4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，通過8-溴異喹啉在醋酸鈀存在下、在甲醇中與一氧化碳反應生成8-異喹啉甲酸甲酯；8-異喹啉甲酸甲酯與N-溴代琥珀酰亞胺在醋酸中反應生成4-溴異喹啉-8-甲酸甲酯，該化合物與氨基甲酸叔丁酯在醋酸鈀及碳酸銫的存在下反應生成氨基被保護的4-叔氧羰氨基異喹啉-8-甲酸甲酯，最后4-叔氧羰氨基異喹啉-8-甲酸甲酯在鹽酸和甲醇的混合溶劑中脫去保護基團得到4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯。本發(fā)明的合成方法選擇性好、總收率高（71%）、操作方便、后處理簡單，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】4-氨基異喧嘟-8-甲酸甲龍的合成方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物中間體合成【技術領域】，具體設及一種4-氨基異嗟咐-8-甲酸甲醋 的合成方法。

【背景技術】
[0002] 4-氨基異嗟咐-8-甲酸甲醋是有機合成和藥物化學中比較重要的化合物，該分子 中的氨基和駿基可W作為活性位點與許多活性基團發(fā)生反應生成一系列新穎的有機化合 物。最新研究表明，該些化合物的生物活性很好，具有很強的預防或治療老年癡呆癥和精 神分裂癥的作用扣S2013/0317010A1)。藥物化學家們還發(fā)現(xiàn)，該些分子中的一部分還是很 好的鋼離子通道和巧離子通道的阻斷劑，可W用來減少神經(jīng)信號通路，從而具有鎮(zhèn)痛效果 (W02013/063459A1 ;W02011/086377A1)。近年來，通過把4-氨基異嗟咐-8-甲酸甲醋和一 些特定的結(jié)構(gòu)相連從而尋求一些活性好的篩選藥物或開發(fā)其他生物活性已經(jīng)成為藥物化 學界的熱點之一。
[0003] 4-氨基異嗟咐-8-甲酸甲醋的合成，目前的主要方法是通過異嗟咐在己酸酢或S 氣己酸酢中與硝酸反應生成4-硝基異嗟咐，然后4-硝基異嗟咐發(fā)生漠代反應生成4-硝 基-8-漠異嗟咐。4-硝基-8-漠異嗟咐在金屬鈕催化劑存在下發(fā)生插幾反應生成4-硝基 異嗟咐-8-甲酸甲醋，最后該化合物發(fā)生還原生成4-氨基異嗟咐-8-甲酸甲醋。該方法存 在W下缺點；（1)硝化反應選擇性差，易生成4位、5位和8位被硝化的混合物，致使分離困 難，硝化收率只有37%左右；（2)漠代反應主要生成4-硝基-5-漠異嗟咐，而4-硝基-8-漠 異嗟咐只是一個很少的副產(chǎn)物，導致大規(guī)模生產(chǎn)困難。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術的不足而提供一種4-氨基異嗟咐-8-甲酸甲醋的 合成方法，該方法選擇性好、總收率高、操作方便、后處理簡單，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0005] 為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用W下技術方案：
[0006] 4-氨基異嗟咐-8-甲酸甲醋的合成方法；8-漠異嗟咐在醋酸鈕存在下、在甲醇中 與一氧化碳反應生成8-異嗟咐甲酸甲醋；8-異嗟咐甲酸甲醋與N-漠代班巧酷亞胺在醋酸 中反應生成4-漠異嗟咐-8-甲酸甲醋，該化合物與氨基甲酸叔了醋在醋酸鈕W及碳酸飽的 存在下反應生成氨基被保護的4-叔氧幾氨基異嗟咐-8-甲酸甲醋，最后4-叔氧幾氨基異 嗟咐-8-甲酸甲醋在鹽酸和甲醇的混合溶劑中脫去保護基團得到4-氨基異嗟咐-8-甲酸 甲醋。
[0007] 反應式如下；
[000引

【權(quán)利要求】
1.4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：包括以下步驟： 步驟1，8-溴異喹啉在醋酸鈀存在下、與一氧化碳在加熱條件下，反應生成8-異喹啉甲 酸甲酯； 步驟2,步驟1所得8-異喹啉甲酸甲酯與N-溴代琥珀酰亞胺在加熱條件下，反應生成 4_溴異喹啉-8-甲酸甲酯； 步驟3,步驟2所得4-溴異喹啉-8-甲酸甲酯與氨基甲酸叔丁酯在醋酸鈀及碳酸銫的 存在下，在加熱條件下反應生成4-叔氧羰氨基異喹啉-8-甲酸甲酯； 步驟4,室溫下，步驟3所得4-叔氧羰氨基異喹啉-8-甲酸甲酯在酸性條件下，脫氨基 保護得到4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步驟 1中采用甲醇作溶劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步驟 1中8-溴異喹啉和醋酸鈀的質(zhì)量比為1:0. 5。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步驟 1中一氧化碳的壓力為60psi，反應溫度為60°C，反應時間為8h。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步驟 2中采用醋酸作溶劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步驟 2中8-異喹啉甲酸甲酯和N-溴代琥珀酰亞胺的摩爾比為1:1. 2。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步驟 2中反應溫度為110 °C，反應時間為16h。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步驟 3中采用1，4_二氧六環(huán)作溶劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步 驟3中各底物的摩爾比為4-溴異喹啉-8-甲酸甲酯：氨基甲酸叔丁酯：碳酸銫：醋酸鈀 =1:1. 1:2:0. 055。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步 驟3中反應溫度為90°C，反應時間為4h。
【文檔編號】C07D217/22GK104447547SQ201410625554
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月10日
【發(fā)明者】徐衛(wèi)良, 徐煒政 申請人:蘇州康潤醫(yī)藥有限公司