/CI)m/e 387(M+H).元素分析，計算值C23H16F2N4·0.25H2OC，70.67；H，4.25；N，14.33；F，9.72；實測值C，70.95；H，4.05；N，14.24；F，9.37.44％產(chǎn)率.
實施例98 (外消旋)5-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b；3，4-b1]二吡啶-4-甲酸甲酯，二鹽酸鹽(外消旋)m.p.181—9℃.MS(NH3—CI)m/e 427(M+H).元素分析，計算值C25H19FN4O2·2HCl·H2OC，58.04；H，4.48；N，10.83；Cl，13.70；實測值C，58.45；H，4.30；N，10.76；Cl，13.73.79％產(chǎn)率.
實施例99 (-)異構體5-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b；3，4-b1]二吡啶-4-甲酸甲酯，鹽酸鹽，(-)-異構體m.p.-hygroscopic.[α]D25＝-14.95°(c＝0.6，CHCl3).MS(NH3-CI)m/e 427(M+H).元素分析，計算值C25H10FN4O2·HCl·0.5H2OC，63.63；H，4.49；N，11.87；Cl，7.51；實測值C，63.47；H，4.06；N，11.73；Cl，7.26.73％產(chǎn)率實施例100 (+)異構體5-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b3，4-b1]二吡啶-4-羧酸甲酯，鹽酸鹽，(+)-異構體m.p.-hygroscopic.[α]D25＝+14.29°(c＝0.6，CHCl3).MS(NH3-CI)m/e 427(M+H).元素分析，計算值C25H19FN4O2·HCl·0.5 H2OC，63.63；H，4.49；N，11.87；Cl，7.51；實測值C，63.60；H，4.03；N，11.80；Cl，7.01.90％產(chǎn)率實施例101 5-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b；3，4-b1]二吡啶-4-甲酸甲酯，鹽酸鹽，(-)-異構體m.p.237-238℃.MS(NH3-CI)m/e 387(M+H).元素分析，計算值C23H16N4F2·0.25H2OC，70.67；H，4.25；N，14.33；F，9.72；實測值C，70.81；H，4.4.08；N，14.26；F，9.70.88％產(chǎn)率實施例102 5-((6-氟-2-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b；3，4-b1]二吡啶m.p.180-182℃.MS(NH3-CI)m/e 369(M+H).元素分析，計算值C23H17N4F·0.25 H2OC，74.08；H，4.73；N，15.02；F，5.09；實測值C，73.94；H，4.53；N，14.93；F，4.84.81％產(chǎn)率實施例103 5，5-雙-((6-氟-2-吡啶基)甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b；3，4-b1]二吡啶m.p.221-225℃.MS(NH3-CI)m/e 387(M+H).元素分析，計算值or C23H16N4F2·0.33 H2OC，70.40；H，4.28；N，14.28；F，9.68；實測值C，70.71；H，4.04；N，14.30；F，9.53.81％產(chǎn)率實施例104 5，5-雙-((3-甲基-4-吡啶基)甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b；3，4-b1]二吡啶，三鹽酸鹽m.p.301℃(dec).MS(NH3-CI)m/e 379(M+H).元素分析，計算值C25H22N4·3 HCl·2H2OC，57.32；H，5.58；N，10.69；Cl，20.30；實測值C，57.68；H，5.41；N，9.96；Cl，20.76.71％產(chǎn)率.
實施例105 2-氟-4-((9-(4-吡啶基甲基)-9H-芴-9-基)甲基)吡啶，鹽酸鹽m.p.＞220℃..MS(CI/NH3)m/e 386(M+H).元素分析，計算值C25H21N2F·1.2 HCl·0.5H2OC，71.63；H，5.10；N，6.68；F，4.53；Cl，10.15；實測值C，71.40；H，4.86；N，6.54；F，4.14；Cl，10.55.13％產(chǎn)率.
實施例106 5-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b；3，4-b1]二吡啶m.p.228-230℃.MS(CI/NH3)m/e 369(M+H).元素分析，計算值C23H17FN4·0.25H2OC，74.08；H，4.73；N，15.02；實測值C，74.25；H，4.53；N，15.11.69％產(chǎn)率實施例107 5，5-雙-(2-氟吡啶-4-基甲基)噻噸-10，10-二氧化物將噻噸-10，10-二氧化物(1.00g，4.3mmol)，4-氯甲基-2-氟吡啶(1.45g，9.6mmol)，氯化芐基三乙基銨(90mg，0.4mmo1)，以及50％NaOH溶液(2.5ml)在甲苯(60ml)中的混合物于50-60℃(內(nèi)溫)攪拌18小時。待冷卻至室溫后，將反應混合物到入水(100ml)內(nèi)并用乙酸乙酯提取三次。合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。柱色譜純化(乙醚∶己烷∶1∶1)，得到標題化合物(0.68g，Rf0.2)。mp＞200℃；NMR(300MHz，CDCl3)δ8.3(d，2H，J＝7)，7.9(d，2H，J＝7)，7.6(t，2H，J＝7)，7.45(t，2H，J＝7)，7.25(d，2H，J＝7)6.45-6.35(m，2H)，6.2(s，2H)，3.8(s，4H)；CI-HRMS計算值C25H18F2N2O2S449.1135(M+H)；實測值449.1150.
實施例108 5，5-雙-(2-氟吡啶基-4-基甲基)噻噸-10-氧化物將噻噸-10-氧化物(1.00g，4.7mmo1)，4-氯甲基-2-氟吡啶(1.73g，10.3mmol)，氯化芐基三乙基銨(90mg，0.4mmol)，以及50％NaOH溶液(2.5ml)在甲苯(60ml)中的混合物于50-60℃(內(nèi)溫)攪拌18小時。待冷卻至室溫后，將反應混合物傾入水(100ml)中并用乙酸乙酯提取三次。合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。柱色譜純化(乙醚∶己烷∶1∶1)，隨后用制備型TLC純化，得到標題化合物(混有5，5-雙-(2-氟吡啶基-4-基甲基)-噻噸-10，10-二氧化物)(0.12g，Rf0.1)。mp＞200℃；NMR(300MHz，CDCl3)δ8.3(d，1H，J＝7)，8.2(d，2H，J＝7)，7.9(d，1H，J＝7)，7.85(d，2H，J＝7)，7.6(t，2H，J＝7)，7.5(t，1H，J＝7)，7.45(t，1H，J＝7)，7.35(t，2H，J＝7)，7.25(d，1H，J＝7)，7.15(d，2H，J＝7)，6.45-6.35(m，2H)，6.2(s，2H)，3.9(s，2H)，3.8(s，2H)，3.15(s，2H)；CI-MS433(M+H).
實施例109 2，6-二甲基-4-((9-(4-吡啶基甲基)-9H-芴-9-基)甲基)吡啶，二鹽酸鹽m.p.180℃..MS(CI/NH3)m/e 372(M+H(游離堿)).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，2H)，7.45(d，2H)，7.38(d，2H)，7.30(m，4H)，6.45(d，2H)，6.20(s，2H)，3.40(s，2H)，3.25(s，2H)，2.20(s，6H).91％產(chǎn)率(游離堿)
實施例110 5-((2，6-二甲基-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b；3，4-b1]二吡啶m.p.＞240℃..MS(CI/NH3)m/e 378(M+H).元素分析，計算值C25H22N4·0.25H2OC，78.40；H，5.92；N，14.63；實測值C，78.05；H，5.58；N，14.32.73％產(chǎn)率實施例111 5，5-雙-((2，6-二甲基-4-吡啶基)甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b；3，4-b1]二吡啶，E-2-丁烯二酸鹽m.p.98-101℃(dec).MS(NH3-CI)m/e 407(M+H).元素分析，計算值C27H26N4·C4H4O4·1.2H2OC，67.74；H，6.05；N，10.19；實測值C，67.64；H，6.48；N，8.71.50％產(chǎn)率.
實施例112 5，5-雙-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-c]噠嗪m.p.219-20℃.(dec).MS(CI/NH3)m/e 387(M+H)，278(M+H-C6H4NF)，169(M+H)-2(C6H4NF)；元素分析，計算值C23H16F2N4C，71.49；H，4.17；F，9.83；N，14.50；實測值C，71.21；H，4.13；F，9.80；N，14，45.22％產(chǎn)率.
雖然本發(fā)明用了一些具體實施例進行描述，但這些具體實施例不能認為是限制性的。只要在不違背本發(fā)明的精神和范圍下，本專業(yè)人員進行的任何等同變化，修改和改進都應當認為是本發(fā)明的等同部分。
本發(fā)明式(I)化合物具有神經(jīng)遞質(zhì)釋放活性并能有效減輕所造成的記憶障礙。因而，本發(fā)明化合物可用于治療患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病如阿爾茨海默病，帕金森病，老年性癡呆，多梗塞性癡呆，亨延頓舞蹈病，精神發(fā)育遲緩，重癥肌無力，等等的病人的識別障礙和/活神經(jīng)系統(tǒng)機能缺陷和/或情緒和精神失調(diào)。
本發(fā)明化合物的神經(jīng)遞質(zhì)釋放活性使用常規(guī)生化試驗方法，例如如下所述的神經(jīng)遞質(zhì)釋放試驗測定。本發(fā)明化合物有效減輕記憶障礙的能力用常規(guī)行為試驗方法，如用如下的大鼠被動回避(PA)缺氧誘導的遺忘模型測定。神經(jīng)遞質(zhì)釋放試驗按照Nickolson等，Drug Development Research(1990)，19285-300中報道的方法或Mulder等，BrainRes.，(1974)，70372描述的方法的改進方法測定本發(fā)明化合物的神經(jīng)遞質(zhì)釋放活性。
使用體重175-200g雄性Wistar鼠(Charies River)。將鼠斷頭處死立即解剖大腦。制備壁皮質(zhì)片(厚0.3mm)(濕重大約100mg)并將它們在10mlKrebs-Ringer培養(yǎng)基(KR)中培養(yǎng)，該培養(yǎng)基含有NaCl(116ml)，KCl(3mM)，CaCl2(1.3mM)，MgCl2(1.2mM)，KH2PO4(1.2mM)，Na2SO4(1.2mM)，NaHCO3(25.0mM)，和葡萄糖(11.0mM)，向其中加入10uCi H-膽堿(特異活性大約35Ci/mM；NEN)；和10ml未標記的膽堿至最終濃度為1微摩爾。在37℃下，及95％氧氣/5％二氧化碳的穩(wěn)定流速下，將大腦制品培養(yǎng)30分鐘。在這些條件下，制品偕帶的部分放射性膽堿被突觸泡中儲存的膽堿能神經(jīng)末梢轉化成放射性的乙酰堿(ACh)，并通過在培養(yǎng)基中的高濃度的鉀離子(K+)的解聚作用而被釋放。
對ACh積聚物標記后，用非放射性的KR培養(yǎng)基將大腦片洗滌三遍，并轉移到一過冷裝置中測定藥物對ACh釋放的影響。該過冷裝置是由10根5mm的直徑的恒溫玻璃柱組成的。每根柱子內(nèi)裝有GE/F玻璃纖維過濾器以支撐大腦片(大約10mg組織/柱)。過冷是在含有10mM半膽堿-3(HC-3)的KR培養(yǎng)基(0.3ml/min)中進行的HC-3阻止過冷過程中由磷脂形成的膽堿的再吸收并釋放ACh，其被轉化成未標記的ACh，并再先形成的標記ACh之前被釋放。培養(yǎng)基用一個25-通道蠕動泵(Ismatecby Brinkman)送入，在進入過冷柱前先在一恒溫的不銹鋼旋管中溫熱至37℃。每根柱子裝有一個4-通游標閥(Beckmann Instruments)，它能迅速改變KR-培養(yǎng)基的由低到高的K+濃度，每根柱子還裝有兩個10-通道3-通閥，它們被用來改變從無藥物到含藥物的K+/KR培養(yǎng)基。洗去非特異性結合的放射性15分鐘后，開始收集4分鐘的餾份。收集3份4分鐘的餾份后，最初的培養(yǎng)基換為其中的KCl濃度已提高到25mM(高K+培養(yǎng)基)的KR-培養(yǎng)基(S1)。被高K+/KR-培養(yǎng)基解聚作用引起的刺激釋放持續(xù)4分鐘。然后用含有藥物和載體的低和高-K+/KR-培養(yǎng)基替代無藥物的低和高K+/KR-培養(yǎng)基，并繼續(xù)進行過冷，收集低K+/KR-培養(yǎng)基的三個4分鐘餾份，高K+/KR-培養(yǎng)基的一個4分鐘餾份(S2)，以及低K+/KR-培養(yǎng)基的兩個4分鐘餾份。
將適當濃度藥物(在0.9％鹽水中)的100倍稀釋液加到具有低或高-K+/KR-培養(yǎng)基的介質(zhì)中。為了比較，還進行l(wèi)inopirdine。
將全部過冷餾份收集到液體閃爍計數(shù)管形瓶內(nèi)。過冷后，從過冷柱中取出腦制品片，用1.0ml0.1NHCl提取。將Liquiscint(NEN)計數(shù)液體(12ml)加到過冷餾份和提取液中，用PackardTricarb Liquid Scintillation Counter對試樣進行計數(shù)。由于淬滅未做校準。
S2/S1至之比(與對照組的比較，對照組是S2過程中不存在藥物)是對藥物提高或降低刺激誘發(fā)的乙酰膽堿釋放的能力的檢測。
本發(fā)明代表性化合物在神經(jīng)遞質(zhì)釋放試驗中被試驗并發(fā)現(xiàn)它們在促使藥物誘導的神經(jīng)遞質(zhì)釋放方面是有效的。結果以藥物誘導ACh釋放的百分增長率表示，見表II所示。小鼠被動回避(PA)缺氧誘發(fā)的遺忘癥用下述步驟在PA裝置中訓練體重165-210g之間的未禁食的雄性CD小鼠將小鼠放入分為兩格室的箱子的亮的一邊，令其用90秒鐘進入暗格。進入暗格后10秒鐘，對柵極地板施用3秒鐘的足電擊(1.0mA)，然后間隔10秒鐘，再施用3秒鐘的足電擊。4小時后測試記憶力。令小鼠用300秒鐘進入暗格部分，計算時間。進行被動回避訓練前，使小鼠暴露于含6.5％氧氣，其余為氮氣的氣體混合物共30分鐘，引起記憶破壞。相對于PA訓練的時間，確定施用試驗化合物的劑量(0.1ml/100g SC.)。
在小鼠被動回避(PA)缺氧誘發(fā)的遺忘模型中測試本發(fā)明代表性化合物并發(fā)現(xiàn)它們能有效減輕由缺氧引起的記憶障礙(明顯不同于賦形劑，采用Mann-Whitney U試驗)。結果，平均保留潛伏期，見表II和表III所示。微量滲析(Microdialysis)方法麻醉雄性Wistar鼠并將導管定向插入大腦的背側海馬水平面上。在72小時最短恢復期后，通過導管將滲析探針(0.5mm直徑)插入海馬中，以2U1/min的速率向探針內(nèi)灌注含100uM毒扁豆堿硫酸鹽(膽堿酯酶抑制劑)人造腦脊髓液。在樣品收集前將小鼠適應2小時。每20分鐘收集微量滲析樣品(40ul)并立即注入到裝有乙酰膽堿(ACh)且配有電化學檢測器的高效液相色譜內(nèi)(HPLC-EC)。收集3組基線樣品后，給用0.01ml/g體重的藥物或賦形劑對照物并在3小時內(nèi)收集3 h微量滲析樣品。將藥物給用前的3組樣品的ACh峰高度一起平均測定基線ACh水平。測定藥物給用后的ACh峰高度并用于確定超過基線ACh水平的百分變化。在實驗結尾，有機地校驗探針位置。HPLC-EC ACh試驗通過反相色譜(Hamilton PRP-1柱150×4.5mm)分離ACh并在固定的酶反應器柱(BAS)上轉化成乙酸酯，甜菜堿和過氧化氫。然后電化學檢測過氧化氫。色譜的流動相的組成為0.2MNa2HPO4，0.1mMEDTA，0.5mMSOS，0.9mMTMA.Cl，磷酸調(diào)節(jié)pH值為8.0，并向每升流動相內(nèi)加入50mlKathonCG(ESA)延緩細菌生長。結果附圖A和B顯示了蒽酮和單雜芴系列母核的未定基團為氟取代基時對化合物體內(nèi)增加小鼠海馬內(nèi)的ACh水平能力的影響。除實施例64的化合物以1mg/kg被給用外，所有化合物以5mg/kg劑量試驗?；衔锉豢诜o藥，但美國專利5,137,489的實施例611化合物除外，該化合物腹膜內(nèi)給藥。在給用賦形劑后觀察到美國專利5,137,489的實施例611化合物對ACh水平?jīng)]有影響(附圖A)。即使通過比口服途徑能引起更大生物利用度的途徑(腹膜內(nèi))給用化合物也觀察不到。另一方面，為美國專利5,137,489的實施例611的雙-氟代類似物的實施例68的化合物卻能引起2倍的ACh水平增長并能維持超過1小時(附圖A)。給用5mg/kg的美國專利5,137,489實施例440的蒽酮化合物能引起超過基線72％的峰ACh水平(附圖B)。施用1mg/kg為美國專利5,137,489實施例440的雙-氟代類似物的本發(fā)明實施例64的化合物導致達到超出基線上100％的峰的ACh水平的延遲增加(附圖B)。與所觀察到的美國專利5,137,489實施例440的效果相反，給用本發(fā)明實施例64的化合物后的ACh水平增加能維持全部試驗持續(xù)時間(3小時)。所有微量滲析試驗的表列數(shù)據(jù)見表IV所示。

圖1美國專利5,137,489的實施例611與本發(fā)明實施例體外對鼠海馬中ACh水平的作用的比較。按所述方法進行試驗，在各處理類型中由至少4只動物得到數(shù)據(jù)。 圖2美國專利5,137,489的實施例440與本發(fā)明實施例體外對鼠海馬中ACh水平的作用的比較。按所述方法進行試驗，在各處理類型中由至少4只動物得到數(shù)據(jù)。
表II.
Ach PA實施例 釋放 缺氧％10μM1 922 2203 1454 1465 2246 1637 4398 13010 11811 75714 533 有活性15 348Linopirdine408 有活性(下列美國專利序號中的實施例編號4)
表III實施例號ACh％AChEC50釋放 (cor.) (uM)10μM62 317 138 0.363 253 4085 202 3984 268 6564 287 111 0.6665 300 100 0.8283 127 1468 466 167 0.7669 423 140 0.6566 320 116 0.3167 403 138 0.6470 706 223 0.3571 285 102 1.2472 338 111 0.8561 473 17473 328 11874 476 207 0.8875 200 50 1.2176 239 74 0.6677 258 90 0.6686 292 9982 227 6679 328 102 2.6580 323 165 2.3381 283 105 0.64實施例號ACh％AChEC50釋放 (cot.) (uM)10μM94 318 6095 409 19396 550 132 0.5797 290 176 2.6298 313 10499 383 139100 343 119101 172 35102 338103 312104 342105 276 138106 278 118107 502 176108 981 385109 434110 273111 135使用如下公式(％ACh試驗-100％)/(pos.對照-100％)X100％計算％ACh(cor)；由至少三個試驗點(濃度0.3μM-10μM)的劑量-應答曲線的斜率計算EC50。
表IV實施例號劑量mg/kg載體 AUC峰值持續(xù)時間(試驗號)(7) 水 36±2524±9@40 20(14)甲基纖維素 16±7123±10@60 NSPEx.4 5(5)水 83±7350±16@4020US 4,760,083 10(9)7 水 191±6856±7@40 6020(6) 水 315±108 68±26@100 10010(10) 甲基纖維素 212±6162±15@40 10020(3) 甲基纖維素 600±71 117±36@40 140Ex.4405(4)水 44±34 18±15@20 NSPUS 5,137，489 10(10) 水 705±112 127±31@60 100640.5(6) 甲基纖維素 253±156 40±21@40 NSP1(4) 甲基纖維素 711±158 115±27@180 ＞73 5(3) 甲基纖維素 170±1236±12@20 NSPEx.456 5(4) 水 79±45 36±15@20 NSPUS 5,137,489 10(4) 水 157±108 72±30@404071 5(3) 甲基纖維素 126±7434±16@60 NSP61 5(3) 甲基纖維素 95±614 8±22@204062 5(3) 水 160±187 47±32@40 NSP10(4) 水 221±8552±10@20 ＞4068 2(5) 水 240±8247±12@40實施例號劑量載體AUC 峰值持續(xù)時間mg/kg(試驗號)5(5)水 871± 121±25@120272 1001(7)甲基纖維素 304± 74±29@12088 1005(3)甲基纖維素 942± 201±68@80 ＞8032473 5(3)甲基纖維素 432± 86±42@60 8010667 1(4)甲基纖維素 666± 123±62@200 ＞2125(3)甲基纖維素 1423± 199±80@＞595160107 5(5)甲基纖維素 281± 41±10@20 NSP226108 1(5)甲基纖維素 184± 34±19@100 NSP1245(5)甲基纖維素 799± 108±80@80 ＞20276 5(3)甲基纖維素 96±67 39±25@20 NSP75 5(3)甲基纖維素 302±67±12@20 603565 5(5)甲基纖維素 147±40±11@20 60697 5(3)水 235±53±19@180 NSP8769 5(5)水 285±44±14@20 404072 5(3)甲基纖維素 138±34±22@60 NSP109Ex 532 10(5) 甲基纖維素76±58±22@40 40US 5,137,489 8897 10(6) 甲基纖維素649± 102±29@ 120188 10081 5(6) 甲基纖維素250±53±17@60 10068AUC-曲線下的面積％(由曲線圖)峰值-在給藥后@分鐘ACh釋放超過基線的增加的最大值％持續(xù)時間-超過統(tǒng)計意義上的釋放時間(分鐘)NSP-無意義的點。
本發(fā)明化合物也可用作神經(jīng)功能，機能障礙，和疾病的生化研究中的試劑或標準。劑量和劑型本發(fā)明化合物可以通過任何能使活性試劑與哺乳動物或病人的體內(nèi)試劑的作用位置產(chǎn)生接觸的手段進行治療識別障礙和/或神經(jīng)系統(tǒng)機能缺陷和/或情緒和精神失調(diào)?；衔锟梢酝ㄟ^任何用來與其它藥劑共同用藥的常規(guī)方法進行用藥，它們可單獨作為治療劑或者需與治療劑混合使用。它們可單獨用藥，但通常都是以含有化合物和根據(jù)選定的用藥途徑和常規(guī)藥學實踐而選擇的藥物載體的藥物組合物給藥。
用藥劑量將根據(jù)用途和已知的因素而變化，這些因素包括例如特定藥劑的藥效性質(zhì)，給藥的方式和途徑；接受者的年齡，體重和健康情況；癥狀的性質(zhì)和程度；協(xié)同治療的種類；治療的頻率；以及所期望的結果。為了治療所述的疾病或癥狀，本發(fā)明化合物可每天口服用藥，活性成分的劑量為0.001-100mg/kg體重。通常，0.01-10mg/kg/天的劑量以分劑量給藥1-4次/天，或以持緩釋放的劑型也能有效地達到所需的藥效。
適于用藥的劑型(藥物組合物)每單位含有活性成分大約1mg至100mg。在這些藥物組合物中，活性成分的量通常將占組合物總量的大約0.5-95％(重量比)。
活性成分可以固體劑量形式，如膠囊，片劑和粉劑；或以液體形式如也劑，糖漿和/或懸劑口服用藥。本發(fā)明化合物也可以以無菌液體劑量形式胃腸外用藥。
明膠膠囊可被用于裝活性成分和適當?shù)妮d體如，但不限于，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，硬脂酸或纖維素衍生物?？梢允褂妙愃频南♂寗┲瞥傻钠瑒?。片劑和膠囊都可以制成持續(xù)釋放的產(chǎn)品，以便在一定時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物。壓縮片劑可以包有糖衣或膜衣，以遮蔽任何令人不快的味道，或用來保護活性成分使其不受環(huán)境的侵害，或者使片劑在胃腸道內(nèi)進行選擇性分解。
口服用藥的液體劑量形式可含有著色劑和調(diào)味劑，以使病人容易接受。
通常，水，可藥用油類，鹽水，右旋糖(葡萄糖)水溶液，及有關的糖溶液和二元醇，如丙二醇或聚乙二醇是胃腸外溶液的合適載體。胃腸外用藥的溶液最好含有活性成分的水溶性鹽，合適的穩(wěn)定劑，以及如果需要，還可含有脂類物質(zhì)?？寡趸瘎鐏喠蛩釟溻c，亞硫酸鈉或抗壞血酸，單獨地或以混合物形式是合適的穩(wěn)定劑。檸檬酸和其鹽，以及EDTA也可用作穩(wěn)定劑。另外，胃腸外溶液可含有防腐劑，如氯化芐烷銨，對羥基苯甲酸甲酯或丙酯以及氯丁醇。
合適的藥物載體見“Remington’s PharmaceuticalSciences”，A.Osol中所描述，該文獻為本領域標準參考文獻。
適于本發(fā)明化合物用藥的有用的藥物劑量形式可通過下文作進一步說明。膠囊分別將100mg粉末狀的活性成分，150mg乳糖，50mg纖維素，及6mg硬脂酸鎂填入兩層明膠膠囊內(nèi)制成大量的單位膠囊。軟明膠膠囊將活性成分在易消化的油如大豆，棉籽或橄欖油中制成混合物，并用正位移泵壓入明膠中，制成含有100mg活性成分的軟明膠膠囊。將膠囊洗滌并干燥。片劑用常規(guī)方法制備大量片劑，每片計量單位含有100mg活性成分，0.2mg膠體二氧化硅，5mg硬脂酸鎂，275mg微晶纖維素，11mg淀粉和98.8mg乳糖。可使用適當?shù)陌惨蕴岣呖煽谛曰蜓舆t吸收。針劑適合注射給藥的胃腸外組合物可通過在含有10％體積丙二醇的水溶液中溶解1.5％重量活性成分制備。溶液按通常使用的技術滅菌。懸浮劑制備口服用的水溶性懸浮液，以便5毫升懸浮液內(nèi)含有25毫克精細活性成分，200毫克羧甲基纖維素鈉，5毫克苯甲酸鈉，1.0毫克山梨醇溶液(US.P.)和0.025毫升凡士林。鼻噴霧劑制備水溶性溶液，使每1毫升溶液含有10毫克活性成分，1.8毫克尼泊金甲酯，0.2毫克尼泊金丙酯和10毫克甲基纖維素。將此溶液分配到1毫升小瓶內(nèi)。肺吸入劑制備活性成分在吐溫80中的均相混合物以便活性成分的最終濃度為每容器10毫克且容器內(nèi)的吐溫80的最終濃度為1％重量比。將混合物分配到各罐內(nèi)，并將閥縛在罐上且在加壓下加入要求量的二氯四氟乙烷。
上述公開包括了被認為基本上能使本專業(yè)人員實施所要求保護的本發(fā)明的所有資料。由于所引用的申請可提供更多有用的資料，因而這些所引用的資料在此引入作為參考。
權利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥 其中A為選自下面的芳環(huán)或雜芳環(huán) B為選自下面的芳環(huán)或雜芳環(huán) 以及Z為一條鍵、-C(＝O)-，-O-，-NP-，-S-，-S(＝O)-，或-SO2-；P為H、苯基、C1-C4烷基或芐基；R2和R3獨立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，OH，R4，-(CH2)nC＝CR5，-OR4，NR6R6a，-CO2R4，-COR4，-CONH2，-CONHR4，-CONR4R4a，-CH2)nNR6COR4or-S(O)mR4；R2a為H、C1-C4烷基或苯基；m為0、1或2；R4和R4a獨立為C1-C4烷基；Het-1和Het-2各自獨立為選自下面的雜環(huán) X各自獨立為H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF，OR4，NR6R6a，NO2，或CNR選自H，-CH2-phe-W，-CH2-(Het-2)，-(CH2)n-O-COR5，-(CH2)n-CH＝CH-R5，-(CH2)n-C＝C-R5，-(CH2)n-Y；W為H，F(xiàn)，Cl，Br，-CN，CO2R5，R4，OR4，S(O)m-R4；Y為-OR6，NHR6，NR6R6a，NHCOR6，NHCO2R6，COR6，-CN，CONHR6，CONR6R6a，-COR6，-CH2-CH＝CHCO2R6，-OCOR6，或CO2Bz；和n為1-5；R5、R6和R6a獨立為H或C1-C6烷基。其條件是當A為6元芳環(huán)或雜芳環(huán)時，Het-1和Het-2不都為不選自下面的雜芳環(huán) 或 其中X為氫。
2.權利要求1的化合物，其中A為選自下面的芳環(huán)或雜芳環(huán)
3.權利要求1的化合物，其中B為選自下面的芳環(huán)或雜芳環(huán)
4.權利要求1的化合物，其中R選自H，3-氰基芳基，-CH2-(Het-2)，-(CH2)1-CO2Et，-(CH2)3-CO2Et，-(CH2)4-OCOCH3，-(CH2)4-CONH2，芐基，-(CH2)4-OH，-(CH2)4-CN；
5.權利要求2的化合物，其中B為選自下面的芳環(huán)或雜芳環(huán)
6.權利要求5的化合物，其中R2為H，I，R4，-C≡CH，-OR4，-NR6R6a，-CO2R4，或-CH2)nNR6COR4；R3為H；P為H、苯基或芐基；以及R選自R選自H，3-氰基芐基-，CH2-(Het-2)，-(CH2)1-CO2Et，-(CH2)3-CO2Et，-(CH2)4-OCOCH3，-(CH2)4-CONH2，芐基，-(CH2)4-OH，和-(CH2)4-CN；
7.權利要求1的化合物，其中A為選自下面的六元芳環(huán)或雜芳環(huán) 和 B為選自下面的芳環(huán)或雜芳環(huán) R2為H，I，R4，-C≡CH，-OR4，-NR6R6a，-CO2R4，或-CH2)nNR6COR4；R3為H；Het-1和Het-2獨立地為 或 X為H、F、Cl、Br或OR4；R選自H，3-氰基芐基，-CH2-(Het-2)，-(CH2)1-CO2Et，-(CH2)3-CO2Et，-(CH2)4-OCOCH3，-(CH2)4-CONH2，芐基，-(CH2)4-OH，和-(CH2)4-CH；
8.權利要求1的化合物，選自(a)4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1，2-B]噻吩；(b)4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1，2-B]噻吩-4-戊腈氫溴化物水合物；(c)4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1，2-B]噻吩-4-乙酸乙酯鹽酸鹽；(d)4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1，2-B]噻吩-4-丁醇乙酸酯鹽酸鹽；(e)4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1，2-B]噻吩-4-戊酰胺鹽酸鹽水合物；(f)2-氟-4-[4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1，2-B]噻吩-4-基甲基]吡啶；(g)4-[4-(苯基)-4H-茚并[1，2-B]噻吩-4-基甲基]吡啶；(h)4-(4-吡啶基甲基)-4H-茚并[1，2-B]噻吩-4-丁醇；(i)4-(4-吡啶基甲基)-4H-噻吩并[2′，3′3，4]環(huán)戊并[1，2-B]吡啶；(j)4-[(2-氟-4-吡啶基)甲基)]-4-(4-吡啶基甲基)-4H-噻吩并[3′，2′4，5]環(huán)戊并[1，2-B]吡啶；(k)1，4-二氫-1-(苯基甲基)-4，4-雙(4-吡啶基甲基)茚并[1，2-C]吡唑；(l)2，4-二氫-2-苯基-4，4-雙(4-吡啶基甲基)吡唑并[4，3-B]吡咯嗪；(m)9，9-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-羥基-9H-芴；(n)5-(2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(o)5-(2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-茚并[2，1-b]吡啶；(p)10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮；(q)9-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9-(4-吡啶基甲基)-9H-呫噸；(r)10-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-10-(4-吡啶基甲基)-9(10H)-蒽酮；(s)9，9-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-4-氮雜呫噸；(t)5，5-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(u)4，4-雙((2-氟-4-吡啶基甲基)甲基)-4H-噻吩并[3′，2′4，5]環(huán)戊并[1，2-b]吡啶；(v)9-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9-(-4-吡啶基甲基)-4-氮雜呫噸；(w)9，9-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-甲氧基芴；(x)9，9-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-7-甲氧基-4-氮雜呫噸；(y)10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-3-羥基-9(10H)-蒽酮；(z)10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2，6-二甲氧基-9(10H)-蒽酮；(aa)9，9-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)環(huán)戊并[1，2-b3，4-b′]二吡啶；(bb)5，5-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-苯基-5H-茚并[1，2-d]嘧啶；(cc)10，10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-3-甲氧基-9(10H)-蒽酮；(dd)9，9-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9H-茚并[2，1-b]吡啶；(ee)5，5-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-7-(乙炔基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(ff)9，9-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9H-茚并[1，2-b]吡嗪；(gg)5，5-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-d]嘧啶；(hh)5，5-雙((2-溴-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(ii )9，9-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-((N-甲基氨基)甲基)芴；(jj)9，9-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-((N-甲基-N-甲氧基羰基氨基)甲基)芴；(kk)9，9-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-((N-甲基-N-乙酰氨基)甲基)芴；(11)10，10-雙((2-溴-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮；(mm)5，5-雙((2-氯-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(nn)5，5-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-2-甲基-5H-茚并[1，2-d]嘧啶；(oo)5，5-雙((2-甲氧基-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(pp)5，5-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-7-(乙基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(qq)5，5-雙((2-氟-6-甲基-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(rr)5，5-雙((2-甲基-4-吡啶基)甲基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(ss)5，5-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-7-(碘代)-5H-茚并[1，2-b]吡啶；(tt)9，9-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9H-芴-1-甲酸甲酯；(uu)9-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9-(4-吡啶基甲基)-9H-芴-1-甲酸甲酯，外消旋體；(vv)9，9-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9H-芴-1-胺；(ww)5，5-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b3，4-b′]二吡啶；(xx)5-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b3，4-b′]二吡啶-4-甲酸甲酯二鹽酸鹽(外消旋體)；(yy)5-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b3，4-b′]二吡啶-4-甲酸甲酯二鹽酸鹽，(-)-異構體；(zz)5-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b3，4-b′]二吡啶-4-甲酸甲酯二鹽酸鹽，(+)-異構體；(ab)5，5-雙((6-氟-3-吡啶基)甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b3，4-b′]二吡啶；(ac)5-((6-氟-2-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b3，4-b′]二吡啶；(ad)5，5-雙((6-氟-2-吡啶基)甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b3，4-b′]二吡啶；(ae)5，5-雙((3-甲基-4-吡啶基)甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b3，4-b′]二吡啶三鹽酸鹽；(af)2-氟-4-((9-(4-吡啶基甲基)-9H-芴-9-基)甲基)吡啶鹽酸鹽；(ag)5-((2-氟-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b3，4-b′]二吡啶；(ah)5，5-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)噻噸-10，10-二氧化物；(ai)5，5-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)噻噸-10-氧化物；(aj)2，6-二甲基-4-((9-(4-吡啶基甲基)-9H-芴-9-基)甲基)吡啶二鹽酸鹽；(ak)5-((2，6-二甲基-4-吡啶基)甲基)-5-(4-吡啶基甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b3，4-b′]二吡啶；(al)5，5-雙((2，6-二甲基-4-吡啶基)甲基)-5H-環(huán)戊并[2，1-b3，4-b′]二吡啶，E-2-丁烯二酸鹽；
9.藥物組合物，包括合適的藥物載體和治療有效量的權利要求1的化合物。
10.藥物組合物，包括合適的藥物載體和治療有效量的權利要求2的化合物。
11.藥物組合物，包括合適的藥物載體和治療有效量的權利要求3的化合物。
12.藥物組合物，包括合適的藥物載體和治療有效量的權利要求4的化合物。
13.藥物組合物，包括合適的藥物載體和治療有效量的權利要求5的化合物。
14.藥物組合物，包括合適的藥物載體和治療有效量的權利要求6的化合物。
15.藥物組合物，包括合適的藥物載體和治療有效量的權利要求7的化合物。
16.藥物組合物，包括合適的藥物載體和治療有效量的權利要求8的化合物。
17.治療識別或神經(jīng)缺陷的方法，包括給需要如此治療的宿主施用治療有效量的權利要求1-8的化合物。
全文摘要
式(I)化合物已被證明具有提高神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿釋放的能力，因而可用于體內(nèi)這種神經(jīng)化學物質(zhì)低于正常水平的人的疾病的治療，如用于治療阿爾茨海默病以及涉及認知和記憶的病癥。本發(fā)明描述了化合物，藥物組合物以及包括式(I)化合物的治療方法。
文檔編號C07D487/04GK1122135SQ94191713
公開日1996年5月8日 申請日期1994年4月4日 優(yōu)先權日1993年4月8日
發(fā)明者C·A·特利哈, W·W·韋克森, R·A·厄爾 申請人:杜邦麥克制藥有限公司