專利名稱：肽化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的肽化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
更具體的，本發(fā)明涉及具有藥理活性如速激肽拮抗作用特別是物質(zhì)P拮抗作用、神經(jīng)激肽A拮抗作用、神經(jīng)激肽B拮抗作用等新的肽化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，也涉及它的制備方法、含同樣化合物的組合物，以及其作為藥物的用途。
本發(fā)明的目的之一就是提供一種新的有用的肽化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它具有如速激肽拮抗作用特別是物質(zhì)P拮抗作用、神經(jīng)激肽A拮抗作用、神經(jīng)激肽B拮抗作用等。
本發(fā)明的另一目的就是提供所述肽化合物及其鹽的制備方法。
本發(fā)明進(jìn)一步目的就是提供含所述肽化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性組分的藥物組合物。
本發(fā)明還進(jìn)一步的目的就是提供所述的肽化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為速激肽拮抗劑特別是物質(zhì)P拮抗劑、神經(jīng)激肽A拮抗劑或神經(jīng)激肽B拮抗劑，可用于治療和防止人或動物中由速激肽調(diào)節(jié)的疾病，例如呼吸性疾病如氣喘、支氣管炎、鼻炎、咳嗽、痰等;眼的疾病如結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎等;皮膚病如接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹及其它濕疹樣皮炎;發(fā)炎疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等;疼與痛(如偏頭痛、頭痛、牙痛、癌性痛、背痛等);等。
本發(fā)明目的化合物可由下面通式(Ⅰ)表示
其中R1是氫或低級烷基，R2是低級烷基或鹵素，R3是氫、低級烷基或鹵素，R4是低級烷基，R5是芳(低級)烷基，R6是氨基或任意被保護(hù)羥基，及X 是O、S或N-R7，其中R7為N，N-二(低級)烷氨基(低級)烷基。
根據(jù)本發(fā)明，新肽化合物(Ⅰ)可按下述說明的路線制備
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及X各自的定義同前，Ra6是被保護(hù)羥基，L是酸殘留基，及M是堿金屬。
關(guān)于起始化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)及(Ⅳ)，其中一些是新的，可按后面的制備和實(shí)施例中所述的方法或按常規(guī)的方式制備。
整個(gè)本說明書的氨基酸、肽、保護(hù)基、縮合劑等，按照IUPAC-IUB(CommissiononBiologicalNomenclature)的規(guī)定以縮寫給出，這是在本領(lǐng)域中常用的。
特別的，如果不另外指出，由這種縮寫表示的氨基酸及其殘留基是指L-構(gòu)型化合物及其殘留基。
起始化合物及目的化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽為常規(guī)的無毒鹽，包括酸加成鹽如有機(jī)酸鹽(例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲基苯磺酸鹽等)，無機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等)，或與氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)形成的鹽，或金屬鹽如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)及堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)，銨鹽，有機(jī)堿鹽(例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽等)等等。
在本說明書前面及后面的敘述中，包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)的各種定義的合適的實(shí)例和說明將詳述如下如果不另外說明，術(shù)語“低級”指1-6個(gè)，優(yōu)選1-4個(gè)，碳原子。
合適的“低級烷基”包括直鏈或支鏈烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中最優(yōu)選的為甲基。
合適的“堿金屬”包括鈉、鉀等。
合適的“酸殘留基”包括鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、酰氧基(例如甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等)等等。
合適的“芳(低級)烷基”包括用于氨基酸及肽化學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)基團(tuán)，如單或雙或三苯基(低級)烷基(例如三苯甲游基、二苯甲基、芐基、苯乙基等)等等。
術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴、碘。
合適的“任意保護(hù)的羥基”指羥基可由常規(guī)保護(hù)基如?；?例如乙酰基、甲磺酰基等)等保護(hù)。
合適的“N，N-二(低級)烷基氨基(低級)烷基”包括N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基等。
特別優(yōu)選的R1、R2、R3、R4、R5、R6及X定義如下R1是氫;或低級烷基(例如甲基等)，R2是低級烷基(例如甲基、叔丁基等);或鹵素(例如氯等)，R3是氫;
低級烷基(例如甲基等);或鹵素(例如氯等)，R4是低級烷基(例如甲基等)，R5是單或雙或三苯基(低級)烷基(例如芐基等)，
R6是氨基;或羥基，及X是O;
S;或N-R7，其中R7為N，N-(低級)烷基氨基(低級)烷基(例如N，N-二甲基氨基乙基等)。
制備目的化合物(Ⅰ)的方法詳述如下。
方法1目的化合物(Ⅰ)或其鹽可通過化合物(Ⅱ)或其氨基上的活性衍生物或其鹽，與化合物(Ⅲ)或其羧基上的活性衍生物或其鹽反應(yīng)而制備。
合適的化合物(Ⅱ)的氨基活性衍生物包括Schiff′s堿型亞氨或其互變異構(gòu)烯胺型異構(gòu)體，它是由化合物(Ⅱ)與羰基化合物如醛、酮等反應(yīng)形成的;包括甲硅烷衍生物，由化合物(Ⅱ)與甲硅烷化合物如二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、單(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、二(三甲基甲硅烷基)脲等反應(yīng)制得;還包括化合物(Ⅱ)與三氯化磷或光氣等形成的衍生物。
化合物(Ⅱ)的合適的鹽和其活性衍生物是指在化合物(Ⅰ)中例舉的那些。
合適的化合物(Ⅲ)的羧基活性衍生物包括酰鹵，酸酐、活化酰胺、活化酯等?；钚匝苌锏暮线m的實(shí)例可為酰氯;酸疊氮化物;與酸如取代磷酸[例如二烷基膦酸、苯基膦酸、二苯基膦酸、二芐基膦酸、鹵代膦酸等]、二烷基亞磷酸、亞硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸[例如甲磺酸等]、脂族羧酸[例如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等]或芳香羧酸[例如苯甲酸等]形成的混合酸酐;對稱酸酐;與咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡咯、三唑或四唑形成的活化酰胺;或活化酯[例如氰基甲基酯、甲氧甲基酯、二甲基亞氨基甲基[(CH3)2N+＝CH-]酯、乙烯基酯、炔丙基酯、對硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺?；交?、苯偶氮基苯基酯、苯硫酯、對硝基苯硫酯、對羥甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯等]，或與N-羥基化合物[例如N，N-二甲基羥胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、1-羥基-1H-苯并三唑等]形成的酯等等。按照使用的化合物(Ⅲ)的類型可從其中任意選取活性衍生物。
化合物(Ⅲ)及其活性衍生物也可為堿的鹽如堿金屬鹽[例如鈉鹽、鉀鹽等]，堿土金屬鹽[例如鈣鹽、鎂鹽等]，銨鹽，有機(jī)堿的鹽[例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽等]等等，以及如化合物(Ⅰ)所例舉的酸加成鹽。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑如水、醇[例如甲醇、乙醇等]、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或其它任何對反應(yīng)無不利影響的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。這些浣溶劑也可與水混合使用。
在本反應(yīng)中，當(dāng)化合物(Ⅲ)采用游離酸或其鹽的形式，反應(yīng)較優(yōu)選是在常規(guī)綜合劑的存在下進(jìn)行如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺;N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳化二亞胺;N-環(huán)己基-N′-(4-二乙基氨基環(huán)己基)碳化二亞胺;N，N′-二乙基碳化二亞胺、N，N′-二異丙基碳化二亞胺;N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺;N，N′-羰基雙-(2-甲基咪唑);1，5-亞戊基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺;二苯基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;亞磷酸三烷基酯;多磷酸乙酯;多磷酸異丙基酯;三氯氧化磷(磷酰氯);三氯化磷;二苯基磷?；B氮化物;亞硫酰二氯;草酰氯;鹵代甲酸低級烷基酯[例如氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯等];三苯膦;2-乙基-7-羥基苯并異噁唑鎓鹽;2-乙基-5-(間磺基苯基)異噁唑鎓氫氧化物分子內(nèi)鹽;苯并三唑-1-基-氧代-三-(二甲氨基)六氟化鏻磷酸鹽;1-(對氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑;由N，N-二甲基甲酰胺與亞硫酰二氯、光氣、氯代甲酸三氯甲基酯、磷酰氯等反應(yīng)得到，叫作Vilsmeiev的試劑;等等。
反應(yīng)也可以無機(jī)堿或有機(jī)堿的存在下進(jìn)行如堿金屬的碳酸氫鹽、三(低級)烷基胺、吡啶、N-(低級)烷基嗎啉、N，N-二(低級)烷基芐基胺等等。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，反應(yīng)通常在冷到溫?zé)崆闆r下進(jìn)行。
方法2目的化合物(Ⅰ-a)或其鹽可通過化合物(Ⅳ)或其鹽與化合物(Ⅴ)反應(yīng)制備。
本反應(yīng)通常在堿的存在下進(jìn)行，堿如堿金屬鋰(例如正丁基鋰等)、堿金屬氫化物(例如氫化鈉、氫化鉀等)、三(低級)烷基胺(例如三甲胺、三乙胺等)、吡啶或其衍生物(例如甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶等)等等。
本反應(yīng)通常在溶劑如二噁烷、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、苯、四氫呋喃或其它任何對該反應(yīng)無不利影響的溶劑中進(jìn)行。如果所用的堿為液體，也可作為溶劑使用。
如果需要，本反應(yīng)可采用相轉(zhuǎn)移催化劑(例如鯨蠟基三甲基氯化銨等)。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，反應(yīng)通常在冷卻、室溫或加熱情況下進(jìn)行。
方法3目的化合物(Ⅰ-c)或其鹽可通過向化合物(Ⅰ-b)或其羥基活性衍生物或其鹽引入羥基保護(hù)基而制備。
反應(yīng)可按方法1基本上同樣的方式進(jìn)行，因此本反應(yīng)的反應(yīng)模式及反應(yīng)條件[例如溶劑、反應(yīng)溫度等]可參照方法1的敘述。
方法4-(ⅰ)化合物(Ⅶ)或其鹽可通過化合物(Ⅰ-c)或其鹽與化合物(Ⅵ)反應(yīng)制備。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑如二甲亞砜或其它任意對該反應(yīng)無不利影響的溶劑中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，反應(yīng)通常在溫?zé)岬郊訜崆闆r下進(jìn)行。
方法4-(ⅱ)目的化合物(Ⅰ-d)或其鹽可通過化合物(Ⅶ)或其鹽發(fā)生氫化反應(yīng)制備。該反應(yīng)通常在三苯膦、坡鈀-碳等的存在下進(jìn)行。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑如醇(例如甲醇、乙醇等)或其它任何對該反應(yīng)無不利影響的溶劑中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，通常在冷卻到加熱情況下進(jìn)行。
上述方法所得的化合物可通常常規(guī)方法如粉碎、重結(jié)晶、柱層析、再沉淀等分離和純化。
應(yīng)當(dāng)注意的是，由于存在不對稱碳原子，化合物(Ⅰ)和其它化合物包括一種或多種立體異構(gòu)體，而所有這樣的異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
目的化合物(Ⅰ)及其藥學(xué)上可接受的鹽具有藥理學(xué)活性如如速激肽拮抗作用特別是物質(zhì)P拮抗作用、神經(jīng)激肽A拮抗作用或神經(jīng)激肽B拮抗作用，從而可用于治療或防止速激肽調(diào)節(jié)的疾病，例如呼吸性疾病如氣喘、支氣管炎、鼻炎、咳嗽、痰等;
眼的疾病如結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎等;
皮膚疾病如接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹及其它濕疹樣皮炎;發(fā)炎的疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等;疼或痛(例如偏頭痛、頭痛、牙痛、癌性痛、背痛等);等等。
進(jìn)一步地，可以予測本發(fā)明目的化合物(Ⅰ)可用于治療或防止眼科疾病如青光眼、眼色素層炎等;胃腸疾病如潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎、過敏性腸綜合癥、食物變應(yīng)性等;發(fā)炎的疾病如腎炎等;循環(huán)疾病如高血壓、心絞痛、心衰竭、血栓等;癲癇;spartic麻痹;頻尿;癡呆;早老性癡呆;精神分裂癥;慢性午蹈病;類癌瘤綜合癥等，并可用作免疫抑制劑。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)及其藥物上可接受的鹽用作治療目的時(shí)，可采用含所說化合物作為活性組分，混合藥物上可接受的載體例如適于口服、胃腸外、外部、腸內(nèi)、靜脈、肌內(nèi)、吸入、鼻內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)給藥的無機(jī)或有機(jī)固體或液體賦形劑的藥物制劑。這種藥物制劑可為膠囊、片劑、糖錠劑、粒劑、溶液、懸浮液、乳化液、軟膏等。如果需要，這些制劑中也可含有輔助物質(zhì)、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、緩沖液或其它常用的添加劑。
化合物(Ⅰ)的劑量取決于病人的年齡和情況，平均單劑量約0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg及1000mg的化合物(Ⅰ)對于治療氣喘等是有效的?？偟膩碚f，每天服用量在0.1mg/人到約1，000mg/人之間。
為了說明目的化合物(Ⅰ)的用途，化合物(Ⅰ)的一些代表性化合物的藥理試驗(yàn)數(shù)據(jù)表示如下試驗(yàn)化合物
(1)3H-物質(zhì)P受體結(jié)合試驗(yàn)方法(a)粗的肺膜的制備雄性Hartly品系豚鼠采用斷頭法殺死，取出氣管和肺采用Polytoron(Kinematica)于緩沖液(0.25M蔗糖，50mMTris-HClPH7.5，0.1mMEDTA)中勻化，勻漿離心后(1000xg)，10min)除去組織凝塊，上清液離心(14000xg20min)得到小丸，該小丸再懸浮于緩沖液(5mMTris-HClPH7.5)中用塔夫綸勻化器勻化并離心(14000xg，20min)得到的小丸稱之為粗的膜成分。所得的小丸在使用前在-70℃下貯存。
(b)3H-物質(zhì)P結(jié)合到所制備的膜上。
冷凍的粗膜成分融化并再懸浮于介質(zhì)1中(50mM Tris-HCl PH7.5，5mM MnCl2，0.02%BSA，2μg/ml抑糜蛋白酶、4μg/ml亮肽酶素、40μg/ml枯草桿菌肽。)，3H-物質(zhì)P(1nM)與100μl膜制備液在最后容積500μl的介質(zhì)1中于4℃孵育30分鐘。在孵育階段末，反應(yīng)混合物通過有吸氣裝置的Whatman GF/B玻璃漏斗(使用前用0.1%聚乙烯亞胺處理3小時(shí))快速過濾，然后濾渣用5ml緩沖液(50mM Tris-HCl PH7.5)洗滌4次。放射性是用Packerd閃爍計(jì)數(shù)器(Packerd TRI-CARB4530)在5ml Aquazol-2中測量的。
試驗(yàn)結(jié)果
下述實(shí)施例的目的就是為了更詳細(xì)地說明本發(fā)明。
在這些實(shí)施例中，除IUPAC-IUB采用的縮寫外還采用下述縮寫。
Ac乙酰基Boc叔丁氧基羰基But叔丁基Bzl芐基DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜HOBTN-羥基苯并三唑Me甲基
Ms甲磺?；鵋Cl/DOX氯化氫于1，4-二噁烷中TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃WSC1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳化二亞胺下述實(shí)施例中所采用的起始化合物及所得的目的化合物在下表中給出，其中，每一起始化合物分子式在上而每一目的化合物在下。

制備1在冰浴冷卻下，向起始化合物(20.0g)在水(200ml)及丙酮(50ml)的混合溶劑中的懸浮混合物中加入TEA(31.8ml)，向此溶液中加入二叔丁基雙碳酸酯(27.9g)的丙酮(50ml)溶液，所得溶液于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。除去丙酮后，加入水，該含水溶液用乙醚洗滌一次。水層加入6N鹽酸酸化到PH2并用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，殘留物通過過濾收集并干燥得到目的化合物(23.4g)。
IR(CHCl3)3470，1725，1715，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.33(9H，s)，2.17(6H，s)，2.65-3.0(2H，m)，3.95-4.1(1H，m)，6.9-7.05(4H，m)，12.46(1H，br s)制備2起始化合物(21.9g)及TEA(11.4ml)溶于二氯甲烷(200ml)中，溶液用冰冷卻并滴加新戊酰氯(9.88g)，所得的溶液在這個(gè)溫度下攪拌30分鐘，在這個(gè)溫度12分鐘內(nèi)向其中加入N-甲基芐基胺(9.6ml)，反應(yīng)混合物在這個(gè)溫度攪拌1小時(shí)并在室溫再攪拌1小時(shí)。溶液順序用水、碳酸氫鈉溶液、水、1N鹽酸及鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑得到油狀目的化合物(30.7g)。
IR(純)3450，3320，1710，1640，1365cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.2-1.4(9H，m)，2.1-2.2(6H，m)，2.65-2.95(5H，m)，4.3-4.7(3H，m)，6.75-7.4(9H，m)制備3向冰浴冷卻的起始化合物(30.5g)的乙酸乙酯(152ml)溶液中加入溶在乙酸乙酯中的4N鹽酸(192ml)，溶液在這個(gè)溫度下攪拌10分鐘并在室溫下再攪拌1個(gè)半小時(shí)。濾除不溶物質(zhì)，濾液減壓濃縮，殘留物在冰浴冷卻下用乙醚(100ml)及乙酸乙酯(6ml)的混合溶劑結(jié)晶，結(jié)晶物通過過濾收集，干燥后得目的化合物(19.5g)。
mp96-104℃IR(石蠟)3440，1650，1610，1490，1450，1280cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.1-2.25(6H，m)，2.62(s)and 2.69(3H，s)，2.85-3.2(2H，m)，4.0-4.1 and 4.35-4.65(3H，m)，6.9-7.4(8H，m)，8.49(3H，br s)制備4向冰浴冷卻的起始化合物(12.1g)、Boc-(2S，4R)-Pro(4OH)-OH(17.4g)及HOBT(7.06g)的二氯甲烷(120ml)溶液中加入WSC(8.06g)，所得溶液在同樣的溫度下攪拌1小時(shí)并在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層順序用碳酸氫鈉水溶液、水、0.5N鹽酸、水及氯化鈉水溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后得到目的化合物(27.4g)為無定形固體。
IR(CHCl3)3450-3300，1690-1650，1645-1625，1450，1155 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.2-1.45(9H，m)，1.6-1.85(1H，m)，1.9-2.2(7H，m)，2.7-3.0(5H，m)，3.15-3.5(2H，m)，4.1-5.1(6H，m)，6.7-7.35(8H，m)，8.25-8.35(1H，m)制備5向冰浴冷卻的起始化合物(27g)的二氯甲烷(54ml)溶液中加入三氟乙酸(136ml)，溶液在同樣溫度下攪拌10分鐘并在室溫下攪拌40分鐘。蒸發(fā)后，殘留物用乙醚結(jié)晶，通過過濾收集并干燥得到目的化合物(0.90g)。
mp164-167℃IR(CHCl3)3450-3200，1680，1640，1565，1455 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.9(1H，m)，2.1-2.4(7H，m)，2.65-3.15(5H，m)，3.25-3.5(2H，m)，4.2-5.1 and 5.55-5.65(6H，m)，6.8-7.4(8H，m)，9.1-9.3(1H，m)，8.65(1H，br s)，10.0(1H，br s)制備6向起始化合物(18.0g)于水(90ml)中的懸浮混合物中加入1N氫氧化鈉水溶液(65.8ml)，溶液溫?zé)岬?7℃并加入1N鹽酸調(diào)節(jié)PH到8.0，然后向該溶液中加入氯化鈷(Ⅱ)六水合物(90ml)及?；D(zhuǎn)移酶(商標(biāo)名AcylaseAmano15000)(900mg)。反應(yīng)混合物于37℃攪拌過夜，其間通過加入1N氫氧化鈉水溶液保持PH為7.5。過濾收集沉淀，用水洗滌并干燥得到目的化合物(4.75g)。
mp＞192℃IR(石蠟)3400，1605，1584，1512，888，840 cm-1NMR(D2O+NaOD，δ)2.65-3.15(2H，m)，3.49(1H，dd，J＝7.38Hz，5.72Hz)，7.12(1H，dd，J＝8.24Hz，1.70Hz)，7.36(1H，d，J＝1.6Hz)，7.42(1H，d，J＝8.22Hz)制備7在氮?dú)鈿夥罩校虮±鋮s的起始化合物(4.58g)及碘甲烷(7.8ml)的THF(40ml)溶液中加入60%氫化鈉<p>
mp103.0-106℃IR(石蠟)3390，1690，1638，814，730，710 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.21，1.32(9H，s);2.90，2.94(3H，s);2.70-3.05(2H，m);4.40-4.75(3H，m);7.05-7.65(9H，m)制備10目的化合物可按制備2類似的方式得到。
mp126-127℃IR(石蠟)1680，1645 cm-1NMR(CDCl3，δ)1.05，1.19，1.22 and 1.37(9H，s);2.18，2.20 and 2.22(6H，s);2.83，2.85 and 2.89(6H，s);2.9-3.25(2H，m);4.36-4.75(2H，m);4.95-5.03 and 5.30-5.45(1H，m);6.85-7.3(8H，m)制備11向冰浴冷卻的起始化合物(2.00g)的乙酸乙酯(7.5ml)溶液中加入4N鹽酸的乙酸乙酯溶液(15ml)。溶液在同樣溫度下攪拌35分鐘并濃縮。向殘留物中加入二氯甲烷及碳酸氫鈉水溶液，分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥干燥并濃縮到5ml體積(溶液Ⅰ)。
在另一反應(yīng)器中向冰浴冷卻的Boc-(2S，4R)-Pro(40H)-OH(1.06g)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入TEA(0.7ml)及新戊酰氯(0.62ml)，該混合物在同樣溫度攪拌15分鐘。向這個(gè)溶液中加入前面制備的溶液(溶液Ⅰ)，所得的溶液在冰浴冷卻下攪拌1小時(shí)并在室溫靜置過夜。向這個(gè)溶液中加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.23ml)并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮后，向殘留物中加入乙酸乙酯和水，有機(jī)層順序用碳酸氫鈉水溶液、水、0.5N鹽酸、水及氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑得到目的化合物(2.43g)為無定形固體。
IR(CHCl3)3400-3260，2960，2930，1625 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.19，1.38(9H，s);1.50-2.10(2H，m)，270-3.10(5H，m);3.15-3.50(2H，m);4.05-5.05(6H，m);7.00-7.65(8H，m);8.25-8.40(1H，m)MASSM+550制備12目的化合物可按制備11前一部份類似的方式得到。
mp219-221℃IR(石蠟)2750，1650，1550 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.15(3H，s)，2.19(3H，s)，2.5(6H，m)，2.85-3.0(1H，m)，3.17-3.35(1H，m)，
4.65(1H，dd，J＝4.5Hz，9.3Hz)，6.9-7.1(5H，m)，7.3(3H，m)，9.5(2H，br)制備13目的化合物可按制備11后一部份類似的方式得到。
IR(CHCl3)3450，1690，1660(sh)，1640 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.09，1.21，1.27，1.28，1.37 and 1.38(9H，s);1.2-1.4，1.4-1.6，2.0-2.2(2H，m);1.99 and 2.13(6H，s);2.6-2.8(4H，m);3.0(3H，m);3.2-3.45(3H，m);4.1-4.7(4H，m);5.0(1H，m);5.4-5.6(1H，m);6.8-7.3(8H，m)制備14向冰浴冷卻的起始化合物(2.20g)的乙酸乙酯(7.5ml)溶液中加入4N鹽酸的乙酸乙酯溶液(15ml)。溶液在同樣溫度下攪拌2小時(shí)。濃縮后，殘留物用乙醚結(jié)晶得到目的化合物(1.59g)。
mp168.0-175.0℃IR(石蠟)3270，1640cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.60-1.90，2.10-2.40(2H，m);2.80，2.93(3H，s);2.70-3.40(4H，m);4.05-4.75(4H，m);4.85-5.10(1H，m);5.50-5.60(1H，m);7.00-7.65(8H，m);8.30-8.80，9.60-10.15(2H，br s);9.17(1H，d，J＝8.08Hz)制備15目的化合物可按制備1類似的方式得到。
(1)IR(石蠟)3350，1720，1690，1530，1415，1240 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.32(9H，s)，2.25(3H，s)，2.7-3.0(2H，m)，3.95-4.1(1H，m)，6.85-7.15(4H，m)，12.57(1H，br s)MASSM+1 280，M+279
(2)IR(CHCl3)2960，1720，1510 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.25，1.31(18H，s);2.65-3.05(2H，m);3.95-4.15(1H，m);7.00-7.35(5H，m);12.58(1H，br s)MASSM+321制備16目的化合物可按制備2類似的方式得到。
(1)mp74-77℃IR(石蠟)3390，1691，1642 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.23，1.28，1.35(9H，s);2.24，2.26(3H，s);2.65-2.95(5H，m);4.30-4.70(3H，m);6.90-7.40(10H，m)MASSM+382(2)IR(CHCl3)3310，2960，1708，1640 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.25，1.33(18H，s);2.70-2.90(5H，m);4.35-4.65(3H，m);6.95-7.40(10H，m)MASSM+424制備17目的化合物可按制備3類似的方式得到。
(1)mp135-138℃IR(石蠟)3450，1651，1610 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.28，2.31(3H，s);2.61，2.68(3H，s);2.85-3.20(2H，m);3.90-4.05，4.35-4.70(3H，m);7.05-7.40(9H，m);8.48(3H，s)(2)IR(石蠟)1645，1580cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.23，1.29(9H，s);2.54(3H，s);2.85-3.20(2H，m);4.25-4.65(3H，m);7.05-7.40(9H，m);8.47(3H，br s)
制備18目的化合物可按制備4類似的方式得到。
(1)IR(CHCl3)3320，2900，1680，1640 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.25，1.39(9H，s);1.55-2.10(2H，m);2.26(3H，s);2.77，2.85(3H，s);2.65-3.10(2H，m);3.15-3.50(2H，m);4.05-5.05(6H，m);6.90-7.35(9H，m);8.25-8.40(1H，m)MASSM+495(2)IR(CHCl3)3420，3320，2970，1690-1630 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.24，1.39(18H，s);1.55-2.05(2H，m);2.65-3.05(5H，m);3.15-3.45(2H，m);4.05-5.00(6H，m);6.95-7.35(9H，m);8.25-8.35(1H，m)MASSM+537制備19向冰浴冷卻的起始化合物(3.00g)的二氯甲烷(12ml)溶液中加入12ml4N-鹽酸的乙酸乙酯溶液。所得混合物在室溫下攪拌1個(gè)半小時(shí)。蒸除溶劑，殘留物用乙醚研制。沉淀過濾、用乙醚洗滌并在真空下干燥得到目的化合物(2.81g)。
IR(石蠟)3350-3200，1641，1566，1548 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.65-1.90，2.20-2.40(2H，m);2.27(3H，s);2.76，2.84(3H，s);2.70-3.45(4H，m);4.20-4.60(4H，m);4.80-5.05(1H，m);5.55(1H，br s);6.95-7.40(9H，m);8.59(1H，br s);9.15(1H，d，J＝7.6Hz);10.04(1H，br s)
制備20目的化合物可按制備19類似的方式得到。
IR(石蠟)3350-3200，1675，1640，1561，1541 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.25，1.26(9H，s);1.70-1.95，2.20-2.40(2H，m);2.75-2.80(3H，s);2.80-3.40(4H，m);4.20-4.65(4H，m);4.80-5.00(1H，m);5.57(1H，br s);7.00-7.40(9H，m);8.61(1H，br s);9.16(1H，d，J＝7.6Hz);10.01(1H，br s)實(shí)施例1起始化合物(2.42g)溶于乙酸乙酯(15ml)中并用冰冷卻，向該溶液中加入4N-鹽酸的乙酸乙酯(30ml)溶液并將混合物在室溫下攪拌40分鐘。蒸發(fā)后，殘留物溶于二氯甲烷(50ml)中。該溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并分離。水層用二氯甲烷再萃取并將萃取液合并、用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。過濾得到由起始化合物衍生的去保護(hù)胺的溶液(0.0826mmol/g)。該溶液的一部份24ml加到1-(N，N-二甲氨基乙基)吲哚-3-羧酸(537mg)及HOBT(270mg)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中去?；旌衔镉帽鋮s并加入WSC·HCl(420mg)?；旌衔镌谶@個(gè)溫度下攪拌1個(gè)半小時(shí)并在室溫下再攪拌6小時(shí)。向混合物中加入TEA(0.14ml)并在室溫下攪拌過夜?；旌衔餄饪s，殘留物用水及碳酸氫鈉溶液稀釋?；旌衔镉枚燃淄檩腿《?，合并的萃取液用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，殘留物通過硅膠(25g)色譜柱，用氯仿及甲醇(從2%-5%梯度)的混合溶劑洗脫。主要部份濃縮并將殘留物(0.25g)溶于THF(9ml)中。溶液用冰冷卻并加入于乙酸乙酯中的4N鹽酸(0.20ml)并將混合物濃縮。殘留物用乙醚研制、過濾并干燥得目的化合物(0.23g)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.5-2.0(2H，m)，2.14(6H，s)，2.7-2.9(9H，m)，3.12 and′3.16(3H，s)，3.6-4.0(4H，m)，4.3-4.6(3H，m)，4.73(2H，br s)，5.1(1H，m)，5.5(1H，m)，6.87-7.3(10H，m)，7.7(1H，m)，8.05(2H，m)，10.91(1H，br s)MASSM+517實(shí)施例2向冰浴冷卻的苯并呋喃-2-羧酸(0.15g)、起始化合物(0.45g)及HOBT(0.12g)于9ml二氯甲烷中的混合物中加入WSC(0.17ml)。所得的溶液在同樣溫度下攪拌半小時(shí)并在室溫下攪拌過夜。向其中加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.05ml)并將混合物再攪拌2h?；旌衔镎舭l(fā)，殘留物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層順序用飽合碳酸氫鈉溶液、水、0.5N鹽酸及鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，粗品通過硅膠(20g)層析，用氯仿及甲醇(從1%-2.5%梯度)的混合溶劑洗脫。(流出)部份濃縮并用二異丙醚磨成粉狀得目的化合物(0.40g)。
IR(石蠟)3300，1630，1565 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.85-2.15(2H，m)，2.15-3.10(2H，m)，2.76，2.77 and 2.89(3H，s)，3.60-5.20(8H，m)，6.85-7.80(13H，m)，8.50-8.80(1H，m)MASSM+594
實(shí)施例3室溫下向苯并呋喃-2-羧酸(0.31g)及HOBT(0.26g)于二氯甲烷(10ml)中的混合物中加入WSC·HCl(0.37g)。所得溶液攪拌30分鐘。在此期間，起始化合物(1.0g)及TEA(0.29ml)的二氯甲烷(10ml)溶液在另一反應(yīng)器中冰浴冷卻。這兩個(gè)反應(yīng)混合物于室溫下混合，所得的混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)后，殘留物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層順序用碳酸氫鈉溶液、水、1N鹽酸及鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，粗品通過硅膠(54g)柱純化，用二氯甲烷及甲醇(50∶1-20∶1，梯度洗脫)混合溶劑洗脫。純化后物質(zhì)用乙酸乙酯及二異丙醚混合溶劑結(jié)晶得到目的化合物(0.77g)。
熔點(diǎn)137-139℃IR(石蠟)3400，3250，3100，1630，1570，1420 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.9(1H，m);four singlet at 2.05，2.10，2.11 and 2.17(6H);2.2-2.4(1H，m);four singlets at 2.60，2.64，2.73 and 2.79(3H);2.8-3.5(2H，m);3.6-4.1(2H，m);4.3-5.2(6H，m)，6.6-7.8(14H，m);8.54 and 8.73(1H，d，J＝8Hz)MASSM+553實(shí)施例4目的化合物可按實(shí)施例3類似的方式得到。
(1)IR(石蠟)3300，1625，1560 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.20(2H，m);2.25(3H，s);2.20-3.10(5H，m);3.50-5.25(8H，m);6.70-7.90(14H，m);8.45-8.80(1H，m)MASSM+539
(2)IR(石蠟)3280，1620，1560，1508 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.21，1.22，1.24(9H，s);1.60-2.45(2H，m);2.58，2.72，2.77(3H，s);2.75-3.10(2H，m);3.60-3.70，3.75-4.10，4.20-5.25(8H，m);6.75-7.85(14H，m);8.45-8.80(1H，m)MASSM+581(3)mp171-173℃IR(石蠟)3400，3250，1667，1630，1561 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.35(2H，m);2.12，2.17(6H，s);2.60，2.73，2.79(3H，s);2.65-3.10(2H，m);3.60-5.20(8H，m);6.50-8.10(13H，m);8.50-8.85(1H，m)MASSM+569實(shí)施例5冰浴冷卻下向起始化合物(3.20g)的二氯甲烷(32ml)溶液中加入TEA(1.61ml)。保持溫度低于6℃向此溶液中加入MsCl(0.45ml)的二氯甲烷(5ml)溶液。攪拌3小時(shí)后，加入TEA(1.61ml)并滴加MsCl(0.45ml)的二氯甲烷(5ml)溶液?；旌衔镌贁嚢璋胄r(shí)并用水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到目的化合物(3.61g)為無定形固體。
IR(CHCl3)3300，1680，1630，1175 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.9-2.3(2H，m)，2.10，2.12 and 2.17(6H，s)，2.64，2.74，2.78(3H，3s);2.6-2.3(2H，m)，3.26 and 3.30(3H，2s);3.8-5.0(5H，m);5.1-5.4(2H，m);6.5-7.8(3H，m);8.67and8.81(1H，2d，J＝8Hz)實(shí)施例6向起始化合物(3.60g)的DMSO(18ml)溶液中加入疊氮化鈉(0.74g)。溶液在70℃加熱16.5小時(shí)，冷卻后加入乙酸乙酯(100ml)，溶液用水(三次)及鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮得到中間體化合物(ca.50ml)的濃縮物。向該溶液中加入三苯膦(1.49g)，然后在50℃加熱2小時(shí)。加水(0.31ml)后，混合物在65℃加熱4.5小時(shí)。沉淀過濾，并通過硅膠色譜柱(150g)，用氯仿-甲醇(從20∶1-5∶1梯度)洗脫。主要流份經(jīng)蒸發(fā)得目的化合物(1.97g)。加熱下起始化合物(0.43g)溶于乙醇中。冰浴冷卻后加入4N-HCl/DOX(0.21ml)并將溶液蒸發(fā)，殘留物用二異丙醚磨成粉狀，過濾并干燥得到目的化合物(0.40g)。
mp130℃(分解)IR(石蠟)3450，3250，1625，1565 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.6-2.2(2H，m)，2.10，2.13 and 2.18(6H，3s)，2.66 and 2.76(3H，2s)，2.6-3.0(2H，m)，3.7-5.3(7H，m)，6.6-7.9(13H，m)，8.39(3H，s)，9.04(1H，m)
權(quán)利要求
1.通式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1是氫或低級烷基，R2是低級烷基或鹵素，R3是氫、低級烷基或鹵素，R4是低級烷基，R5是芳(低級)烷基，R6是氨基或任意被保護(hù)羥基，及X是O、S或N-R7，其中R7是N，N-二(低級)烷氨基(低級)烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5是單-或雙-或三苯基(低級)烷基，及R6是氨基或羥基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，該化合物選自
4.制備通式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法
其中R1是氫或低級烷基，R2是低級烷基或鹵素，R3是氫、低級烷基或鹵素，R4是低級烷基，R5是芳(低級)烷基，R6是氨基或任意被保護(hù)羥基，及X 是O、S或N-R7，其中R7為N，N-二(低級)烷氨基(低級)烷基。該方法包括使下式化合物或其氨基活性衍生物或其鹽
其中R1、R2、R3、R4、R5及R6各自定義同前與下式化合物或其羧基活性衍生物或其鹽反應(yīng)
其中X定義同前。
5.含有權(quán)利要求1化合物及藥學(xué)上可接受的載體及賦形劑的藥物組合物。
6.制備藥物組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1化合物與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合。
7.權(quán)利要求1化合物作為藥物的用途。
8.權(quán)利要求1化合物作為速激肽拮抗劑的用途。
9.權(quán)利要求1化合物作為物質(zhì)P拮抗劑的用途。
10.權(quán)利要求1化合物用于制備治療速激肽調(diào)節(jié)疾病的藥物的用途。
11.治療速激肽調(diào)節(jié)疾病的方法，該方法包括向人或動物施用權(quán)利要求1化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的肽化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它具有藥理學(xué)活性如速激肽A拮抗作用特別是物質(zhì)P拮抗作用、神經(jīng)激肽A拮抗作用、神經(jīng)激肽B拮抗作用等；也涉及它的制備方法，涉及含同樣化合物的組合物及其用作藥物的用途。
文檔編號C07K5/02GK1083074SQ9310591
公開日1994年3月2日 申請日期1993年4月20日 優(yōu)先權(quán)日1992年4月21日
發(fā)明者松尾昌昭, 萩原大二郎, 三宅宏 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社